Düşmanlar farklı.. Bağışıklık sistemi Yabancı nesnelere ( antijenlere ) karşı oluşan tüm savunma mekanizmalarını kapsar

Transkript

1 Yakut Akyön Yılmaz

2 İmmünolojiye giriş

3 Düşmanlar farklı.. Bağışıklık sistemi Yabancı nesnelere ( antijenlere ) karşı oluşan tüm savunma mekanizmalarını kapsar

4 İmmün (Latince - immunus ) sorumluluktan muaf. Bir organizmanın özgül patojen veya antijenleri tanıması ve kendini savunması.

5 Bağışıklık sistemi Patojen mikroorganizmalara karşı koruma sağlayan dokular, hücreler, hücre ürünleri ve biyolojik aktif kimyasallardan oluşmuş karmaşık bir sistem. Rolü: Koruma Homeostaz (iç ortam dengesi) Surveyans (gözetme-takip) İmmün sistem (Bağışıklık sistemi)elemanları bir immün yanıt (bağışık yanıt) oluşturur; antijenleri tanıma ve yok etme Bağışıklık enfeksiyon hastalıklarına karşı oluşan özgül olan ve özgül olmayan bir korunma durumu

6 İmmünoloji Bağışıklık sisteminin elemanları, fonksiyonları ve bağışıklık sisteminin mekanizmaları

7 İnsanın savunma mekanizmaları Özgül olmayan mekanizmalar (Doğal bağışıklık) Özgül olan mekanizmalar (Kazanılmış/edinilmiş bağışıklık)

8 Doğal Özgül Bağışıklık Doğal bağışıklık İlk ve ikincil savunma Doğuştan ve ömür boyu Özgül değil Genel Erken başlar (0-4 saat) Kazanılmış bağışıklık Üçüncül savunma Antijenik uyarı ile başlar Özgül Değişken (seçici) Yavaş başlar (4->96 saat)

9

10 İmmün sistem Doğal immünite (özgül değil) Kazanılmış immünite (özgül) Anatomik engeller (Deri,mukoz membranlar) Fizyolojik engeller (vücut ısısı, mide asidi, barsak hareketleri) Fagositoz (makrofaj, nötrofil) İnflamasyon (İltihap=yangı) kızarıklık, şişlik, sıcaklık, ağrı) Mekanizmalar arası işbirliği Bir antijeni elimine etmek için ona karşı reaksiyon verir (Özgüllük) Aynı antijenle tekrar karşılaşırsa onu hatırlar ve daha güçlü reaksiyon verir (Bellek) Hücresel yanıt (T lenfositleri) Hümoral yanıt (B lenfositleri)

11

12 Bağışıklık sisteminin elemanları

13 Hücreler Monositler, makrofajlar, nötrofiller, bazofiller, mast hücreleri, eozinofiller, lenfositler Organ/dokular Primer: Kemik iliği, timus Sekonder: Lenf nodları, dalak, yoğun lenfoid dokular Moleküller Enzimler, kompleman bileşenleri, sitokinler (interferon,interlökinler, vs), antikorlar

14 Lenfoid hücreler B lenfositler T lenfositler Natural Killer hücreler Miyeloid hücreler Fagositler Monosit Makrofaj Polimorf nüveli lökositler (PMNL) Nörofil Bazofil Eozinofil Yardımcı hücreler Mast hücreleri Trombositler 14

15 Kemik iliği Vücut ağırlığının % 5 dir ve erişkinlerde tüm kan hücrelerinin oluşumundan sorumludur (hemotopoiezis). B lenfosit olgunlaşması Pre-T hücrelerinin oluşması Kök Hücreleri (stem) Tüm hücreler değişime uğramamış bir (pluripotential hemopoietic stem cell) hücrelerinden gelişir (PHSC). 15

16 Doğal ve Kazanılmış bağışık yanıtta yer Doğal bağışık yanıt alan başlıca hücreler PMNL nötrofiller, eozinofiller, bazofiller, mast hücreleri Monosit/ Makrofajlar Dendritik hücreler Natural Killer hücreler Kazanılmış bağışık yanıt Küçük lenfositler B hücreleri hümoral yanıt T hücreleri hücresel yanıt Yaşam boyu bağışık yanıt bellek hücreleri sayesindedir (B ve T hücrelerinin belleği vardır)

17

18 Granülositler (PMNL) Sitoplazmik granülleri toksik ve enflamatuar bileşiklerle doludur

19 PMNLs Nötrofil Doğal bağışık yanıtta fagositik hücre Eozinofil Paraziter hastalıklarda ve alerjik reaksiyonlarda Bazofil Kan Mast hücreleri olabilirler Allerjik reaksiyonlarda önemli

20 Diğer kan hücreleri Megakaryosit Trombosit oluşumunda Yara tamiri Eritrosit Okisjen taşınmasında

21 Mast hücresi Tüm vücutta mukoz zarlarda ve bağ dokusunda yerleşmiştir Paraziter enfeksiyonlarda Alerjik reaksiyonlarda

22 Mononükleer hücreler Monositler Fasulye şekilli çekirdekleri var Kanda dolaşır Doku makrofajlarının başlangıçları Makrofajlar (MQ) Dokudaki fagositik hücreler Kan monositlerinden Doğal ve kazanılmış bağışık yanıtta Fonksiyonları Fagositoz ve mikroorganizmaları öldürme Antijen sunumu T hücre aktivasyonu ve bağışık yanıt başlangıcı

23

24 Dendritik Hücreler Yıldız şekilli (APC) Antijen sunan hücre T hücre aktivasyonu ve kazanılmış bağışık yanıt başlaması Lenfoid dokuda

25 Lenfositler Kazanılmış bağışık yanıtta Yabancıyı kendinden ayırt eder Primer lenfoid organlarda farklılaşır (10 9 /gün) Periferal lökositlerin %20 si Yüzey proteinlerine göre ayırt edilir CD (cluster of differentiation) Large nucleus 25

26 Lenfosit sınıfları 1. B hücreleri => Plazma hücreleri => Antikorlar 2. T hücreleri: - Th (yardımcı) hücreler - Tc (sitotoksik) hücreler - Tr (regulatuar) hücreler => bağışık yanıtı baskılar 3. NK hücreler

27 T-lenfositler Timus ta olgunlaşır T hücreleri özgül antijeni tanıyıp yanıt vermeyi sağlayan bir algaça sahiptir (T cell receptor). TCR1 TCR2 CD3 polipeptid ile bir kompleks oluştururlar TCR2 2 alt gruba ayrılır Th (T-helper) CD4+ Tc/s (T-cytotoxic/supressor CD8+ CD4+ MHC II ile bağlanır CD8+ MHC I ile bağlanır 27

28 CD8+ MHC I ile bağlanır CD4+ MHC II bağlanır 28

29 T hücrelerinin fonksiyonları B hücrelerinin antikor üretimine yardım eder Virusla enfekte hücreleri tanır ve yok eder Patojenleri yok etmeleri için fagositleri aktive eder Bağışık yanıtı kontrol eder 29

30 1. T Helper (T H ) hücreler: CD4 + ASH yüzeyinde antijeni tanır Makrofajı aktive eder Sitotokisk T hücre oluşumunu indükler B hücrelerini antikor üretimi için uyarır 30

31 Yardımcı T hücrelerinin başlıca görevi 31

32 2. Sitotoksik T (Tc) hücreleri: hedef hücreleri yok eder. CD4 -. Tüm hücre yüzeylerinde antijenleri tanır: Virus veya bakteri ile enfekte konak hücrelerini yok eder. Kanser hücrelerini tanır yok eder. Transplantasyon yapılmış dokuyu tanır yok eder. 32

33 Sitotoksik T hücreleri enfekte hücreleri eritir 33

34 3. Gecikmiş aşırı duyarlılık hücreleri: T helper ve Tc hücreleri alerjik ve transplanatsyon dokusunun reddinde 4. T Supresör (Ts) hücreler: bağışık yanıtı durdurabilir 34

35 B-lenfositler kemik iliğinde (Bone marrow) olgunlaşır % 5-15 periferal lenfositler Yüzeylerinde Ig molekülleri var MHC II antijeni BCR (B cell receptor) Antijenik uyarım plazma hücrelerine dönüşüme neden olur ve özgül Ig sentezi başlar 35

36 Natural Killer hücreler (doğal öldürücü) Lenfositlerin % 15 BCR TCR yok Tümör hücrelerini tanır, öldürür Virus enfekte hücreleri tanır, öldürür IgG bağlı hücreleri bağlar ve öldürür (ADCC; antibody dependent cellular cytotoxicity) Özgül değil. Antijen uyarımı gerekmez. Fagositik değil, hücreyi öldürmek için temas etmeli. IFN-, GM-CSF, IL-1 36

37 Viruses Help!

38 Viruses Natural Killer Cell

39 fagositler makrofajlar (doku) monositler (kan) Fagositoz yaparlar, sitoplazmalarındaki enzimlerle 39

40 Bağışıklık sisteminin başlıca hücreleri 40

41 Antijen sunan hücreler 41

42 Antijen sunumu

43 Organlar 43

44 Merkezi lenfoid organlar Merkezi (primer) lenfoid organlar lenfositlerin oluştuğu ve olgunlaştığı yerlerdir T hüreleri timusta olgunlaşır B hücreleri kemik iliğinde olgunlaşır 44

45 Çevresel lenfoid organlar Çevresel lenfoid organlar 1. Antijen yakalar 2. Bağışık yanıtı başlatırlar Blood circulation HEART 3. Dolaşımdaki lenfositlere sinyal yollarlar capillaries * (çevresel lenfoid organlar değil) 45

46 Primer Lenfoid Organlar Timus Kemik iliği İkincil lenfoid organlar Lenf bezi Dalak Mukoza ile ilişkili lenfoid organlar Kutanöz bağışıklık sistemleri 46

47 47

48 Timus 48

49 Timus Edinilmiş bağışık yanıt için immünkompetan CD3+4+ ve CD3+8+ hücrelerinin gelişmesi Kemik iliği B hücreleri kemik iliğinde gelişir Pre-T hücreleri oluşur, olgunlaşma ve seçilme için timusa gider 49

50 İkincil lenfoid organlar Kapsüllü Dalak Lenf bezi Kapsülsüz MALT GALT BALT 50

51 Dalak Kan kaynaklı antijenleri temizler 51

52 Dalak Lenfoid en büyük kütlesel doku fonksiyonları Anormal kan hücrelerinin ve diğer kan bileşenlerinin yok edilmesi Demir deposu Özgül bağışık yanıtın başlangıcı 52

53 Dalak yapısı 53

54 Dalak yapısı 54

55 Dalak yapısı 55

56 Lenf bezleri Tüm vucütta yer alır Dokular arası sıvıdan ve lenfden gelen antijen hücreleri süzer Böbrek şekilli 2 dolaşımı var kan lenf 56

57 Lenf bezleri 57

58 58

59 Çevresel lenf bezleri yapısı 59

60 Çevresel lenf bezleri yapısı 60

61 Çevresel lenf bezleri yapısı 61

62 Lenf bezi 62

63 63

64 Mukozal bağışıklık sistemi GALT ve BALT Sindirim sistemi Epitel katmanda lamina propria boyunca Peyer plakları, ince bağırsaklar, bademcikler, apendiks 64

65 Mucozal bağışıklık sistemi Bağışıklık sisteminin en büyük bölümü Bağırsaklarda mukozal yüzeyin 200 m 2 si Derinin 2m 2 si 65

66 MALT 66

67 Kutanöz bağışıklık sistemi En büyük organ Epidermisdeki Langerhans hücreleri Derideki hücrelerin%1 %25 ini kaplar 67

68 68

69 İmmün sistemin doku ve organları Primer lenfoid organlar im.sistem hüc.in geliştiği ve olgunlaştığı organlar Timus Kemik iliği Sekonder lenfoid organlar im.sistem hüc.in antijenlere yanıt verdiği organlar Lenf düğümleri Dalak Mukoza altı lenfoid doku (MALT)

70 İmmün sistemin hücreleri Tümü kök hücresinden gelişir Monosit ve makrofajlar T Lenfositler B Lenfositler Doğal öldürücü (NK) hücreler Lökositler (granülositler) Mast hüc. Trombositler

71 Monosit/Makrofajlar Monositler periferik dolaşımda, makrofajlar ise dokularda bulunur. Fagositoz yapan hücrelerdir. NK (Natural killer) hücreleri Vücuda yabancı hale gelmiş hücreleri (virusla enfekte hücre, tümör hücresi gibi) öldürürler. Polimorfonükleer lökositler Üç tipleri vardır. Bunlardan nötrofiller fagositoz yaparlar ve inflamasyonda rol oynarlar. Eosinofiller ve bazofiller ise allerjik olaylar ve parazitlere karşı bağışıklıkta rol alırlar. Mast hücreleri Allerjik olaylar ve parazitlere karşı bağışıklıkta rol oynarlar. Trombositler Pıhtılaşmadaki rollerinin dışında immün yanıtta ve iltihap oluşmasında rol oynarlar

72 T lenfositler Yardımcı T (Th) Yüzeylerinde CD4 işareti taşırlar. İmmün sistemin orkestra şefi gibi fonksiyon yaparlar. Antijenle karşılaştıktan sonra çeşitli sitokinler salgılar ve diğer immün sistem hücrelerini organize ve regüle ederler. Sitotoksik T (Tc) Yüzeylerinde CD8 işareti taşırlar. Vücuda yabancı hale gelmiş (virusla enfekte hücre, tümör hücresi) hücreleri tanıyarak öldürürler. B lenfositler Antijenik uyarımla veya Th uyarımı ile plazma hüc.e dönüşerek antikor sentezlerler.

73 İmmün sistemin sıvısal molekülleri Sitokinler İmmün yanıtın oluşmasında tüm hücreler arasındaki iletişimi ve organizasyonu sağlayan temel moleküllerdir. Makrofajlar, T ve B lenfositleri, NK hücreleri gibi immün sistem hücreleri tarafından salgılanır ve hem salgılandıkları hücreler hem de diğer hücreler üzerinde etki gösterirler. Örneğin, interlökinler, kemokinler, interferonlar, vb. Kompleman (C) Serumda bulunan ve çok sayıda proteinden oluşan bir sistemdir. Bu proteinler zincirleme olaylarla enzim aktivitesi kazanır ve mikrobu ya da antijeni ortadan kaldıran fonksiyonlar ortaya çıkar. Bu olaya kompleman aktivasyonu denir. Antikorlar B hücrelerinin uyarım sonucu plazma hücrelerine dönüşmesi sonucu sentezlenirler. Oluştukları antijenle özgül olarak birleşir ve çeşitli mekanizmalarla ag.in ortadan kaldırılmasını sağlarlar.

74 İmmün yanıtın oluşmasında sitokinler tarafından hücreler arası ilişkilerin sağlanması

75 İmmün Sistemin Yanıt Tipleri Normal immün yanıt Doğal Kazanılmış Anormal immün yanıt Otoimmünite Aşırıduyarlılık İmmün yetmezlik sendromları İmmünolojik tolerans Yanıtsızlık (immün sistemin self ag.lere karşı cevapsızlık hali)

76 İmmün sistem Doğal immünite (özgül değil) Anatomik engeller (Deri,mukoz membranlar) Fizyolojik engeller (vücut ısısı, mide asidi, barsak hareketleri) Fagositoz (makrofaj, nötrofil) İnflamasyon (İltihap=yangı) kızarıklık, şişlik, sıcaklık, ağrı) Kazanılmış immünite (özgül) Bir antijeni elimine etmek için ona karşı reaksiyon verir (Özgüllük) Aynı antijenle tekrar karşılaşırsa onu hatırlar ve daha güçlü reaksiyon verir (Bellek) Hücresel yanıt (T lenfositleri) Hümoral yanıt (B lenfositleri)

77 Savunma Sistemi: İmmün Yanıt Etkeni ilk karşılayan: Doğal direnç İkinci aşamada : Özgül bağışıklık

78 Doğal bağışıklık Organizmada doğal olarak var olan bağışıklıktır. Doğuşta mevcuttur, hayat boyu sürer. Vücudun ilk savunma şeklidir. Antijene özgül değildir, bellek oluşmaz. Türe, ırka ve bireye özgü farklılıklar gösterir. Genetik yapı, yaş, cins, hormonal durum, metabolik aktivite, vb ile değişebilir. Elemanları: Anatomik engeller (Deri,mukoz membranlar, silier epitelyum, tükrük ve terde bulunan lizozim, vb) Fizyolojik engeller (vücut ısısı, deri, vajen ph sı, mide asidi, barsak hareketleri, normal flora, vb) Hücresel elemanlar (makrofaj ve nötrofiller gibi fagositik hücreler, NK hücreleri) Çözünür moleküller (Kompleman, akut faz proteinleri, interferon) İnflamasyon Herhangi bir fiziksel doku hasarı veya enfeksiyöz bir ajanın invazyonu sonucu, konağın, kendisini korumak ya da yenilemek için hücresel ve sistemik mekanizmaları kullanmasıyla ortaya çıkar. İltihap (yangı); kızarıklık, şişlik, sıcaklık, ağrı ile karakterizedir.

79 Kazanılmış (özgül) bağışıklık Doğal savunma mekanizmalarını aşan bir antijenle karşılaşma ile başlar. Antijene özgüldür, bellek oluşur. Belirli bir yabancı madde ile karşılaştıktan sonra (antijenik uyarı) ortaya çıkar Mekanizmaları: Humoral yanıt: B hücrelerinin oluşturduğu antikor yanıtı Hücresel yanıt: T lenfositlerinin oluşturduğu yanıt

80 B lenfositler Antikor sentezi T lenfositler Yardımcı T (Th) İmmün yanıtı organize ve regüle eder Sitotoksik T (Tc) Vücuda yabancı hale gelmiş (virusla enfekte hücre, tümör hücresi) hücreleri öldürür

81 Humoral ve hücresel immünite

82 Özgül bağışıklığın çalışma düzeni

83 Antijenin tanınması İmmün sistem hücrelerinin uyarılması Hücre yüzeyi reseptörleri Sitokinler

84 Antijen sunan hücreler (ASH)

85 Antijen sunumu

86 Antijen sunma olayı Th hücreleri antijeni doğrudan tanıyamazlar, antijenin mutlaka antijen sunan hücreler (ASH) tarafından alınıp işlenmiş hale getirilmesi gereklidir. ASH ler antijeni hücre içine alır, parçalarına ayırır ve bu parçaları yüzeylerindeki MHC-II molekülü ile birleştirerek Th nin tanıyacağı hale getirirler. Bu olaya antijen sunma denir.

87

88 CD4 + hücrelere, MHC-II eşliğinde antijen sunumu Ekstraselüler antijenlerin veziküller içine alınması Proteinin endozomal/ lizozomal vezikülerde işlenmesi MHC-II lerin sentezi ve endozomlara Taşınmaları Veziküllerde İşlenmiş Peptitlerin MHC-II ler ile birleşmeleri Peptit-MHC Komplekslerinin Hücre yüzeyinde Ekspresyonu

89 CD8+ hücrelere, MHC-I eşliğinde antijen sunumu TAP : Transporter Associated with Ag processing

90 CD8 + T hücrelerinin sitotoksik aktivitesi 1 2 Perforin makes holes 3 Cytotoxic T cell binds to infected cell in infected cell s membrane Infected cell is destroyed INFECTED CELL Foreign antigen Hole forming Perforin molecule Cytotoxic T cell

91

92 Hümoral immün yanıt B lenf. Antijenik uyarı aktivasyon Plazma hüc.e dönüşüm Antikor sentezi İnsanda immün sistem, milyonlarca çeşit (>10 8 ) antijene karşı farklı özgüllükte antikor (ak.) yapabilmektedir.

93 Antikor Kavramı Humoral immün yanıtın temel molekülleri Protein yapısında İmmünoglobulin (Ig) Antikorlar belirli bir ag.e karşı oluşur ve onunla özgül olarak reaksiyona girer. Antikorlar, antijenle birleştikten sonra birçok fonksiyon göstererek antijenin ortadan kaldırılmasını sağlarlar.

94 Bağlanmı ş antijen Fab kısmı Menteşe bölgesi Ag.bağlama bölgesi Değişken bölge (V) Fc kısmı

95

96 Antikor tipleri IgA IgD IgE IgG IgM

97 Salgılarda bulunur. IgA Mukozal yüzeylerden (üst solunum yolu, gastrointestinal yol genitoüriner yol) giren antijenlere karşı korunma Anne sütünde bulunan IgA, bebeği solunum ve gastrointestinal enfeksiyonlara karşı korur.

98 IgM En büyük antikor molekülü Enfeksiyonlar sırasında ilk oluşur, kısa sürede (3-6 ay) kaybolur Primer immün yanıtın (ag.le ilk karşılaşma sonucu oluşan yanıt) temel antikorudur

99 IgG Serumda en fazla bulunan antikor Plasentadan geçen TEK antikor Anneden bebeğe geçen IgG antikorları doğumdan sonra bir süre (6-12 ay) bebeği korur. Sekonder immün yanıtın (aynı ag.le daha sonraki karşılaşmalarda oluşan yanıt) temel antikorudur. Uzun süre (yıllarca) hatta hayat boyu kalıcıdır.

100 IgE Alerjik reaksiyonların primer antikorudur. Ayrıca parazit (özellikle helmint) enfeksiyonlarına karşı korumada rol oynar.

101 IgD Serumda çok az miktardadır. B hücrelerinin yüzeyinde bağlı olarak bulunur. B hüc.olgunlaşması ve farklılaşmasında rol oynar

102

103 Antikorların fonksiyonları (Efektör mekanizmalar)

104 Fc reseptörleri (FcR) IgG için Fc R (monosit/makrofaj, nötrofil, B lenf., NK, mast hüc., eozinofil, dendritik hüc.) IgM için Fc R (B lenf.) IgA için Fc R (Makrofaj/monosit, nötrofil, eozinofil, mukoza epitel hüc.) IgE için Fc R (B hüc., mast hüc., bazofil, eozinofil, foliküler dendritik hüc.)

105 Nötralizasyon : IgG, IgA Virusların yüzey ag.lerine veya bakteri toksinlerine bağlanan ak.lar, bunları kapatarak bloke eder ve konak hücreye tutunmalarını önler (nötralizasyon).

106 Opsonizasyon : IgG, IgM Fab ile ag.e bağlanan ak.lar, Fc ile fagositer hücre yüzeyindeki reseptörlere bağlanır ve fagositozu kolaylaştırır (opsonizasyon)

107 Kompleman aktivasyonu: IgM, IgG Fab ile ag.e bağlanan ak.lar, Fc ile kompleman sistemini klasik yoldan aktive ederler. Sonuçlar: hedef hücre erimesi anaflatoksik etki kemotaktik etki inflamasyon

108 Antikora bağımlı hücresel sitotoksisite (ADCC) : IgG, IgE

109

110 B hücre gelişimi, aktivasyonu ve antikor sentezi

111 Ag.den bağımsız safha Ag.e bağımlı safha

112 Klonal seçim Vücuda giren ag.nin, yüzeyinde kendisine uygun olan reseptörü taşıyan B lenfosit klonunu uyarması Seçilmiş klonların Th yardımıyla aktive olarak çoğalması ve farklılaşması B hüc.nin plazma hüc.ne farklılaşması Plazma hüc. Bölünme yeteneğini kaybeder ve yüksek miktarda özgül ak. sentezler

113 Antikor çeşitliliği Bir bireyde, ~10 8 farklı özgüllükte antikor molekülü sentezleyebilecek B hücre klonu vardır. Antikor çeşitliliği özel genetik mekanizmalar