Erken Evre Meme Kanserinde Trastuzumab. Dr. Yeşim Eralp İ.Ü. Onkoloji Enstitüsü

Ebat: px

Şu sayfadan göstermeyi başlat:

Download "Erken Evre Meme Kanserinde Trastuzumab. Dr. Yeşim Eralp İ.Ü. Onkoloji Enstitüsü"

Aysun Aysu Çimen
8 yıl önce
İzleme sayısı:

1 Erken Evre Meme Kanserinde Trastuzumab Dr. Yeşim Eralp İ.Ü. Onkoloji Enstitüsü

2 HER-2 Human Epidermal büyüme faktörü Reseptorü-2 HER 2, p185 HER2 olarak da bilinir Aynı zamanda c-erbb-2 olarak isimlendirilir

3 HER-2 reseptör monomerinin transmembran yapısı Ekselüler alan (632 amino asit) Ligand-bağlayıcı bölge Plazma membranı Sitoplazma Transmembran alanı (22 amino asit) Inelüler alan (580 amino asit) Tirosin kinaz aktivitesi

Plazma membranı Sitoplazma Transmembran alanı (22

4 HER-2 reseptör dimer transmembran sinyal iletim yolu Büyüme faktörü Bağlanan bölge Plazma membranı Nükleusa sinyal iletimi Tirosin kinaz aktivitesi Sitoplazma Nükleus HÜCRE Gen aktivitesi BÖLÜNMESİ

5 HER-2 pozitifliği sağkalımı kısaltır HER2 pozitif meme kanserli kadınlar daha kısa tüm sağkalıma sahiptir Medyan sağkalım HER2 pozitif 3 yıl HER2 negatif 6 7 yıl Slamon DJ ve ark. Science 1987;235:177 82

sahiptir Medyan sağkalım HER2 pozitif 3 yıl HER2

6 Lenf düğümü pozitif meme kanserli hastaların hastalıksız sağkalımının HER-2 durumuyla ilişkisi 100 Hastalıksız sağkalım olasılığı HER2 geni <3 kopya/nükleus HER2 geni 3 kopya/nükleus Log rank p= Zaman (aylar) Seshadri R ve ark. J Clin Oncol 1993;11:

HER2 geni <3 kopya/nükleus HER2 geni 3 kopya/nükleus Log rank p=0.

7 Sağlıklı birinsanın hücrelerinde yalnızca 2 tane Her- 2/neu genkopyası bulunur. Kanserli hücrelerde ise gen kopyası sayısı bu rakamın çok üstündedir.

8 Gen düzeyindeki değişim, HER2 geninin hücrenukleusundabulunan kopyasayısının artmasıylabaşlar. Amplifikasyon Gen ürünü olan protein isehücre yüzeyinde yer alırvebüyüme reseptörü olarak görev yapar. Bu reseptörlerin sayıca normalin üstüne çıkması overekspresyon

Amplifikasyon Gen ürünü olan protein isehücre yüzeyinde yer

9 HER2 amplifikasyonu overekspresyon ile sonuçlanır

11 HER2 durumu Normal 0 Normal 1+ Anormal 2+ Anormal 3+ Normal Normal Anormal düşük amplifikasyon Anormal yüksek amplifikasyon IHC Images courtesy of MJ Kornstein, MD, Medical College of Virginia

12 IHC H 0649 & H 0650 FISH + %39 %92

13 HER2 testi algoritması Hasta tümor dokusu IHC FISH FISH Herceptin tedavi Herceptin tedavi + Herceptin tedavi Bilous M, et al. Mod Pathol 2003;16:173 82

14 TRASTUZUMAB HERCEPTİN, Genentech Ligand binding domain TGFa E G F HRG (NRG1) Epi HB-GF NRG1 NRG2 NRG3 NRG4 Transmembrane Tyrosine kinase domain IgG sınıfınınözellikleri : Her-2/neu Erb-b2 Erb-b3 HER3 Erb-b4 HER4 Kompleman sistemini aktive eder. Makrofaj veya nötrofiller yoluyla fagositoza neden olur. Antikora bağımlı hücre aracılığıyla bağışıklık yanıtını stimüle eder.

Erb-b2 Erb-b3 HER3 Erb-b4 HER4 Kompleman sistemini aktive eder.

15 HER-2 hücre dışı komponentine bağlanan monoklonal antikor 95% insan, 5% fare; aşırı duyarlık reaksiyon riski az Antitümöral bağışıklık yanıtı gücü daha fazla Etki mekanizmaları: Her-2 reseptör degradasyonu ADCC Hücre proliferasyonun durdurulması (G1 arrest) Antianjiogenetik etki PI3K / AKT aktivitesi baskılanması Apoptosis

Etki mekanizmaları: Her-2 reseptör degradasyonu ADCC Hücre proliferasyonun

16 ERKEN EVRE MEME KANSERİNİN ADJUVAN TEDAVİSİNDE HERCEPTIN: Klinik Çalışmalar

17 Arm 1 Arm 2 NSABP B-31 Kontrol: ACfiT Arm A Arm B Arm C NCCTG N9831 Deneysel: ACfiT+H = doxorubicin/cyclophosphamide (AC) 60/600 mg/m2 q 3 wk x 4 = paclitaxel (T) 175 mg/m2 q 3 wk x 4 = paclitaxel (T) 80 mg/m2/wk x 12 = tuzumab (H) 4mg/kg LD + 2 mg/kg/wk x 51

60/600 mg/m2 q 3 wk x 4 = paclitaxel (T) 175 mg/m2 q 3 wk x 4 =

18 HERA HER2 POZITIFmeme ca IHC3+ or FISH+ santral laboratuvar Cerrahi + (neo)adjuvan CT RT Stratifikasyon Nodal status, adjuvant CT regimen, hormone receptorstatus and endocrine therapy, age, region Randomizasyon Trastuzumab 8 mg/kg 6 mg/kg 3 weeklyx 2 years Trastuzumab 8 mg/kg 6 mg/kg 3 weeklyx 1 year Gözlem

receptorstatus and endocrine therapy, age, region Randomizasyon Trastuzumab

20 FİNHER 1. KOL 2. KOL 3. KOL 4. KOL TAXOTERE x 3 ± HERCEPTİN + FEC 60 x 3 vs VİNORELBİN x 8 ± HERCEPTİN + FEC 60 x 3 = taxotere 100 mg/m2 q 3 wk x 3 = FEC 60 mg/m2 q 3 wk x 4 = vinorelbine 25 mg/m2 q wk x 8 = tuzumab (H) 4mg/kg LD + 2 mg/kg/wk x 9

21 HERA B31-N9831 BCIRG006 FİNLANDİYA Hasta sayısı* 5090 / 3387 *: çalışmaya alınan / analiz edilen 2043 / / / / 232 Takip suresi Trast uygulama Q21, 1-2 yıl Q7, 1 yıl Q7(+KT)-Q21 Q7, 9 hafta Ana hedef DFS OS/DFS DFS komb analiz DFS RFS Her 2 test Santral IHC±FISH Onaylı lab IHC±FISH Santral FISH Santral CISH Yas < ? Nod negatif 32 (>1cm tm) (>2cm tm + PR neg) Grad ? 65 Taxanlı kt Endokrin ted ? Normal kalp fonks KT sonrası 4 AC sonrası Cerrahi sonrası Cerrahi sonrası

22 HASTALIKSIZ SAĞKALIM HERA B31-N9831 BCIRG 006 FİNLANDİYA KT 1 yıl KT 1 yıl KT KT+ TCH KT 9 hafta DFS olay DFS HR p < < < takip 1 yıl 2 yıl 2 yıl 3 yıl

23 GENEL SAĞKALIM HERA B31-N9831 BCIRG 006 FİNLANDİYA KT 1 yıl KT 1 yıl KT KT+ TCH KT 9 hafta Uzak nüks OS olay OS HR ? 0.41 p

24 Uzak Nüks Zamanı KT FİNLANDİYA p? OS HR OS olay Uzak nüks 9 hafta TCH KT+ KT 1 yıl KT 1 yıl KT BCIRG 006 B31-N9831 HERA

25 DFS kontrol vs ardışık kontrol vs eşzamanlı Ardışık vs eşzamanlı OS kontrol vs ardışık kontrol vs eşzamanlı Ardışık vs eşzamanlı B31-N9831 HR HR p x p

26 Kardiyolojik Değerlendirme N 9831 R A N D O M I Z E Kol A: AC x 4 fi fi Kol B: AC x 4 Paclitaxel H fi Paclitaxel fi fi Kol C: AC x 4 Paclitaxel + H H Zaman (ay) LVEF ölçümü Pre-AC Post-AC H yok: semptom var veya LVEF >15% or to <LLN LVEF=left ventricular ejection fraction; LLN=lower limit of normal

27 Kardiyolojik Toksisite HERA B-31 N 9831 BCIRG 006 Ted kolu Gözlem 1 yıl KT KT+ KT KT+ KT AC- TXT AT+ TCb+ Risk grubu Kard ölüm Gr 3-4 KKY % FİN çalışmasında KKY veya kardiyak ölüm bildirilmemiştir.

28 MALİYET-YARAR ANALİZİ Adj Trastuzumab ort Maliyet: 36,000-50,000 Euro Sık uygulanan cut-off limitler (maliyet/lyg): AVR:40,000-60,000 Euro US: 300,000 USD Kurum Analiz grubu Çalışma Incremental cost / LYG (euro) Neyt Belçika Evre III BCIRG 006 >75,000 Ün Hast >50 yaş Hillner abstr US sağlık otoritesi 50 yaş US INT & HERA >42,382 Ragaz abstr Kanada sağlık otoritesi US INT Danimarka Danimarka sağlık otoritesi US INT & HERA >10,516

29 MALİYET-YARAR ANALİZİ Maliyet-yarar analizi için öngörülen limit harcamalar ülkeden ülkeye farklılık göstermektedir. Ancak ortalama maliyet değişmemektedir. Belçika verilerine göre Evre III ve 50 yaşından büyük hastalarda tedavinin maliyet-etkin olması için ilaç fiyatında %15 oranında indirim yapılması gerekmektedir. Genel olarak maliyet-etkinlik icin gerekli olan eşik limitlerde kalınması için 10 yılda %8-10 mutlak sağkalım yararı gösterilmelidir. Bu nedenle sağkalım verilerinin olgunlaşması beklenmelidir.

30 SONUÇ: Trastuzumab; Devrim mi? Evrim mi? Laboratuvardan kliniğe geçişin başarılı öyküsü Yüksek maliyet? INT US: DFS %52 (4 yılda %18 mutlak yarar) OS %33 (4 yılda %5 mutlak yarar) Maliyet-yarar analizi?? Diğer çalışmaların uzun dönem sonuçları; KT ile eşzamanlı?/ ardışık? Ne kadar süre ile? Uzun dönem yan etkiler

31 Adjuvan tuzumab için uygun subgrup önerileri: Nod pozitif 50 yaş ve daha gençler Kalp fonksiyonu uygun olanlar Nod pozitif 50 yaş üstü Ejeksiyon fraksiyonu < %50-55 veya semptomatik kalp hastalığı varlığı Taxanlı KT ile ardışık 1 yıl boyunca uygulama Platin / taxan kombinasyonu ile eşzamanlı veya Aniklinli KT sonrası 1 yıl boyunca uygulama Nod negatif hastalık için daha uzun takip sonuçları gerekli ER / PR negatif Tm çapı??

Benzer belgeler

HER2 Pozitif Meme Kanseri Optimal Adjuvan Tedavi

HER2 Pozitif Meme Kanseri Optimal Adjuvan Tedavi Dr Ö Berna ÖKSÜZOĞLU Erzincan Üniversitesi Tıp Fakültesi SB Dr AYurtaslan Ankara Onkoloji Eğt ve Arş Hastanesi 1 Sunum Planı Giriş (HER ailesi, trast, MMK