Bamçag Bülteni Pullukçu H. Ocak 2011;2:D1 7 KANDİDEMİ

Transkript

1 Bamçag Bülteni Pullukçu H. Ocak 2011;2:D1 7 KANDİDEMİ Dr. Hüsnü Pullukçu Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi Enfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji Anabilim Dalı, Ġzmir Tel: e-posta: husnup@yahoo.com Artan tanı ve tedavi amaçlı invazif giriģimler, geliģen cerrahi teknikler, bağıģıklığı baskılanan hasta sayılarının artıģına paralel olarak hastane kökenli enfeksiyon sorunlarının da arttığı bilinen bir gerçektir. Özellikle büyük cerrahi giriģimlerin yapıldığı, organ transplantasyonu ve kanser tedavilerinin yoğun olarak uygulandığı üçüncü basamak hastanelerle, büyük yoğun bakım üniteleri (YBÜ) ne sahip hastanelerde bu enfeksiyonlar önemli problemler arasında yer almaktadır. Ülkemizde nozokomiyal enfeksiyonların sıklığına bakıldığında; 22 merkezin katıldığı bir nokta prevalans çalıģmasında YBÜ lerde %49, anestezi ve reanimasyon ünitesi bazlı bir çalıģmada %51.8, nöroloji yoğun bakım ünitesi bazlı bir diğer çalıģmada ise %88.9 oranında olduğu görülmektedir. 1-3 Ülkemizdeki benzer çalıģmalarda kan dolaģımı enfeksiyonları (KDE) sıralarda yer almaktadır. 4-5 Kateter ile iliģkili KDE baģlığı altında yayınlanan çalıģmalara bakıldığında etkenler içerisinde KNS ve S.aureus un 1-2. sıralarda oldukları, bu iki etkeni Pseudomonas, Acinetobacter, Klebsiella, Enterokok, E. coli ve kandidaların izlediği görülmektedir. Günümüze yakın çalıģmalarda önceki yıllara göre kandida türlerinin 7.sıralardan 3-5.sıralara yükseldiği oldukça dikkat çekicidir (Tablo 1). 6 Kandida türleri normal floranın bir parçasıdır. Normalde yenidoğan döneminde ve doğumdan kısa bir süre sonra ağız, boğaz, bağırsaklar ve genitoüriner bölgeye kolonize olur. Gastrointestinal kanalda, balgamda, kadın genital yolunda ve foley kateteri yerleģtirilmiģ hastaların idrarında bulunabilirler. Sağlık çalıģanlarının cildinde taģınabilirler. Endojen florada değiģiklikler sonucu, cilt ve mukoza yüzeylerinde çoğalabilirler. Kandida enfeksiyonları genellikle endojen kaynaklı olsa da, insandan insana geçiģ ile hastane ortamından da kazanılabilir. Risk faktörlerine maruz kalınması, sekonder hematojen yayılımı mümkün kılmaktadır. Kolonizasyon, kandidoz geliģimini kolaylaģtırır. Ancak, kandida suģlarının genotiplendirmesi esas alınarak yapılan çalıģmalarda, pek çok ciddi kandidoz olgusundan endojen kolonizasyonun sorumlu oldugu gösterilmistir. 7 Kandida türlerinin invazyonunda, sağlam deri en etkili bariyerdir. Cildin bütünlüğünü bozan herhangi bir durum, örneğin intravasküler kateterler, yanık ve ülserasyonlar, sağlıklı bireylerde bile, cildin bu mantarlara karsı geçirgen olmasına yol açar. Antimikrobiyal ajanlar, gastrointestinal kanaldaki bakteriyel mikroflorayı elimine ederek mantarların seçilip çoğalmasına ve sonuçta, hastanede yatan hastada invazif hastalığın oluģumuna yol açarlar. Kandidemisi olan akut lösemili hastaların otopsilerinde hemen hemen tüm hastalarda gastrointestinal kanalda yaygın tutulum ve submukozal invazyon saptanmıģtır. 8 Nötropenik kanser hastalarını kapsayan retrospektif bir seride, birden fazla vücut bölgesinde kolonize olan hastaların % 32 sinde dissemine kandidoz D 1

2 Etken sayısı (n) Kandidemi **** Pullukçu H. Bamçag Bülteni Ocak 2011;2:D1 7 Tablo 1. Ülkemizde bildirilen yayınlarda Kateter iliģkili KDE lerin sıklığı ve etken dağılımı (Kaynak 6 dan modifiye edilmiģtir). Araştırmacı, merkez, yayın yılı, çalışmanın yapıldığı bölüm, En fazla KİKDE * görülen klinik Kan kültürün de de üreme (%) 1. sıra etken 2. sıra etken 3. sıra etken 4.sıra etken 5.sıra etken Çiftçi C, Antalya, 2003, Can B, Ġstanbul, 2005, Gazi H, Manisa, 2006 Ergin ÖY, Ġzmir, 2006, YBÜ*** Bayraktar B, Ġstanbul, 2007, 26 YBÜ Veri yok S. aureus KNS Klebsiella Enterococcus E.coli 7.sıra Veri yok KNS S.aureus Pseudomonas Acinetobacter, Klebsiella Enterokok 202 YBÜ Veri yok KNS P. aeruginosa A. baumannii Kandida S. aureus 4.sıra KNS S.aureus Acinetobacter P. aeruginosa E.coli 6.sıra 83 Nefroloji Veri yok S. aureus KNS Pseudomonas Acinetobacter Kandida 5.sıra 7.sıra Geyik MF, Diyarbakır, 2007, Hastane geneli 15 - Veri yok Staphylococcus E.coli Pseudomonas Stenotrophomonas maltophilia Klebsiella A.baumann ii - Leblebicioğlu H, Samsun, 2007, Çok merkezli, YBÜ - - Veri yok Acinetobacter S. aureus Enterobacteria ceae KNS Pseudomonas Kandida 5.sıra PiĢkin N, Zonguldak, Nefroloji 94 S. aureus KNS Enterobacter K. pneumoniae, Kandida P. aeruginosa, E.coli Acinetobacter, Proteus 3.sıra Engin DÖ, Ġstanbul, 2009 Beyin Cerrahisi 7 - Veri yok S. aureus Pseudomonas Acinetobacter Enterobacter Kandida 5.sıra *KĠKDE: Kateter iliģkili kan dolaģımı enfeksiyonu **Ġzole edilen Gram olumlu bakterilerin yüzde oranı/izole edilen Gram olumsuz bakterilerin yüzde oranı ***YBÜ: Yoğun bakım ünitesi ****Kandidemilerin KDE içindeki sıklık sırası C.albicans ın çeģitli dokulara yapıģma ve vücuda konulan yabancı cisimlere implante olma yeteneği, kolonizasyonda ve kandidoz patogenezinde en önemli faktörlerden biridir. Nozokomiyal kandidemili hastalarda yapılan eģleģtirmeli bir vaka-kontrol çalıģmasında en güçlü risk faktörünün hastaya uygulanan antibiyotik sayısı olduğu belirtilmiģtir. Üçten fazla sayıda antibiyotik alanlarda kandidemi riski, hiç antibiyotik almayan veya en fazla iki antibiyotik alana göre 12,5 kat yüksek olarak bulunmuģtur. 10 Aynı çalıģmada, Kandida kolonizasyonu, hemodiyaliz ve Hickman kateteri, diğer anlamlı risk faktörleri olarak saptanmıstır. Arteriyel kateterler, Swan-Ganz kateterleri veya Hickman dıģı uzun kateterlerin, kandidemi riskini arttırmadığı bildirilmektedir. Parenteral beslenme, malignite, nötropeni, immünsüpresif tedavi, üretral kateterler, diyare, cerrahi giriģimler (özellikle komplike gastrointestinal kanalı ilgilendiren cerrahi), kandidoz riskini arttıran diğer faktörlerdir. Yoğun bakımda kalıģ süresi ile invazif kandidoz riski arasında doğrudan iliģki bulunmaktadır. D - 2

3 Enfeksiyonun pek çok olguda yatıģın 7. ile 21. günleri 16 arasında geliģtiği tespit edilmiģtir. 11 Yeni eklenen önemli bir risk faktörünün akut pankreatit olduğu ve kandidozun bu hastalıkla yaklaģık % 25 oranında komplike olduğu bildirmektedir. 12 Ġnvazif kandidoz için risk faktörleri tablo 2 de özetlenmiģtir. ÇalıĢma grubumuz (BAMÇAG) tarafından yapılmıģ olan araģtırmada üretral kateter varlığı, daha önce antibiyotik kullanımı, eritrosit suspansiyonu transfüzyonu ve parenteral nütrisyon en önemli risk faktörleri olarak belirlenmiģtir. 13 Tablo 2. İnvazif Kandidoz İçin Risk Faktörleri Yoğun bakımda kalma süresi Genis spektrumlu antibiyotik kullanımı Hemodiyaliz H2 reseptör blokörleri Santral venöz kateterler ġok Gastrointestinal hastalık Total parenteral beslenme Gastrointestinal perforasyon ya da cerrahi Pankreatit Mekanik ventilasyon Birden çok kan transfüzyonu Candida türleri ile kolonizasyon DüĢük gestasyonel yaģ DüĢük Apgar skoru Konjenital malformasyonlar KANDĠDEMĠDE TÜR DAĞILIMI Candida albicans en sık kandidemi etkeni olmasına rağmen son yıllarda kandidemilerde albikans dıģı kandida türlerinin oranının arttığı bilinmektedir. 14 Albikans dıģı kandidalara bağlı kandidemilerdeki artıģın en önemli nedeni proflaktik ve ampirik olarak antifungallerin, özellikle azol türevi ilaçların kullanılmasıdır. Azol türevi antifungallerin yoğun kullanımı C. albicans türlerinde dirençli susların ortaya çıkmasına yol açarken, intrensek olarak azollere daha az duyarlı (C. glabrata) veya dirençli (C. krusei) kökenlerin artıģına yol açmaktadır. Yapılan birçok çalıģmada kandidemi etkenleri ülkeden ülkeye, aynı ülkede yıllar arasında, hastaneler arasında gerek insidansı gerek ise etken spektrumunun değiģtiği bilinmektedir. Bu nedenle bu enfeksiyonların iyi yönetilmesi için hastanelerde mantar enfeksiyonları açısından sürveyans çalıģmalarının belirli aralıklarla yapılması gereklidir. Ege bölgesinde çalıģma grubumuz (BAMÇAG) tarafından yapılan çok merkezli çalıģmada kandidemili hastalarda C. albicans en sık izole edilen kandida olarak saptanmıģtır. Bunu C. tropicalis, C. parapsilosis, C. glabrata izlemiģtir. 13 KANDĠDEMĠDE TEDAVĠ Kandidemide erken tanı ve tedavi önemlidir. Uygun olmayan tanı ve tedavi mortalite ve morbiditeyi artırır, ciddi ekonomik kayıplara yol açar. Ancak erken tanı her zaman kolay olmaz. Candida kan kültüründe % 50 oranında ve geç ürer. Bu nedenle çoğu kez altta yatan risk faktörleri ve klinik bulgular eģliğinde preemptrif ve ampirik tedaviler planlanır. Bu nedenle tedavilerde kurumun epidemiyolojik verileri ve yıllar içindeki antifungal duyarlılık paternlerinin izlenmesi uygun tedavinin baģlanması için önemli köģe taģıdır. Infectious Diseases Society of America (IDSA) 2009 kandida rehberi baz alınarak diğer rehberlerin önerileri de göz önünde bulundurularak; enfeksiyon odağına göre kandidoz tanısının konulması, tedavisinin planlanması ve profilaksi uygulamaları aģağıda irdelenmektedir Kanıt derecelendirmesi yine IDSA rehberinden alınmıģtır. 1) Nötropenik olmayan hastada kandidemi tedavisi: Flukonazol [800 mg yükleme (12 mg/kg) dozunu takiben 400 mg (6 mg/kg)/gün], Kaspofungin (70 mg yükleme dozunu takiben 50 mg), Mikafungin D - 3

4 (100 mg/gün), Anidulafungin (200 mg yükleme dozunu takiben 100 mg/gün). Bu antifungal ilaçlar bir çok hastanın tedavisinde ilk sıralarda önerilmektedir (A-I). Durumu iyi, enfeksiyonu ağır olmayan ve önceden azol almamıģ olan hastalarda flukonazol, ancak orta-ciddi enfeksiyonlarda kaspofungin kullanımı A-III düzeyinde önerilmektedir. Ekinokandin ile tedaviye baģlandıktan sonra flukonazole duyarlı olduğu bilinen bir köken izole edilirse (örneğin kandida albikans) flukonazole geçilebilir (A-II). Candida glabrata ile oluģan enfeksiyonlarda kaspofungin tercih edilmelidir. Flukonazol ya da vorikonazole geçiģ duyarlılık sonuçları belirlenene dek önerilmez (B-III). Ancak bu iki ilacı kullanmakta olan hastalarda klinik stabil ise ve kültürler negatifleģmiģ ise tedavinin devamı kabuledilebilir. Candida parapsilosis ile oluģan enfeksiyonlarda flukonazol önerilir (B-III). Klasik amfoterisin B (KAMB) ve lipit formülasyonlar yukarıdaki antifungallere intoleransı olan hastalarda tedavi alternatifidirler (A-I). Ġlk tedavide bu ilaçlar baģlanmıģ ve fukonazole duyarlı bir etken saptanmıģsa tedavi değiģikliği yapılması mümkündür (A-I). Vorikonazol kandidemide flukonazole oranla az bir avantaja sahip olmakla birlikte C. krusei ya da vorikonazole duyarlı C. glabrata nın oral tedavisine geçiģte kullanılabilir (B-III). Tedavi süresi kan kültüründe üreme olan hastalarda kültür negatifliği sağlandıktan sonra iki hafta olmalıdır (A-III). Kandida enfeksiyonuna bağlı olduğu düģünülen bulguların kaybolmasına kadar tedavi de öneriler arasındadır (AIII). Kateter enfeksiyonu olan hastalarda kateterin uzaklaģtırılması kuvvetle önerilmektedir (A-II). 2) Nötropenik hastada kandidemi: Bir çok hastada ekinokandin [kaspofungin, mikafungin (A-II) ya da anidulafungin(a-iii)] ya da LAMB (A-II) ile tedavi önerilmektedir. Durumu iyi, enfeksiyonu ağır olmayan ve önceden azol almamıģ olan hastalarda flukonazol alternatif olarak kabul edilebilir (B-III). Aspergillus gibi küf enfeksiyonlarının kapsanması da düģünülüyorsa vorikonazol kullanılabilir (B-III). C. glabrata ile geliģen enfeksiyonlarda ekinokandinler tercih edilmelidir (B-III). C. parapsilosis ile oluģan enfeksiyonlarda flukonazol veya LAMB önerilir (B-III). C. krusei için ise ekinokandin, LAMB ya da vorikonazol önerilir (B- III). Kateter enfeksiyonlarında kateter uzaklaģtırılmalıdır (B-III). Tedavi süresi kan kültürü negatifliği sağlandıktan sonra iki hafta ya da kandidemiye bağlı bulgular kayboluncaya ve nötropeni geçinceye kadar sürmelidir (A-III). Avrupa rehberinde (kaynak 4) tür tayini yapılana kadar ağır olmayan hastalarda flukonazol (C-III düzeyinde) dahil olmak üzere kaspofungin, anidulafungin, mikafungin, amfoterisin B preparatları B-II düzeyinde önerilmektedir. Vorikonazol daha önce azol profilaksisi almayan hastalarda kullanılabilir (A-I). Kandida türü saptandıktan sonra duyarlılığa göre tercih yapılabilir. Hematolojik maligniteli hastalarda C. albicans, C. glabrata, C. krusei için sırasıyla LAMB (B-II), KAMB (C-III), vorikonazol (C-III), ekinokandinler (B-II) düzeyinde önerilmektedir. Kateter enfeksiyonu olanlarda kateterin uzaklaģtırılması gereklidir. 3) Nötropenik olmayan hastada şüpheli invazif kandidyaz için empirik tedavi: Empirik antifungal tedavi invazif kandida enfeksiyonu için risk faktörleri olan, ateģ sebebi belirlenemeyen kritik hastalarda klinik bulgulara, serolojik bulgulara ve/veya steril olmayan bölgelerden elde edilen kültür sonuçlarına dayanılarak yapılabilir (B-III). Tedavi Ģekli kanıtlı invazif kandida enfeksiyonlarında olduğu gibidir (B-III). 4) Nötropenik hastada şüpheli invazif kandidyaz için empirik tedavi: Tanı için ateģ ve hipotermi çok spesifik değildir (kaynak 3). Diğer klinik bulgular D - 4

5 dikkatle takip edilmelidir. Kültür ısrarla takip edilmeli, B-D glukan, kandidal enolaz testleri istenmelidir. Negatif kan kültürü invazif kandidal enfeksiyonu dıģlamaz (kaynak 3). LAMB, kaspofungin (A-I) veya vorikonazol (B-I) önerilir. Flukonazol ve itrakonazol alternatif ilaçlardır (B-I). KAMB etkili bir alternatif olmakla birlikte LAMB ye göre daha toksiktir (A-I). Azol profilaksisi alan hastalarda azol ile empirik tedavi uygulanmamalıdır (B-II). 5) Kardiyovasküler sistem kandida enfeksiyonlarında tedavi: Bu enfeksiyonlarda tüm tedavi önerileri B-III düzeyindedir. -Doğal kapak endokarditinde flusitozin (günde 4 kez 25 mg/kg) ile beraber ya da flusitozinsiz LAMB (3-5 mg/kg/gün) önerilmektedir. Alternatif olarak ekinokandinler (yüksek doz gerekebilir; kaspofungin mg/gün, mikafungin mg/gün, anidulafungin mg/gün) kullanılabilir. Flukonazole duyarlı kökenlerle oluģan enfeksiyonlarda basamak tedavisi olarak, kliniği stabil ve kandidemi sona ermiģ ise flukonazol mg/gün dozunda uygulanabilir. Tedavi kapak replasmanından sonra altı hafta devam etmelidir. Perivalvüler abse ve diğer komplikasyonlarda tedavi süresi daha uzun olmalıdır. Kapak replasmanı yapılamayan hastalarda tedavi dozundaki flukonazol ile uzun süreli baskılama tedavisi verilmelidir. -Prostetik kapak enfeksiyonlarında aynı tedavi önerileri geçerlidir. Kapak replasmanı yapılamayan hastalarda baskılama tedavisi ömür boyu yapılmalıdır. - Perikarditlerde perikardiyal pencere açılması ve ya perikardiyektomiyle beraber LAMB (3-5 mg/gün), KAMB (0.6-1 mg/gün), ekinokandin (yüksek dozlarda), flukonazol 6-12 mg/kg/gün aylarca kullanılabilir. Amfotesin B ya da ekinokandinlerle kliniği düzelmiģ olan hastalarda basamak tedavisi olarak flukonazole geçilebilir. -Miyokarditlerde tedavi endokarditlerde olduğu gibidir. -Süpüratif tromboflebitlerde kateter varsa uzaklaģtırılmalı ve drenaj sağlanmalıdır. Klasik veya LAMB, ekinokandin, flukonazol yukarıda belirtilen dozlarda kandidemi sanlandıktan iki hafta sonrasına dek kullanılmalıdır. Trombüsün rezolüsyonu da tedavi sonlandırılmasını destekleyen bir bulgudur. -Pace-maker veya implane edilmiģ kardiyak defibrilatör gibi cihaz enfeksiyonlarında implante edilmiģ olan cihaz uzaklaģtırılmalı ve endokardit tedavisi uygulanmalıdır. Sadece cihazın yerleģtirildiği bölgede enfeksiyon varsa yine cihaz uzaklaģtırılır ve 4 hafta antifungal tedavi önerilir. Cihazın kalp içerisine giden telleri enfekte ise cihaz uzaklaģtırıldıktan sonra en az 6 hafta antifungal tedavi önerilir. -Ventriküler pompa cihazlarının enfeksiyonu olan hastalarda tedavi endokarditlerde olduğu gibidir. Hastanın kliniği düzeldikten sonra ya da kandidemi sona erdiğinde cihaz uzaklaģtırılana kadar flukonazolle baskılama tedavisi uygulanmalıdır. 6) Antifungal profilaksi gereken durumlar: Karaciğer (A-I), pankreas (B-II) ve ince bağırsak Solit organ transplantasyonu yapılacak yüksek riskli hastalara operasyon sonrası 7-14 gün boyunca flukonazol (3-6 mg/kg) ya da LAMB (1-2 mg/kg) ile profilaksi önerilmektedir. Yüksek oranda invazif kandidyazis görülen yoğun bakım ünitelerinde yüksek riskli hastalara günde 3-6 mg/kg flukonazol profilaksisi verilebilir (B-I). Ġndüksiyon kemoterapisi verilen hastalarda nötropeni süresince flukonazol 6 mg/kg/gün (A-I), posakonazol 200 mg 3x1 (A-I), kaspofungin 50 mg/gün (B-II) önerilir. Oral itrakonazol 200 mg/gün alternatif olarak kullanılabilir (A-I). Kök hücre transplantasyonu yapılan hastalarda riskli nötropeni dönemi boyunca flukonazol 6 mg/kg/gün, posakonazol 200 mg 3x1 ya da D - 5

6 mikafungin 50 mg/gün dozunda önerilir (A-I). Ġngiliz rehberinde allojenik kemik iliği naklinde itrakonazol ya da posakonazol ile profilaksi önerilirken otolog kemik iliği nakli yapılanlara profilaksi önerilmemektedir. KAYNAKLAR 1. Esen S, Leblebicioglu H. Prevalence of nosocomial infections at intensive care units in Turkey: a multicentre 1-day point prevalence study. Scand J Infect Dis 2004;36: Erbay H, Yalçin AN, Serin S, Turgut H, Tomatir E, Cetin B et al. Nosocomial infections in intensive care unit in a Turkish university hospital: a 2-year survey. Intensive Care Med 2003;29: Cevik MA, Yılmaz GR, Erdinc FS, Ucler S, Tulek NE. Relationship between nosocomial infection and mortality in a neurology intensive care unit in Turkey J Hosp Infect 2005;59: Erdinç FS, Yetkin MA, Hatipoglu CA, Yücel M, Karakoc AE, Cevik MA et all. Five-year surveillance of nosocomial infections in Ankara Training and Research Hospital. Journal of Hospital Infection (2006) 64, Çelik Ġ, ġenol A, Karlıdağ GE, Ġnci NA. Fırat Üniversitesi Hastanesi 2006 yılı hastane enfeksiyonları sürveyans sonuçları. Fırat Tıp Dergisi 2009; 14(4): Pullukçu H. Hastane kökenli kan akımı enfeksiyonları. Türkiye Klinikleri Dergisi Hastane Enfeksiyonları Özel Sayısı, 2010;3(1): Nucci M, Anaissie E. Revisiting the source of candidemia:skin or gut? Clin Infect Dis, 2001; 33: Walsh TJ, Merz WG. Pathologic features in the human alimentary tract associated with the invasiveness of Candida tropicalis. Am J Clin Pathol, 1986; 85: Martino P, Girmenia C. Candida colonization and systemic infection in neutropenic patients. A retrospective study. Cancer, 1989; 64: Wey SB, Mori M, Pfaller MA, Woolson RF, Wenzel RP. Risk factors of hospitalacquired candidemia: A matched casecontrol study. Arch Intern Med, 1989;149: Rex JH, Sobel JD. Prophylactic antifungal therapy in the intensive unit. Clin Infect Dis, 2001; 32: DeWaele JJ, Vogelaers D. Fungal infections in patients with severe acute pancreatitis and the useof prophylactic therapy. Clin Infect Dis, 2003; 37: Yapar N, Pullukcu H, Avkan-Oguz V, Sayin-Kutlu S, Ertugrul B, Sacar S, Cetin B, Kaya O. Evaluation of species distribution and risk factors of candidemia: a multicenter case-control study.med Mycol Jan;49(1): Yapar N. Ġnvazif Fungal Ġnfeksiyonların Epidemiyolojisi: Maya Epidemiyolojisi. BAMÇAG Mantar Simpozyumu-1, Simpozyum Kitabı;6-8, Pullukçu H. Sık Rastlanan Fungal Ġnfeksiyonlarda Uluslararası Tedavi Kılavuzları: Kandidiyaz BAMÇAG Mantar Simpozyumu-1, Simpozyum Kitabı;48-53, D - 6

7 16. Clinical practice guidelines for the management of candidiazis: 2009 update by the Infectious Diseases Society of America. 17. Guidelines on the management of invasive fungal infection during therapy for haematological malignancy. British Committee for Standards in Haematology update of the ECIL-1 guidelines for antifungal therapy in leukemia patients. 19. Segal HB, Herbrecht R, Stevens DA et al. Defining responses to therapy and study outcomes in clinical trials of invasive fungal diseases: Mycoses Study Group and European Organization for research and treatment of cancer consensus criteria. CID 2008; 47: De Pauw B, Walsh TJ, Donnelly JP et al. Revised definitions of invasive fungal disease from the European Organization for Research and Treatment of Cancer/Invasive Fungal Infections Cooperative Group and the National Institute of Allergy and Infectious Diseases Mycoses Study Group (EORTC/MSG) Cosensus Group. CID 2008;46: D - 7