Hipofosfatemi Hiperfosfatüri

Transkript

1 Hipofosfatemi Hiperfosfatüri Dr. İsmail DURSUN Erciyes Üniversitesi Tıp Fakültesi Çocuk Nefroloji Ünitesi 4 5 Mayıs 2016, Renal Tübüler Hastalıklar Kursu, ANKARA

2 Hipofosfatemi Normal değerler İlk üç ay mg/dl 1 2 yaş mg/dl 2 yaş adölesan mg/dl Adölesan mg/dl Hipofosfatemi serum P <2.5 mg/dl (0.8 mmol/l) olmasıdır

3 Hipofosfatemi semptomlar Alt hastalığın süresi ve ciddiyetine göre değişir Çoğu asemptomatik İskelet kaslarında ağrı (göğüs ağrısı) Miyokard fonksiyon bozukluğu Aritmi, rabdomiyoliz Mental durum değişikliği

4 Hipofosfatemi nedenleri NATURE CLINICAL PRACTICE NEPHROLOGY 2005

5 Olgu yaş, kız Şikayet: Bacaklarında eğrilik (yürümeye başladığından beri), büyüme geriliği Özgeçmiş: 2000 gr, miadında NSVY ile doğmuş, bilinen hastalığı yok, D vitamini alıyor Anne baba akraba değil Babasında ve babaannesinde O bacak deformitesi varmış FM: VA: 13,5kg (10 25p), Boy: 92cm (3 10p), raşitik rozary mevcut, O bacak mevcut, interpopliteal mesafe 10 cm, dişler normal

6

7 Kurtoğlu S. Turkiye Klinikleri J Pediatr Sci 2012;8(4):86-7

8 Laboratuvar Tam kan N Tam idrar analizi: N Glu: 96 mg/dl BUN: 8 mg/dl Cre: 0.4 mg/dl Na: 137 meq/l K: 3.9 meq/l Ca: 9 mg/dl Fosfor: 2.2 mg/dl AST: 41 U/l ALT: 26 U/l ALP: 950 U/l Kan gazı: ph 7.42, HCO3 25 Hastada ayırıcı tanı için hangi testi/testleri ilk olarak istersiniz? a) FE PO4 b) TRP c) FE Ca d) Plazma 25 OH vitamin D e) Plazma 1,25 dihidroksi vitamin D

9 Fosfat kaybını gösteren tubüler testler Testler Hesaplanması Normal değerler (Normal fizyolojik durumda) Tübüler fosfor [1 (P Cr x U P / U Cr xp P )]x100 >%85 reabsorbsiyonu (TRP) Fraksiyone fosfor (P Cr x U P / U Cr xp P )x100 % 5 20 atılımı (FE PO4 ) Maksimum TRP/GFR [P P (U P x P Cr /U Cr )] mg/dl

10 Hastada ayırıcı tanıda hangi hastalıklar olabilir? Primer Hiperparatroidi Diyetle alım eksikliği Malabsorbsiyon Fosfat bağlayıcı kullanımı Vitamin D eksikliği Fanconi sendromu X e bağlı hipofosfatemik rikets Otozomal dominant hipofosfatemik rikets Onkojenik osteomalazi

11 IJKD 2010;4:

12 Laboratuar TRP: %76, FE PO4 % 24 (N % 5 15) Plazma AA: Normal PTH: 44 pg/ml (10 68 ) 25OH Vitamin D3: 25.5 µg/l Diz,kalça grafisi: Metafizer displazi

13 Hastada ayırıcı tanıda hangi hastalıklar olabilir? Primer Hiperparatroidi Diyetle alım eksikliği Malabsorbsiyon Fosfat bağlayıcı kullanımı Vitamin D eksikliği Fanconi sendromu X `e bagli hipofosfatemik rikets Otozomal dominant hipofosfatemik rikets Onkojenik osteomalazi

14 Laboratuar TPR: %76, FE PO4 % 24 (N % 5 15) Plazma AA: Normal İdrar aminoasitler: Normal PTH: 44 pg/ml (10 68 ) 25OH Vitamin D3: 25.5 µg/l Diz,kalça grafisi: Metafizer displazi

15 Hastada ayırıcı tanıda hangi hastalıklar olabilir? Primer Hiperparatroidi Diyetle alım eksikliği Malabsorbsiyon Fosfat bağlayıcı kullanımı Vitamin D eksikliği Fanconi sendromu X e bağlı hipofosfatemik rikets Otozomal dominant hipofosfatemik rikets Onkojenik osteomalazi

16 X e bağlı hipofosfatemik rikets Prevelansı 1/ olan ve dominant aktarılan bir hastalık

17 X e bağlı hipofosfatemik rikets Patogenez: Böbrekte yapısal bir defektten ziyade, dolaşan faktör/ler tarafından oluşturulan fonksiyonel tubüler anormallik Fosfat atılımı (fosfatoninler FGF23), kemik mineralizasyon bozukluğu (minhibinler) PHEX geni (Xp22.1).. transmembran endopeptidazı kodlar (kemik ve dişte fazla) İnaktive mutasyonlar dolaşımda FGF23 artışına yol açar

18

19 Indian Journal of Endocrinology and Metabolism 2012,;16:

20 J Am Soc Nephrol. 2016;27:604 14

21 Eryuan Liao. FGF23 associated bone diseases[j]. Front Med, 2013, 7(1): 65 80

22 Klinik bulgular Büyüme geriliği Rikets/osteomalazi Doğumda P düşüklüğü Semptomlar yürürken farkedilir Kemik ağrısı Entezopati (erişkinlerde) Diş absesi Diş çürükleri Hipertansiyon Sol ventrikül hipertrofisi Karaniyosinositozis Aynı ailede bile hastalığın klinik bulguları farklı olabilir, hastalığın ciddiyeti erkek ve kızlarda aynı, genotip fenotip ilişkisi yok Uptodate 2016

23 Laboratuar bulguları Hipofosfatemi Ca N, ALP PTH N/hafif 25 OH D vitamin N 1,25 OH D N/hafif TRP<%85 Normalde hipofosfatemiye normal yanıt kalsitriol sentezinde artış olmalı, X e bağlı HR de 25(OH)D 1 alfa hidroksilaz mrna da translasyon aşamasında defekt mevcut olabilir Endocrinology 2004;145:

24 Radyolojik Bulgular

25 Olgumuzdaki pozitif bulgular Yürüme zorluğu Aile öyküsü Rikets Hipofosfatemi Aminoasidüri yok TRP, FE PO4 PTH, 25 OH D N Metafizer displazi ÖN TANI: X e bağlı hipofosfatemik rikets Otozomal dominant hipofosfatemik rikets?

26 TEDAVİ

27 Tedavi amaçları Rikets veya osteomalaziyi düzeltmek esas hedef olmalı Fosfor düzeyini normale getirmek ana hedef olmamalı Yan etkiler (nefrokalsinozis ve sekonder hiperparatroidi) azaltılmalı İlaç etkisinin en iyi göstergeleri boy uzaması, bacak eğriliğinin düzelmesi ve riketsin radyolojik bulgularının kaybolmasıdır Büyüme ana hedef olduğundan tedavi büyüme plağı kapanana kadar devam etmeli Erişkinler kemik ağrısı varsa tedavi edilmeli

28 Tedavi Oral fosfat solusyonu (tek başına verilmesi sekonder hiperparatoridi yapabilir) Kalsitriol (10 20 ng/kg/doz (iki defa gün) Nötral fosfat çözeltisi NaP04 2H20 (monobasic sodium phosphate) 18.2 g NaP04 7H20 (dibazik sodium phosphate) 145 g Distile su 1000 ml Doz 2 4 mg/m2/gün

29 X e bağlı HR de yeni tedaviler

30 Clin J Am Soc Nephrol 2008;3: ORAL FOSFAT VE CİNACALCET KOMBİNASYONU SEKONDER HİPERPARATORİDİYİ ENGELLİYOR PTH normal, fosfatüri azalıyor Nefrokalsinozis riski azalıyor (daha az aktif vitamin D ihtiyacı)

31 J Clin Endocrinol Metab, 2015, 100: KRN23 (FGF23 nötralizan antikor) %60 85 hastada serum fosfat artıyor Fosfat kaybı azalıyor 1,25(OH)2D artıyor (dozdan 2 7 gün sonra)

32 Yardımcı tedaviler Rekombinant hgh (iskelet bozukluğunu artırabilir) Hidroklorotiyazid (hiperkalsiüriyi önler, nefrokalsinozisi yavaşlatır)

33 Olgumuzdaki pozitif bulgular Yürüme zorluğu Aile öyküsü Rikets Hipofosfatemi Aminoasidüri yok TRP, FE PO4 PTH, 25 OH D N Metafizer displazi ÖN TANI: X e bağlı hipofosfatemik rikets Otozomal dominant hipofosfatemik rikets?

34 OTOZOMAL DOMİNANT HİPOFOSFAATEMİK RİKETS FGF23 geninde aktive mutasyon sonucu ortaya çıkar Mutant gen proteaza dirençli FGF23 oluşmasına yol açar Fe eksikliği FGF23 sunumunu artırır (çevresel faktör) FGF23 fosfatüriye neden olur

35 Indian Journal of Endocrinology and Metabolism 2012,;16:

36 Klinik Bulgular X e bağlı forma benzer Başlangıç yaşı değişken Puberte sonrası kaybolabilir Puberte sonrası ortaya çıkan formda sadece kemik ağrısı, halsizlik ve tekrarlayan kırıklar

37 Tedavi Fosfor solusyonu Aktif Vitamin D Fe eksikliği olanlarda tedavi verilmeli

38

39 Olgu 2 3 aylık erkek hasta Kusma ve ishal ile başvurdu Anne ve baba akraba (kuzen) Ailede benzer hastalık yok Öyküde 200U/gün vitamin D alıyor (15 günlükten beri) Boy < 3 persantil, raşitik rozary mevcut Laboratuvar testleri: Hiperkalsemi (Ca: 11.2 mg/dl), hipofosfatemi (2.3 mg/dl), PTH çok düşük (<3 pg/ml), düşük normal 25 OH vitamin D( 15.9µg/L), hiperkalsiüri (9 mg/kg/gün), hiperfosfatüri (TRP %75).

40 NEFROKALSİNOZİS

41 Olgu 2 devam İdrar aminoasitleri N EKO Normal

42 Olgudaki pozitif bulgular Anne baba akraba Kilo alamama Raşitizm Hiperkalsemi Hipofosfatemi Düşük PTH Düşük normal 25 OH vitamin D Hiperkalsiüri Hiperfosfatüri Nefrokalsinozis

43 HEREDİTER HİPOFOSFATEMİK RİKETS VE HİPERKALSİÜRİ DENT HASTALIĞI? İDİOPATİK HİPERKALSİÜRİ?

44 Dent hastalığı X e bağlı resesif geçiş Hiperkalsiüri, nefrokalsinozis, proteinüri, glikozüri, aminoasidüri, fosfatüri ve KBH CLCN5 geni (Tip 1), OCRL1 (Tip 2) Gen defekti PTH nın lümenden hücre içine endositozunu engeller, artmış lüminal PTH, reseptörüne bağlanarak Na P kotransporter endositozunu artırarak fosfor emilimini baskılar

45 HEREDİTER HİPOFOSFATEMİK RİKETS VE HİPERKALSİÜRİ Primer Na P kotransporter bozukluğudur Otozomal resesif geçişli SLC34A1 (Na Pi 2a) ve SLC34A3 (Na Pi 2c) genlerindeki mutasyon sonucu ortaya çıkar

46

47 Nefrologia 2012;32:529 34

48 J Am Soc Nephrol. 2016;27:604 14

49 Klinik bulgular Rikets/osteomalazi Hiperkalsiüri Nefrokalsinozis

50 Laboratuar bulguları Hiperkalsemi, hiperkalsiüri Hipofosfatemi, hiperfosfatüri PTH çok düşük Düşük normal 25 OH vitamin D

51 J Am Soc Nephrol. 2016;27:604 14

52 J Am Soc Nephrol. 2016;27:604 14

53 TEDAVİ FOSFOR SOLUSYONU Vitamin D verilmemeli J Am Soc Nephrol. 2016;27:604 14

54 HİPOFOSFATEMİ DERECESİNE GÖRE TEDAVİ ÖNERİLERİ Ciddi hipofosfatemi: <1.0 mg/dl [0.3 mmol/l]) Ciddi hasta [(entübe, hipofosfatemi bulguları belirgin (hemoliz)] Öneri: İV TEDAVİ (KPO4) ( mmol/kg/doz, 2 6 saat infüzyon Orta dereceli hipofosfatemi: mg/dl [ mmol/l] Entübe Öneri: İV TEDAVİ (KPO4) ( mmol/kg/doz, 2 6 saat infüzyon Orta dereceli hipofosfatemi: mg/dl [ mmol/l] Ventilatör desteği almıyor Öneri: Oral fosfor desteği (1,000 mg/gün) Hafif hipofosfatemi: Öneri: Oral fosfor desteği (1,000 mg/gün ) NATURE CLINICAL PRACTICE NEPHROLOGY 2005

55 Hipofosfatemi ve hiperfosfatürili hasta takibi Süre 3ay ara ile Yılda bir defa Yapılacak testler Boy Ca, P,ALP, kreatinin (plazma) Kalsiyum, kreatinin (idrar) USG (Nefrokalsinozis için) El bileks grafisi (kemik yaşı ve yeni rikets bulgusu)

56 Son sözler Hipofosfatemisi olan hastalarda ilk yapılacak testlerden biri TRP veya FE PO4 olmalıdır Herediter hipofosfatemik rikets grubu hastalıklarda fosfat kaybı esas bozukluktur PHEX ve FGF23 gen defektlerinde böbrek taşı ve nefrokalsinozis tedavi komplikasyonu olarak görülürken, HHRH hastalarında başlangıç bulgusu olabilir PHEX ve FGF23 gen defektlerinde tedavinin esasını fosfor ve aktif vitamin D desteğioluşturur HHRH hastalarında yalnızca fosfor desteği yeterlidir Ayırıcı tanıda damar veya iskelet sistemi kaynaklı benign mezenkimal tümörler akılda tutulmalıdır

57