OBEZİTE TEDAVİSİNDE YENİ İLAÇLAR. Prof. Dr. Mithat BAHÇECİ Eskişehir

Transkript

1 OBEZİTE TEDAVİSİNDE YENİ İLAÇLAR Prof. Dr. Mithat BAHÇECİ Eskişehir

2 ENERJĠ HOMEOSTAZININ NÖROENDOKRĠN DÜZENLENMESĠ-1 Vücut ağırlığı çoğu insanda stabil seyreder; kilo kaybı: Açlık artışı, Metabolik hızı baskılanması kilo alma: aksi yönde cevaplar. Vücut enerji depolarının durumu MSS ye adipozite-ilişkili hormonlar tarafından aktarılır; Leptin, Ġnsülin Ghrelin.

3 ENERJĠ HOMEOSTAZININ NÖROENDOKRĠN DÜZENLENMESĠ-2 Kısa süreli değişimler öğün ilişkili GI hormonlar aracılığıyla iletilir. Ghrelin; yemekten kısa süre önce yükselir ve yemeğe başlanmasını teşvik eder. Uzun süreli değişimler leptin aracılıdır. Leptin ve insülin Arkuat nukleus ta. POMC un ekspresse edildiği nöronların aktivitesini uyarır (katabolik), Nöropeptid Y (NPY) ve aguoti ilişkili protein in (Agrp) (anabolik)nöronları inhibe eder. Hipotalamik AMP-aktif protein kinaz (AMPK) yemek yeme düzenlenmesinde rol oynar. Ghrelin ve glukoz; AMP-aktif protein kinaz aktivitesini ve besin alımını arttırır. Leptin, insülin, glukoz ve alfa lipoik asid; hipotalamik AMPK ın düzeyini azaltır besin alımını azaltır. Andersson et al., 2004

4

5 Obezitede AMP- aktif protein kinaz (AMPK) Hipotalamik AMPK aktivitesi Artar Oral Glukoz IV Glukoz Ghrelin MCR antagonisti Azalır ICV Glukoz ICV Ġnsülin ICV Leptin Alfa-LA MCR agonisti Kim et al., 2004; Minokoshi et al., 2004

6 Azalmış AMPK aktivitesinin besin alımını azaltmasındaki olası mekanizma. Leptin, insülin, glukoz ve alfa-la gibi hipotalamik AMPK aktivitesini azaltır; yanıt olarak asetil -KoA karboksilaz (ACC) aktivitesi artar. Artmış ACC malonil-koa düzeylerini artırır. Artan Malonil-KoA uzun zincirli yağlı asil-koa (LCAC) nın, CPT-1aracılı mitokondrial beta oksidasyonu inhibe eder. Hipotalamusta malonil-koa ve/veya LCAC düzeylerinin artması besin alımını azaltır. Blerina Kola et al. The Role of AMP-Activated Protein Kinase in Obesity Obesity and Metabolism. Front Horm Res. Basel, Karger, 2008, vol 36, pp

7 Alfa-Lipoik Asid hipotalamik AMP-aktiflenmiş protein kinaz (AMPK) ı baskılayarak besin alımını azaltır, enerji harcanmasını artırır. Alfa-Lipoik Asid yağ dokusunda UCP-1 ekspresyonunu artırarak ve iskelet kasında AMPK yı Aktive ederek enerji harcanmasını artırır. Blerina Kola et al. The Role of AMP-Activated Protein Kinase in Obesity Obesity and Metabolism. Front Horm Res. Basel, Karger, 2008, vol 36, pp

8 Stearoyl-KoA Desaturaz-1 (SCD1) SCD1: Obezite ve insülin direnci gelişiminde kritik bir mikrozomal enzim. Ġşlevi: Doymuş yağ asidlerinden (palmitat ve stearat), monounsature yağ asidlerinin (palmitoleat ve oleat) biyosentezini katalize eder. Bu MUFA lar (esas olarak 18:1n-9): Pek çok doku lipidlerinde bol miktarda bulunur. MUFA sinyal transdüksiyonu: hücresel farklılaşma ve metabolizmasının mediatörü olarak ta hizmet eder. Sıçanlarda palmitoleat (16:1n-7): insülin rezistansı ve enerji homeostazisinin kontrolünde önemli bir lipokindir.

9 Stearoyl-KoA Desaturaz-1 (SCD1) SCD den yoksun fareler zayıftırlar; diyet ve leptin yetersizliğinin indüklediği obeziteden korunurlar. SCD; karaciğer, kahverengi ve beyaz yağ dokusu, iskelet kası ve deri gibi pek çok dokuda ekspresse edilir. Hepatik SCD-1 inhibisyonu; yağdan zengin diyetin neden olduğu obeziteden korumaz. Bu da zayıf fenotip aracılığında ekstrahepatik dokulardaki SCD1 in baskın rol oynadığını gösterir.

10 Safra Asidleri-TGR5 Safra asidleri G protein-çiftli reseptör (GPCR) TGR5 sinyal molekülleri aracılığı ile etki eder*. TGR5 sinyal yolağının uyarısı: Safra asidleri (SA) Tip 2 Deiyodinaz ı (Dio) aktifler; kahverengi yağ dokusu ile kastaki tiroid hormonu aktivasyonu yapar; enerji harcanmasını arttırır. %0.5 kolik asid içeren bir diyet; farelerde diyetin indüklediği obeziteyi zayıflatır**. *Kawamata et al., 2003 Watanabe et al., 2006** Reimann et al., 2008.

11 TGR5 ekspresyonu GLP-1 salgılayan entero-endokrin L hücrelerinde de tanımlanmıştır***. TGR5 Sinyal yolağı aktivasyonu: intrasellüler kalsiyum düzeyini artırır, Entero-endokrin L- hücrelerinden GLP-1 salınımını uyarır. Thomas C ve ark.cell Metabolism, 2009

12 INT77:Semisentetik Kolik asid türevi, HF: Yağdan zengin diyet, CD:Yem diyeti Thomas C ve ark.cell Metabolism, 2009

13

14 Thomas C ve ark.cell Metabolism, 2009

15

16 YENĠ ANTĠ-OBEZĠTE ĠLAÇ STRATEJĠLERĠ

17 Yeni Anti Obezite Ġlaç Stratejileri 1- Katabolik Yolakların Uyarıcıları 2- Anabolik Nöropeptid Ġnhibitörleri 3- Besin Alımını Düzenleyen Gastrointestinal Peptidler 4- Hepsini Bir araya Getiren 5- Diğerleri

18 1-Katabolik Yolakların Uyarıcıları A- Leptin ve Leptin Reseptör Agonistleri B- Obezite ile ilişkili Leptin rezistansını yenme stratejileri C- Leptin etkisinin ikinci ve daha yüksek hedefleri D- Siliyer Nörotrofik Faktör E- Selektif Sub-Tip Serotonin-Reseptör Agonistleri

19 A-Leptin ve Leptin Reseptör Agonistleri Leptin: Yağ dokusundan salgılanır ve hipotalamik iştah merkezine santral etki eder. Olağan obezitede leptin düzeyi yüksektir; obezlerde leptinin katabolik etkileri körelmiştir -Leptin Rezistansı-. Leptin rezistansı: Leptin etkisinde çeşitli düzeylerdeki bozuklukların sonucudur. Yüksek dozlarda ĠV eksojen leptin uygulaması bu direnci yenemez*. Ancak; Ratlara nazal leptin uygulanması beyinde, özellikle hipotalamusta, suprafizyolojik düzeylerde artışa neden olur ve kilo kaybına yol açar. Heymsfield SB et al. 1999, JAMA

20 B-Obezite ile İlişkili Leptin Direncine Yönelik Stratejiler Leptin reseptör sinyalini sonlandıran iki intrasellüler proteine angaje olur*. Sitokin Sinyali-3 baskılayıcısı (SOCS3), Protein Tirozin Fosfataz-1B (PTP1B) Bu otoinhibitör faktörlerin inhibisyonu leptin duyarlılığını artırır. Obezitede SOCS3 aktivitesi artmıştır; Leptin rezistansında etyolojik bir rolü olabilir. SOCS3 aktivitesindeki azalma: Leptinin kilo kaybettirici etkilerini güçlendirir, Diyet-indüklü obeziteye direnç oluşturur**. Ancak; SOCS3 leptin sinyalizasyonundan daha fazla işleve sahiptir, homozigot global knocout sıçanlar in utero ölmektedir***. *Wang MY et al.2005, Proc Natl Acad Sci USA, **Howard JK et al 2004, Nat Med, ***Marine JC et al Cell.

21 PTP1B Tirozin rezidülerini defosforile ederek Leptin reseptörünü inaktive eder*. PTB1B inhibisyonunun leptin duyarlılığını arttırması gerekir. PTB1B insülin reseptör sinyalini de sınırlar; PTB1B inhibisyonu, vücut ağırlığından bağımsız, insülin duyarlılığını artırır. Global ve nöron-spesifik PTP1B knockout sıçanlar: zayıftırlar, obeziteye dirençlidirler, insüline duyarlıdırlar; PTP1B yi obezite için hedef haline getirir. Ana sorun: PTB1B nin hücre siklus regülasyonu, integrin, epidermal büyüme faktörü sinyali ve hücre stresine yanıt ta görevlidir.** *Zabolotny JM et al. 2002,Dev Cell,**Klaman LD et al Mol Cell Biol

22 C-Leptin etkisinin ikinci ve daha yüksek hedefleri Leptin rezistansı hipotalamustaki POMC ve NPY/Agrp nöronlarında oluşur; Bu yolakların çoğunda, leptin-melanokortin sistemi özel önem sağlar. monojenik obezitelerin çoğu bu genlerdeki mutasyonlardan dolayı ortaya çıkmaktadır. Melanokortin yolağının aktivasyonuna ek olarak; Leptin de TRH ve CRH gibi diğer ikinci hipotalamik anorektik mediatörleri uyarmaktadır. Bunlar anti-obezite ilacı olarak hedef oluşturmazlar; çünkü tiroid ve adrenal bezlerde kritik önemleri vardır.

23 C-Leptin in İkinci ve Daha Yüksek Hedefleri POMC: Leptin-melanokortin yolağında aracıiık yapar. Genetik kanıtlar : Vücut ağırlığının düzenlenmesinde çok önemli rolü var. Haplo yetersizlik bile obezite ile ilişkilidir. Ancak; POMC ekspresyonunu arttırmak istenmeyen etkilere yol açabilir; POMC-türevlerinin verilmesi adrenal fonksiyonlara etki edebilir.

24 MUTATIONS IN THE N-TERMINAL REGION OF PRO-OPIOMELANOCORTIN (POMC) IN PATIENTS WITH EARLY-ONSET OBESITY IMPAIR POMC SORTING TO THE REGULATED SECRETORY PATHWAY* Creemers JWM, Lee YS, Oliver RL, Bahceci M, Tuzcu A, Gokalp D, Keogh J, Herber S, White A, O Rahilly S, Sadaf Farooqi POMC taki mutasyonlar hiperfaji, erken başlangıçlı obezite, hipopigmentasyon ve izole ACTH yetersizliği ile ilişkilidir. J Clin Endocrinol Metab

25 Bulgular Figure 1 A Cys28Phe Leu37Phe POMC un exon 2 sinde 2 yeni heterozigot missens mutasyon saptadık. Cys28Phe (C28F) mutasyonu 17 yaşında, ağır obez bir Türk erkek çocukta saptandı. Bu mutasyon BKĠ leri 28 ve 29kg/m2 olan baba ve diğer kardeşte de bulundu. Leu37Phe (L37F) mutasyonu 9 yaşındaki Kafkas kökenli bir Ġngiliz çocuğunda belirlendi. Mutasyon çocuğun kilo fazlalığı olan annesinden (BKĠ 27 kg/m2) geçmişti. B Wild type Mutant Leu37Phe NN NM NM NM 2.8 (27) (27) Cys28Phe NM NN (29) (25) NM NM NN NN NN (45) (28) (A) Proband 1 ve 2 missens mutasyonlar C28F ve L37F için heterozigoziteyi gösterir. (B) Dolu simgeler probandı gösterir N: normal allel, M: mutant allel.

26 Mutasyonların POMC olgunlaşmasına etkisi Mutasyonlar hücre içi POMC düzeyini azaltmamıştı. -endorfin azalmıştı. Bu sonuçlar: her iki POMC mutantın da yeni sentezlenen POMC un, etkin biyoaktif peptidlere daha az işlendiğini göstermektedir. Figure 3 WT C28F L37F POMC -LPH -end

27 Fraction of Alpha-MSH relative to POMC POMC sinyalinin salınım yada reseptör düzeyinde bozulması insan obezitesi ile sıkı ilişkilidir. α-msh düzeyi uyarılmış (M+) ve uyarılmamış (M-) mediumda C28P de belirgin, L37P de ise ılımlı düşüktü. Sonuç olarak: C28F ve L37F mutasyonları, insan POMC işlevi bozukluğunun yeni bir mekanizmasını temsil eder. Figure 4 A ** * ** *** 0 WT C28F L37F WTC28F L37F WT C28F L37F M (-) M (+) L B - WT C28F L37F L M- M+ L M- M+ L M- M+ L M- M+ POMC (M+) forskolin ve IBMX ile sekresyon yolağından peptid salınımı uyarısı yapılmış medium. (M-) uyarılmamış medium. (L) lizatlar -LPH -end -LPH -end

28 MELANOKORTĠN 4 RESEPTÖR AGONĠSTLERĠ MC3-R ve MC4-R vücut ağırlık düzenleme sisteminin kritik komponentleridir. MC4-R sinyal yolağı yeme kontrolünde büyük rol oynar; Leptin yanıtlıdır. MC4-R mutasyonları insan monojenik obezitesindeki en yaygın nedenlerdir; olağan morbid obezitede %5-10 sorumludur. Hayvan modellerinde MC4-R yokluğu yetişkin başlangıçlı obeziteye yol açar. MC4-R yetersiz fareler; yağdan zengin diyetlere termogenezi ya da fiziksel aktiviteyi arttırma yanıtı yok; melanokortin sisteminin enerji homeostazında potansiyel bir rolü var. Çok sayıda MC4-R agonisti obezite tedavisi için geliştirilmektedir. Xiang Z, Pogozheva ID, Sorenson NB, et al. Peptide and small molecules rescue the functional activity and agonist potency of dysfunctional human melanocortin-4 receptor polymorphisms. Biochemistry

29 MELANOKORTĠN 4 RESEPTÖR AGONĠSTLERĠ: Pek çok ilaç şirketi MC3R agonisti geliştirmektedir. Besin alımını: Melanokortin reseptör agonisti (Melanotan II) azaltır, Melanokortin reseptör antagonisti (SHU0110) artırır. Single-minded 1 (SIM1): Anorektik etkili paraventriküler nükleus gelişimine katılan bir melanokortinlerin transkripsiyon faktörü. Kemirgenlerde ve insanlarda SIM1 in kaybı; melanokrotinlerin anorektik etkilerine karşı bir direnç geliştirir. SIM1 uyarısının potansiyel bir anti-obezite ilaç gelişimini sağlayacağı düşünülmektedir. Cai M, Mayorov AV, Ying J, et al. Design of novel melanotropin agonists and antagonists with high potency and selectivity for human melanocortin receptors. Peptides

30 SİLİER NÖROTROFİK FAKTÖR (CNTF): Bir glial hücre ürünü sitokin; Nöroprotektif etki gösterir. Nörodejeneratif hastalık tedavisinde kullanılır. Tedavi olan kişilerde %10-15 kilo kaybı gözlenir, anti-obezite ilacı olarak ta değerlendirilmektedir. Bu katabolik etkilere aracılık eden kesin mekanizma bilinmemektedir. Leptin den farklı olarak; melanokortinden bağımsız kilo kaybı yapar; POMC ya da MC4-R den yoksun farelerde de kilo kaybına yol açar.. CNTF leptin rezistansı olan hayvanlarda da kilo kaybı yapmaktadır.

31 SİLİER NÖROTROFİK FAKTÖR (CNTF): Kilo kaybı ilaç kesildikten sonra da devam etmektedir. CNTF: Hipotalamik beslenme merkezlerinde, leptine yanıtlı nöronları prolifere eder. CNTF nin rekombinan insan varyantı (axokine); 173 obez ve non-diyabetik hasta 12 haftalık çift kör çalışmaya alınmıştır. Plasebo gurubunda 0.1 kg kilo artışı olurken tedavi gurubunda 4.1 kg zayıflama ortaya çıkmıştır. Ancak hastaların çoğunda CNTF ye karşı antikor geliştiğinden bu çalışma durdurulmuştur. Emerging Therapeutic Strategies for Obesity Karen E Foster et al. Endocrine Reviews 27(7):

32 Axokine Axokine etkinliği ve güvenliği faz II ve faz III aşamasındadır. Axokine ile tedavi edilen (1 mcg/kg/gün) ve diyet danışmanllığı alanlar: yaklaşık 3 kg kaybetmiş, plasebo ve diyet danışmanlığı alanlarda kayip:1.2 kg kayıp(p<0.01) Kan glukozu ve diğer metabolik parametreler de düzelmiştir. Genelde iyi tolere edilmiş ve ciddi yan etki bildirilmemiştir. 1.0 mcg/kg dozundaki Axokine programı faz III olarak devam etmektedir fazla kilolu ve obez non-diyabetik kişi çalışmaya alınmış ve yaklaşık %90 ı 12 haftayı tamamlamıştır. ALS CNTF Treatment Study Group 1996 A double-blind placebocontrolled clinical trial of subcutaneous recombinant human ciliary neurotrophic factor (rhcntf) in amyotrophic lateral sclerosis. Neurology 46:

33 Subtip-selektif Serotonin Reseptör Agonistleri (5-HTIBR ve 5-HT2CR selektif agonistleri) Sibutramin serotonin sinyalini arttırır. Beslenme düzenlenmesinde 5-HT1B reseptörünün tamamlayıcı rolü tanımlanmıştır. Arkuat NPY/Agrp hücrelerindeki 5-HT1B reseptörü aktivasyonu nöronal aktiviteyi inhibe eder. NPY/Agrp nöronlardan komşu POMC nöronlarına GABAerjik inhibisyonu baskılar. 5-HT2C ve 5-HT1B uyarısı insanlarda açlık hissini, besin alımını ve vücut ağırlığını azaltır Küçük bir çift kör, plasebo-kontrollü çalışma: m-klorofenilpiperazin (5-HT2C/1B-reseptör agonisti) obez bireylerde acıkmayı azaltır ve 2 hafta içinde (0,75 kg) küçük ama önemli kilo kaybı neden olur. 5-HT2C selektif aşamasındadır. agonistler (BVT-933, Org-12962) geliştirilme

34

35 Subtip-selektif Serotonin Reseptör Agonistleri (5-HTIBR ve 5-HT2CR selektif agonistleri) 469 obez üzerinde IIb randomize, çift kör, plasebo kontrollü, çok merkezli bir çalışmada: Bir agonist (APD356) ile plasebo karşılaştırılması; 12 haftada 3,6 kg kilo kaybı. Lorcacerin; selektif 5-HT2cR ve 5-HT1BR agonisti, 3 adet faz III çalışması (n:7800)*: BLOOM (Behavioral modification and Lorcacerin for Overweight and Obesity Management) %5.8 kilo kaybı (plaseboda %2.2). BLOSSOM çalışması (Behavioral Second Study for Obesity Management) : Lorcacerin: 1 yılda ortalama %7.9, 2 yılda %5.9 kilo kaybı. Kaplan LM et al. The BLOSSOM trial, Obesity 2009

36 2-Anabolik Nöropeptid Ġnhibitörleri A- Nöropeptid Y ve Reseptörleri B- Melanin Konsantre Edici Hormon

37 NÖROPEPTİD-Y: En yaygın santral nöropeptid, Normal vücut ağırlığını korumak için gerekli değildir, ancak; leptine yanıtın tam olması için için gereklidir. En az beş G protein-çiftli reseptör (GPCR) alt tipleri (Y1- Y5) aracılığıyla hareket eder. Y1 in NPY ile ilişkili beslenmedeki önemi iyi bilinmektedir. Y1 agonistleri besin alımını ve vücut ağırlığını artırır, Y1 antagonistleri yeniden-besleme hiperfajisi ve NPY-indüklü beslenmeyi engeller. Kronik NPY uygulanması ile gıda alımı ve vücut ağırlığı artar; güçlü NPY blokajı potansiyel bir anti-obezite stratejisidir. M. M. Kamiji et al. Neuropeptide Y Receptor Selective Ligands in the Treatment of Obesity. Endocriner reviews, 2007

38 MELANĠN-KONSANTRE EDĠCĠ HORMON (MCH) Lateral hipotalamik alanın magnosellüler nöronlarında ekspresse edilir. MCH uygulanması ya da transjenik aşırı ekspresyonu; besin alımını ve adipogenezi uyararak vücut ağırlığını artırır; aynı zamanda enerji tüketimi azaltır. MCH knockout farelerde; besin alımı azalır, metabolik hız artar, ardından vücut ağırlığı ve adipozite azalır.

39 3-Besin Alımını Düzenleyen Gastrointestinal Peptidler GLP-1 Peptid YY 3-36 Oksintomodulin Amilin Ghrelin

40 336 hasta, BMI: 34.2+/-5.9 DM tip 2, ortalama A1c 8.2+/ hafta plasebo. 4 hafta 5 mg exenatid 2x1 ya da plasebo. 26 hafta 5 ya da 10 mg exenatid 2x1 ya da plasebo. Tümünde metformin kullanıldı. Çalışma sonu ortalama A1c 7.4% 10 mg dozunda % 50 hasta < 7% hedefine ulaştı. Exenatid DeFronzo RA, et al. Diab Care, 2005.

41 PEPTİD YY: Gastrointestinal bir peptid, Hipotalamusa etki ederek iştahı ve besin alımını azaltır; Obezite patofizyolojisinde direkt bir rol oynayabilir. Leptinden farklı olarak obezlerde endojen PYY belirgin olarak düşüktür; obezlerde PYY rezistansı yoktur. Peptid YY 3-36 obezite tedavisinde deneme altındadır. PYY infüzyonunun iştah ve besin alımına etkisi 12 obez ve 12 normal kişide değerlendirilmiştir. PYY infüzyonu hem obez hem de non-obez kişilerde besin alımını %30 azaltmıştır*. Gantz I, Erondu N, Mallick M, et al. Efficacy and safety of intranasalpeptide YY3 36 for weight reduction in obese adults. J Clin Endocrinol Metab. 2007;92(5):

42 OKSİNTOMODULİN Besinlere karşı salınan diğer bir gastrointestinal peptid; iştah baskılanmasında rol oynar. Randomize, çift kör çalışma*: yemeklerden önce yapılan kendi kendine oksintomodulin enjeksiyonu enerji alımında azalma ve 4 haftada anlamlı kilo kaybı yapar (2 kg); plasebo gurubunda 0.5 kg. Wynne K et al. Diabetes Aug;54(8):

43 PRAMLİNTİD Amilin analogu. Öğün sonrası glukoz düzenlenmesinde insülin rolünü tamamlar; öğün sonrası glukagon u baskılar, mide boşalmasını yavaşlatır, besin alımını azaltır. Çift kör, plasebo kontrollü, çok merkezli çalışma; 651 tip 1 diyabetli hasta insüline ek olarak pramlintid ve plaseboya randomize edilmiştir. 1 yılın sonunda plasebo gurubunda +0.8 kg artışı pramlintid gurubunda 0.4 kg kilo kaybı. En yaygın yan etki bulantıdır. Ratner RE, Dickey R, Fineman M, et al. Amylin replacement with pramlintide as an adjunct to insulin therapy improves long-term glycaemic and weight control in Type 1 diabetes mellitus: a 1-year, randomized controlled trial. Diabet Med. 2004;21(11):

44 GHRELİN Gastrointestinal kanaldan salgılanan bir hormon. Enerji yetersizliği ve yoksunluk durumunda salgılanır. MSS besin alımını düzenler: Ġştahı uyarır, Enerji tüketiminin azaltır, Beslenmenin yağdan zengin olmasına kaydırılır, Vücut ağırlığını ve yağ oranını arttırır. Obezlerin çoğunda ghrelin düzeyi düşüktür; kilo kaybı sırasında artar. Ghrelin düzeyi bariyatrik cerrahi sonrası baskılanır. Nature, 2000;404:

45 Leptin/Ghrelin in Hipotalamik etkileri Katabolik Hücre Gurubu POMC ve CART (cocaine- and amphetamine regulated transcript): Leptin ile aktiflenir, Ghrelin ile inhibe edilir. Anabolik hücre gurubu (NPY ve AgRP): Ghrelin ile aktiflenir, Leptin ile inhibe edilir. Anti-Ghrelin Antikorlar beslenmeyi baskılar. Hayvan çalışmaları: Ghrelin sinyalinin baskılanması: kilo kaybı yapar, yağ dokusunu azaltır. Ghrelin inhibisyonu potansiyel bir kilo-kaybettirici ajan olarak çalışmalar devam etmektedir. Endocrinology, Sep 2003, 144(9):

46 4-Kannabinoid-1 Reseptör Antagonizmi Kannabis Sativa ürünlerinin kullanımı: MÖ Çin imparatoru Huang Ti: Ağrının azaltılması ve iştah arttırıcı etkilerinden dolayı kullanımını önermiştir lerin başında kannabinoidlerin madikal kullanımı kilo kaybı ve AIDS, Alzheimer hastalığı ve kemoterapi gibi anoreksi ile ilişkili hastalıklarda kullanımını izin verilmiştir. Etken madde; Delta-9 tetrahidrokannabinol, G-protein-çiftli kannabinoid-1-reseptörü (CB1R) 1990 da klonlanmıştır*. Daha sonra immün işleve katılan CB2R tanımlanmıştır**. *Matsuda LA et al.1990,nature, **Pagotto U et al. 2006, Endocr Rev

47 CB1R Antagonistlerinin Etkileri CB1R: Endojen ve eksojen kannabinoidlerin iştah açıcı etkilerine aracılık eder*. vücut ağırlığının düzenlemesinde önemli rol oynar; Beyinde yaygın olarak bulunur, Periferde ise; GI kanal, yağ dokusu, kas, tiroid ve pankreasta bulunmaktadır. *Pagotto U et al. 2006, Endocr Rev

48 CB 1 Reseptör Aktivasyonu Etkileri MSS Periferik Dokular Yağ Dokusu Karaciğer GI Kanal İskelet Kası Hipothalamus Limbik sistem İştah Yemek yeme/sigara motivasyonu Lipogenez Değişmiş Glukoz Metabolizması Gelfand EV et al J Am Coll Cardiol Pagotto U et al. Ann Med

49 Multipl Kardiyometabolik Risk Faktörleri için Rimonabant Klinik Çalışmalarının Özeti Rimonabant In Obesity (RIO) RIO-Avrupa RIO-Lipidler RIO-Kuzey Amerika (KA) RIO-Diabetes Tütün Kullanımı ve Rimonabant Çalışmaları (STRATUS) STRATUS-ABD STRATUS-Avrupa STRATUS-Dünya geneli Strategy to Reduce Atherosclerosis Development Involving Administration of Rimonabant The Intravascular Ultrasound Study (STRADIVARIUS) Gelfand EV, Cannon CP. J Am Coll Cardiol. 2006;47:

50 RIO çalışma Programı: Etkinlik Özet RIO-Avrupa, RIO-Lipidler, RIO-KA; Plasebo-bazal göre düzeltilmiş değişim (1 yılda) Rimonabant 5 mg Rimonabant 20 mg Ağırlık (kg) * * Bel çevresi (inç) * HDL-K (%) * TG (%) * Ġnsülin rezistansı (%) (yalnızca RIO-Avrupa & KA) * CRP (mg/l) (yalnızca RIO-Lipidler) Adiponektin (μg/ml) (yalnızca RIO-Lipidler) * *P 0.002, plaseboya bakışla P = 0.02 plaseboya bakışla Van Gaal LF et al. Lancet Després J-P et al. N Engl J Med Pi-Sunyer FX et al. JAMA

51 RIO Klinik Çalışma Programı: Güvenlik ve Tolerabilite Ġlaç ilişkili en yaygın yan etki hafif bulantıdır. Rimonabant 5 mg (%5.1 %7.2), 20 mg (%11.2 %12.9) Advers olay-ilişkili ilaç kesilmesi plaseboya benzer ya da hafif çok yüksek; Rimonabant 5 mg: %8.3 %9.4, 20 mg: %12.8 %15.0, Plasebo: %7.0 %9.2 Anksiyete ve Depresyon skorlarındaki değişiklik (HAD skalası) plaseboya benzer bulunmuştur. Ancak yan etkileri nedeniyle kullanımdan kaldırılmıştır HAD = Hastane Anksiyetesi ve Depresyon Van Gaal LF et al. Lancet Després J-P et al. N Engl J Med Pi-Sunyer FX et al. JAMA

52 DĠĞER DENEYSEL ĠLAÇLAR Deneme aşamasında pek çok ilaç bulunmaktadır. Bunlar arasında; Tesofensin (sempatomimetik), SIRT1 (GH nın fragmanının peptid analogu), Somatostatin, Pankreatik lipaz inhibitörü (cetilistat), Kolesistokinin, Beta 3 adrenerjik reseptör agonistleri...

53 Özetle Yeni Anti Obezite Ġlaç Stratejileri Katabolik Yolak Uyarıcıları Leptin ve Leptin Reseptör Agonistleri Obezite ile ilişkili Leptin rezistansını yenme stratejileri Leptin etkisinin ikinci ve daha yüksek hedefleri Siliyer Nörotrofik Faktör Sub-Tip Serotonin-Reseptör Agonistleri Anabolik Nöropeptid Ġnhibitörleri Nöropeptid Y ve Reseptörleri inhibisyonu Melanin Konsantre Edici Hormon Besin Alımını Düzenleyen Gastrointestinal Peptidler GLP-1 Peptid YY 3-36 Oksintomodulin Amilin Ghrelin inhibisyonu CB1R antagonistleri Diğerleri