İ.Ü. İSTANBUL TIP FAKÜLTESİ İÇ HASTALIKLARI ANABİLİM DALI ENDOKRİNOLOJİ VE METABOLİZMA HASTALIKLARI BİLİM DALI

Transkript

1 İ.Ü. İSTANBUL TIP FAKÜLTESİ İÇ HASTALIKLARI ANABİLİM DALI ENDOKRİNOLOJİ VE METABOLİZMA HASTALIKLARI BİLİM DALI YIL (İNTÖRN) EĞİTİMİ PROGRAMI Editör Prof. Dr. Nevin Dinççağ Bu materyalin her hakkı mahfuzdur; habersiz alıntı yapılamaz, çoğaltılamaz.

2 2015 EMA Tıp Kitabevi Yayıncılık Tic. Ltd. Şti. ENDOKRİNOLOJİ VE METABOLİZMA HASTALIKLARI BİLİM DALI İntörn İNTÖRN eğitimi EĞİTİMİ notları NOTLARI 6. YIL (İNTÖRN) EĞİTİMİ Editör: Prof. Dr. Nevin Dinççağ ISBN: *********** ISBN: ve 2936 sayılı Fikir ve Sanat Eserleri Yasası Hükümleri gereğince yazarların ve yayınlayıcısının yazılı izni alınmadan tekrarlanamaz, basılamaz, fotokopi yöntemiyle çoğaltılamaz; resim, şekil, şema, grafik, vb ler kopya edilemez. Her hakkı EMA Tıp Kitabevi Yayıncılık Tic. Ltd. Şti ne aittir. EMA Tıp Kitabevi Yayıncılık Tic. Ltd. Şti. Topkapı Mah. Emek Sok. No: Fatih - İstanbul. Tel: bilgi@ematip.com Genel Yayın Yönetmeni: Merve ASLAN ASLAN Yayıncı: EMA Tıp Kitabevi Yayıncılık Tic. Tic. Ltd. Ltd. Şti. Şti. Topkapı Mah. Emek Sok. Sok. No: No: Fatih Fatih - İstanbul. - İstanbul. Yayıncı Sertifika No:?????? Baskı / Cilt:??????????? Ekspres Grafik Baskı Sist. Matb. ve Yay. San. ve Tic. Ltd. Şti. Deposito Matbaa Sertifika İş Mrk. A6 No: Blok?????? Kat: 3 No: 309 İkitelli OSB Küçükçekmece / İstanbul / Tel: Matbaa Sayfa Tasarımı Sertifika ve Düzenleme: No: EMA Tıp Kitabevi, Feyyaz????? Sayfa Kapak Tasarımı: ve EMA Düzenleme: Tıp Kitabevi EMA Tıp Kitabevi Kapak Baskı Tarihi: Tasarımı: 2014 EMA Tıp Kitabevi Baskı Tarihi: Aralık UYARI Medikal bilgiler sürekli değişmekte ve yenilenmektedir. Standart güvenlik uygulamaları dikkate alınmalı, yeni araştırmalar ve klinik tecrübeler ışığında tedavilerde ve ilaç uygulamalarındaki değişikliklerin gerekli olabileceği bilinmelidir. Okuyuculara ilaçlar hakkında üretici firma tarafından sağlanan ilaca ait en son ürün bilgilerini, dozaj ve uygulama şekillerini ve kontrendikasyonları kontrol etmeleri tavsiye edilir. Her hasta için en iyi tedavi şeklini ve en doğru ilaçları ve dozlarını belirlemek uygulamayı yapan hekimin sorumluluğundadır. Yayıncı ve editörler bu yayından dolayı meydana gelebilecek hastaya ve ekipmanlara ait herhangi bir zarar veya hasardan sorumlu değildir.

3 ÖNSÖZ Bu kitapçığı intörn arkadaşlarımızın servis ve polikliniklerimizdeki eğitimleri sırasında, Endokrinoloji ve Metabolizma Hastalıkları alanında sıklıkla karşılaşacakları hastalıklar hakkındaki bilgilerini güncellemek ve özellikle bilim dalımızın yaklaşımlarını anlatmak amacıyla hazırladık. Kitapçığın, çok kısa bir süre sonra mesleğe yeni başlayacak genç arkadaşlarımıza sıklıkla karşılaşacakları endokrin hastalıklar konusunda ayrıca bir rehber teşkil edeceğini umuyoruz. Başta konuları toplayan ve düzenleyen Prof. Dr. Nevin Dinççağ olmak üzere, kitapçığın hazırlanmasında emeği olan tüm hocalarımıza en içten teşekkürlerimi sunarım. Prof. Dr. İlhan Satman Endokrinoloji ve Metabolizma Hastalıkları Bilim Dalı Başkanı iii

4

5 EDİTÖRDEN ÖNSÖZ Bu kitapçık, 6. yıl İç Hastalıkları eğitimi çerçevesinde planlanan rotasyon gereği Bilim Dalımıza gelen hekim adaylarının bizimle oldukları dönemde takip edecekleri çalışma düzenini anlatmak ve ileriye yönelik eğitimlerine esas teşkil edecek kısa bilgileri sunmak amacıyla hazırlanmıştır. Amacımız hekim adaylarının semiyoloji bilgilerini yenileyerek, endokrinolojide güncel tanı ve tedavi kriterlerini öğretmek; endokrinolojik sorunlu bir hastaya yaklaşım modelini klinik pratiklerine eklemek; onları Hipokrat ın tanımladığı Hekim özelliklerinde yetiştirmektir. Bu amaca ulaşmak, biz eğitimcilerin gösterdikleri gayret ile gerçekleşek, hekim adaylarının uygulamalara aktif olarak katılma ve hasta sorumluluğu üstlenme istekleri ile büyüyecektir. Kitapçığın tüm hekim adaylarına yararlı olması dileklerimle, emeği ve katkısı olan tüm yazar arkadaşlarıma şükranlarımı sunarım. Prof. Dr. Nevin Dinççağ 6. Yıl (İntörn) Eğitim Programı Sorumlusu v

6

7 İÇİNDEKİLER BÖLÜM 1 TİROİD BEZİ HASTALIKLARI... 1 Prof. Dr Neşe Çolak Özbey NON-TOKSİK DİFFÜZ GUVATR...2 HİPERTİROİDİ...4 HİPOTİROİDİ...9 TİROİD NODÜLÜ VE TİROİD KANSERİ...13 BÖLÜM 2 ADRENAL BEZ HASTALIKLARI SURRENAL YETERSİZLİĞİ...19 Prof. Dr. Ferihan Aral PRİMER HİPERALDOSTERONİZM (Primer Aldosteronizm)...27 Prof. Dr. Refik Tanakol FEOKROMOSİTOMA VE PARAGANGLİOMA...34 Uzm. Dr. Nurdan Gül BÖLÜM 3 HİPOFİZ HASTALIKLARI HİPERFONKSİYONLU HİPOFİZ ADENOMLARI...43 Prof. Dr. Sema Yarman BÖLÜM 4 METABOLİK KEMİK HASTALIKLARI OSTEOPOROZ...59 Doç. Dr. Ayşe Kubat Üzüm OSTEOMALASİ...66 Doç. Dr. Ayşe Kubat Üzüm vii

8 BÖLÜM 5 DİABETES MELLİTUS TANI KRİTERLERİ, SINIFLANDIRMA, TEDAVİ İLKELERİ, İZLEM Prof. Dr. Nevin Dinççağ, Prof. Dr. İlhan Satman, Prof. Dr. Kubilay Karşıdağ, Prof Dr. M. Temel Yılmaz BÖLÜM 6 ENDOKRİNOPATİLİ HASTALARDA CERRAHİ HİPERTİROİDİLİ, HİPOTİROİDİLİ, ADRENAL YETERSİZLİĞİ OLAN VE EKZOJEN GLUKOKORTİKOİD KULLANAN HASTALARDA OPERASYON Doç. Dr. Ayşe Kubat Üzüm DİYABETLİDE CERRAHİ OPERASYON Prof. Dr. Nevin Dinççağ BÖLÜM 7 DİYABETLİDE ACİL SORUNLAR Prof. Dr. Nevin Dinççağ BÖLÜM 8 KISALTMALAR BÖLÜM 9 ENDOKRİNOLOJİ VE METABOLİZMA HASTALIKLARI BİLİM DALI viii

9 BÖLÜM 1 TİROİD BEZİ HASTALIKLARI Prof. Dr Neşe Çolak Özbey Tiroid fonksiyon bozukluklarının patogenezini ve tedavide kullanılan ilaçların etki mekanizmalarını anlamak için öncelikle önem taşıyan husus, tiroid hormon sentezi basamaklarının bilinmesinin gerekliliğidir. Tiroid Hormon Sentezi Tiroid hormon sentezi tiroid folikül epitel hücreleri tarafından gerçekleştirilir. Hipotalamustan salınan TRH, ön hipofizde, TSH sentez eden (tirotrop) hücrelerin mebranındaki reseptörüne bağlanarak, TSH sentez ve salınımını uyarır. TSH tiro- Folikül lümeni Tg Apikal membran Organifikasyon TPO + H2O2 + I H2O2 DUOX2 NADPH NADP+ TPO Tg Tg MIT DIT DIT DIT Coupling TPO + H2O2 + I I pendrin I Hidroliz Tg Tg T3 T4 NADPH a ba ml deiyodinaz I MIT DIT T4 T3 Bazolateral membran Na+K+ ATPaz NIS Şekil 1. Tiroid folikül epitel hücresi 1

10 2 Endokrinoloji ve Metabolizma Hastalıkları id folikül epitel hücresi membranındaki reseptörüne bağlanarak, tiroid hormonu sentezi, salınımını ve folikül hücre çoğalmasını uyarır. Tiroid folikül epitel hücrelerinde gerçekleşen tiroid hormonu sentezi aşamaları aşağıda özetlenmiştir. İyot tiroid folikül epitel hücresi bazolateral membranında yer alan sodyumiyodür simporter (NIS) tarafında Na-K ATPaz a bağımlı enerji gerektiren bir süreç ile hücre içine alınır. Hücre içine alınan iyot, apikal membranda pendrin tarafından folikül lümenine verilir. Folikül lümeninde yer alan tiroglobulin (Tg) molekülündeki tirozin amino asidi kalıntılarına bağlanır (organifikasyon). Bu reaksiyon, membranda yer alan tiroid peroksidaz (TPO) enzimi aracılığıyla, nikotinamid adenin dinükleotit fosfat (NADPH) dual oksidaz 2 ( DUOX2) tarafından sağlanan hidrojen peroksit (H2O2) ile iyodun oksitlenmesi sonucu gerçekleşir. Tirozin amino asidine bir iyodun bu süreç sonucunda bağlanması ile monoiyodotirozin (MIT), iki iyodun bağlanması ile diiyodotirozin (DIT) oluşur. Daha sonra yine TPO enziminin aracılık ettiği reaksiyon ile MIT+DIT birleşmesi T3 ü, DIT+DIT birleşmesi T4 ü oluşturur ( coupling ). Tg molekülü üzerinde yer alan T3 ve T4 ün dolaşıma verilebilmesi için Tg molekülünün hücre içine makropinositoz veya mikropinositoz yoluyla alması ve lizozomla birleşerek protein kısmının hidrolize olması gerekir. Bu sırada ayrılan T3 ve T4 bazolateral mebrandan kapiler dolaşıma verilir. Tg molekülünden ayrılan MIT ve DIT den ise deiyodinazlar aracılığıyla iyot ayrılarak hücre içi iyot havuzuna katılır. Normal koşullarda Tg molekülü başına üç ya da dört T4 molekülü oluşmaktadır. Fakat her beş Tg molekülünden biri T3 taşımaktadır. NON-TOKSİK DİFFÜZ GUVATR Tiroidin, hipotiroidi ya da hipertiroidi gibi fonksiyon bozukluğu olmadan, nodül içermeyen diffüz büyümesidir. Erişkin popülasyon için toplumun % 10 dan fazlasında, okul çağı çocuklarının % 5 inden fazlasında guvatr bulunması durumunda endemik guvatr söz konusudur. Non-toksik diffüz guvatrın sık ratlanan nedenleri aşağıda sıralanmıştır. 1.Non-endemik; Dishormonogenesis: Tiroid hormon sentezi basamaklarında yer alan enzim ve proteinlerin fonksiyonunu bozan mutasyonlar, genellikle normal tiroid fonksiyonu ile birlikte guvatr gelişimine yol açarlar. Pendrin proteinini şifreleyen SLC26A4 geninde fonksiyon kaybettiren mutasyonlar, çocukluk çağında, diffüz guvatr, sinirsel tipte işitme kaybı, iyot organifikasyonunda defekt

11 Endokrinoloji ve Metabolizma Hastalıkları İntörn Eğitim Notları 3 ile karakterizedir. İyot alımı derecesine bağlı olarak, hastalar değişen derecede guvatr ve ötiroididen hipotiroidiye dek değişen tiroid fonksiyon bozukluğu ile başvurabilirler. 2. Endemik; İyot eksikliği: Endemik guvatrın en sık rastlanan nedenidir. Ülkemizde de halk sağlığını tehdit eden bir sorun iken, 1999 yılında sofra tuzlarının zorunlu olarak iyotlanması sonrasında toplum genelinde iyot eksikliği sıklığının azaldığı bildirilmektedir. İdeal iyot alımı erişkinler için gebelik dışında- günde 150 μg/gündür. Gebelikte minimum 250 μg/gün olması önerilir. Günlük iyot alımını değerlendirmede üriner iyot atılımı değerleri kullanılmaktadır. Toplumda medyan üriner iyot atılımının < 100 μg/l bulunması, iyot eksikliğine işaret eder. İyot eksikliği özellikle intrauterin ve postnatal dönemde merkezi sinir sistemi gelişiminde olumsuz sonuçlara yol açmaktadır. En ağır formlarda miksödematöz ya da nörolojik kretenizm tablosu gelişmektedir. İyot eksikliği tüm dünyada önlenebilir mental geriliğin en sık rastlanan nedenidir. 3. Guvatrojenler: Guvatrojenlerin özellikle iyot alımının sınırlı olduğu bölgelerde ya da uzun süreli maruz kalmada guvatr oluşumuna yol açtığı bilinmelidir. Lahana ailesinden bitkilerde tespit edilen tiyosiyanatlar, meyve ve sebzelerde yer alan flavonoidler iyi bilinen guvatrojenler arasındadır. Guvatrojenler tiroid hormonu sentezini çesitli basamaklarda inhibe ederler. Aşırı miktarda iyot alımı da, organifikasyonu bloke ederek (Wolff-Chaikoff etkisi) guvatr oluşumuna yol açabilir. Selenyum, demir ve A vitamini eksikliğinin iyot eksikliği bölgelerinde guvatrojen etkisi vardır. Dünya Sağlık Örgütü (WHO), fizik muayene bulgusuna göre, toplum taramalarında kullanılabilecek Guvatr Evrelemesi ni oluşturmuştur. Tiroid boyutlarını değerlendirmede, tiroid ultrasonografisi ile boyut ve hacim ölçümünün en duyarlı yöntem olduğu hatırlanmalıdır. WHO Guvatr Evrelemesi (1994) Evre 0: Tiroid görülmez ve palpe edilmez. Evre 1: Tiroid palpe edilir, fakat boyun normal pozisyonda iken görülmez. Evre 2: Tiroid palpe edilir ve boyun normal pozisyonda iken görülür. Tedavi Cerrahi girişim büyük substernal, trakea/ özefagus basısı yapan non toksik guvatr varlığında düşünülmelidir. Levotiroksin supresyon tedavisi önerilmemektedir.

12 4 Endokrinoloji ve Metabolizma Hastalıkları HİPERTİROİDİ Tiroid hormonlarının kanda yüksek bulunması tirotoksikoz olarak adlandırılır. Tiroid bezinin aşırı çalışması sonucu kana fazla tiroid hormonu verilmesi durumunda hipertiroidi söz konusudur. Belirtiler ve Bulgular: Kilo kaybı, çarpıntı, terleme, anksiyete, sıcağa tahammülsüzlük, konsantrasyon güçlüğü, kaşıntı, emosyonel labilite, efor dispnesi, saç dökülmesi, halsizlik, dışkılama sayısında artış (hiperdefekasyon), adet düzeninde bozulma. Yaşlı hastalarda tipik hipertiroidi semptomları olmadan açıklanamayan kilo kaybı, depresyon, iştahsızlık, açıklanamayan kalp yetersizliği, iskemik kalp hastalığı semptomlarının ağırlaşması görülebilir. Yaşlılarda durgunlaşma, depresyonla karakterize tablo, apatetik tirotoksikoz olarak adlandırılmaktadır. Fizik muayene bulgularında hipertiroidiye özgü genel özellikler ve altta yatan nedene özgü bulgular dikkati çeker. - Tiroid diffüz ya da nodüler tarzda büyümüş olabilir. Üzerinde palpasyonla tril, oskültasyonla üfürüm duyulması, Basedow-Graves hastalığına bağlı diffüz kanlanma artışını düşündürür. - Cilt ince, nemli, terli, sıcak ve yumuşaktır. - Saçlarda seyrelme, incelme, kolay kırılma görülebilir. - Göz muayenesinde canlı bakış, üst göz kapağı retraksiyonu hipertiroidiye özgüdür. Basedow-Graves hastalığında, hastalığa özgü orbitopati bulguları (egzoftalmi, periorbital ödem, konjonktival kanlanma artışı, kemosis, göz küresi hareketlerinde kısıtlanma, diplopi) görülebilir. Distalde belirgin ince tremor dikkati çeker. - Kardiyovasküler sistem muayenesinde, sıçrayıcı nabız (pulsus celer et altus), sistolik hipertansiyon, sinüzal taşikardi, ritm bozuklukları (atriyal taşiaritmiler, ventriküler erken vurular, daha seyrek olarak ventriküler taşiaritmiler) görülebilir. Kalp odaklarında, hiperkinetik dolaşıma bağlı üfürümler, sol kalp yetersizliği gelişiminde mitral odakta S3 ya da summasyon galosu duyulabilir. Basedow-Graves hastalığında diffüz guvatr ve orbitopati varlığına ek olarak, pretibiyal dermopati ve tiroid akropakisi (periost reaksiyonu ile birlikte parmak çomaklaşması) görülebilir. Derin tendon refleksleri gevşeme zamanı kısalmıştır.

13 Endokrinoloji ve Metabolizma Hastalıkları İntörn Eğitim Notları 5 Etyoloji 1. Basedow-Graves hastalığı TSH reseptörüne karşı gelişen uyarıcı antikorlara bağlı otoimmün kökenli hipertiroidi tablosu, tiroid tarafından radyoaktif iyot alımı ( uptake ) artmıştır]. 2. Toksik multinodüler guvatr (tiroidde otonomi kazanmış TSH dan bağımsız çalışan alanlardan aşırı tiroid hormonu salınmasına bağlı, radyoaktif iyod uptake i artmıştır). 3. Toksik adenom (otonomi kazanmış sıcak nodülden aşırı tiroid hormonu salınmasına bağlı, radyoaktif iyot uptake i artmıştır). 4. İyoda bağlı hipertiroidi: (Bu tabloda farmakolojik dozlarda -sıklıkla > 500 μg/ gün- iyot alımı, hipertiroidiye yol açmaktadır. Aşırı dozlarda iyodun, organifikasyonu inhibe edici (Wolff-Chaikoff etkisi), hücre içine iyot alımını ve Tg proteolizini inhibe edici etkisi geçerli olamamaktadır. Tiroid, aşırı hormon sentezi yapmaktadır. Radyoaktif iyot uptake i düşüktür. Fakat bu düşüklük tiroidin az çalışması ya da destrüksiyon olması anlamında değildir. Dolaşımda ve tiroid içinde aşırı miktarda inorganik (soğuk) iyot varlığında, verilen radyoaktif işaretli (sıcak iyot) konsantrastyonu relatif olarak seyrelmekte, uptake bu nedenle düşük olarak gözükmektedir). 5. Tiroiditler (tiroid bezinin viral, ilaca bağlı ya da otoimmün nedenlerle destrüksiyonu sonucu, daha önce sentez edilip folikül lümeninde depolanmış tiroid hormonlarının kana karışması-tirotoksikoz tablosu. Tiroid epitel hücrelerinde aktivite artışı yoktur. Radyoaktif iyot uptake i düşüktür). 6. Ekzojen tiroid hormonu fazlalığı (hastanın sıklıkla replasman amacıyla kullandığı levotiroksin dozunun fazla olmasına iyatrojenik- ya da hastanın hekimi yanıltmak amacıyla dışarıdan aşırı dozda levotiroksin almasına bağlı. Dışarıdan alınan tiroid hormonu TSH düzeylerini baskıladığı için tiroid glandı istirahattedir. Radyoaktif iyot uptake i düşüktür. Dolaşımdaki Tg düzeylerinin düşük bulunması, destrüksiyona bağlı tirotoksikozdan ayırmada yardımcıdır). 7. Mol hidatiform-koryokarsinom (Dolaşımda artan insan koryonik gonadotropimi (hcg) yüksek konsantrasyonlarda TSH reseptörüne bağlanıp tıpkı TSH gibi tiroidi uyarır. Radyoaktif iyot uptake i artmıştır). 8. Seyrek rastlanan nedenler: - Struma ovari (over teratomu içinde aşırı çalışan tiroid dokusu varlığı. Radyoaktif iyot uptake i tiroid üzerinde düşüktür. Çünkü tiroid bezi dışında vücudun bir başka bölgesindeki tiroid dokusu aşırı hormon salgılamakta ve TSH

14 6 Endokrinoloji ve Metabolizma Hastalıkları bu nedenle baskılanmaktadır. Radyoaktif iyot kullanarak yapılan tüm vücut sintigrafisinde, teratom içindeki tiroid dokusunun yer aldığı pelvik bölgede tutulum mevcuttur). - Tiroid kanserinin fonksiyon gösteren metastazları (yukarıdakine benzer şekilde metastatik dokularda radyoaktif iyot tutulumu söz konusudur) - TSH salgılayan hipofiz adenomları (seyrek ratlanan bu tabloda otonom TSH salgılayan, tiroid hormonlarının negatif feed-back etkisiyle baskılanmayan hipofiz adenomu söz konusudur. Radyoaktif iyot uptake i artmıştır). - Tiroid hormonuna direnç sendromları (Bu tabloda T3 b reseptör geninde T3 bağlanmasını bozan bir mutasyon sonucu, daha yüksek tiroid hormonu düzeylerinde TSH nin baskılanması söz konusudur. Bir başka deyişle hipotalamus-hipofiz-tiroid ekseninde homeostatik eşik nokta yukarıya çekilmiştir. T3 ve T4 düzeyleri yüksek iken TSH düzeyleri uyumsuz olarak normal sınırlardadır. T3 ün a ve b reseptörleri, değişik dokularda değişik kombinasyonlarda tiroid hormonunun hücre düzeyindeki etkisini oluşturmaktan sorumludurlar. b reseptöründe reseptör etkinliğini inaktive edici bir mutasyon söz konusu ise, b reseptörünün hakim olduğu dokularda klinik cevap hipotiroidik, a reseptörünün hakim olduğu dokularda klinik cevap hipertiroidik, alfa ve beta reseptörlerinin eşit şekilde ifade edildiği dokularda ise klinik cevap ötiroidik olmalıdır. Kalpte özellikle alfa reseptörleri yer alır. Bu durumda bu tabloda kardiyovasküler sistem bulguları hipertiroidiye işaret eder. Tiroid üzerinde radyoaktif iyot uptake i artmıştır). Tanı yöntemleri Tiroid fonksiyon testleri: İlk basamak tanı testi TSH ölçümüdür. TSH nın düşük bulunması, anamnez ve klinik bulgular ile hipertiroidiyi destekler. Bu aşamada serbest T4 düzeyi ölçülmelidir. Artmış serbest T4 düzeyi, aşikar hipertiroidiyi; normal serbest T4, T3 ve serbest T3 düzeyleri subklinik hipertiroidiyi gösterir. TSH düşük, serbest T4 normal bulunan hastalarda, T3 ( ya da serbest T3) düzeyi de ölçülmelidir. T3 (serbest T3) düzeyi normal bulunursa tanı subklinik hipertiroididir. T3 (serbest T3) yüksek ise, T3 toksikozu söz konusudur. Tiroid sintigrafisi ve uptake : Basedow Graves hastalığında diffüz artmış uptake, toksik multinodüler guvatr ve toksik adenomda otonomi kazanmış alanlara işaret eden sintigrafi ve artmış uptake söz konusudur. Düşük uptake

15 Endokrinoloji ve Metabolizma Hastalıkları İntörn Eğitim Notları 7 varlığında, iyoda bağlı hipertiroidi dışında, tiroid folikül epitel hücrelerinde aktivite artışı olmadığı için tiroid hormonu sentezini inhibe eden antitiroid ilaçların kullanımı fayda sağlamaz. Bu durumda hipertiroidi tanısında, antitiroid tedaviye başlamadan önce tiroid sintigrafisi ve uptake görülmelidir. Düşük uptake li tirotoksikozlarda sintigrafi boştur. Serum Tg düzeyleri: Serumda Tg ölçümü iyatrojenik ya da faktisiyöz hipertiroidiyi diğer düşük uptake li hipertiroidilerden ayıran tek testtir. Tiroid ultrasonografisi: Toksik adenom ya da toksik multinodüler guvatrda nodüllerin ve nodül dışı tiroid parenkiminin değerlendirilmesi açısından önemlidir. Hipertiroidiye yol açan sıcak nodüllerde malignite oranı < % 1 dir. Fakat toksik multinodüler guvatrda sıcak alanlar dışında kalan nodüllerde malignite oranının % 5-15 dolayında olduğu hatırlanmalıdır. Bu nedenle nodüler guvatr ve hipertiroidi varlığında, ultrasonografi sıcak nodül dışı nodüllerin ve tiroid parenkiminin değerlendirilmesinde önem kazanır. Tiroid otoantikorları: TSH reseptörüne karşı gelişen uyarıcı antikorlar Basedow-Graves hastalığına özgüdür (TSH reseptör antikorları). Bu antikorların bir kısmı blokan antikor olabilir. Ticari kitler, TSH nın reseptöre bağlanmasını inhibe eden antikorları (stimülan + blokan) ölçmektedir. Bunun dışında otoimmün kökenli Basedow-Graves hastalığında diğer tiroid antijenlerine karşı gelişen otoantikorlar (anti-tiroid peroksidaz ve anti-tiroglobülin antikorları) bulunabilir. Biyokimya tetkikleri: Hipertiroidi seyrinde, hiperkalsemi, hiperglisemi, kemik kökenli alkali fosfataz artışı, hipolipidemi, karaciğer enzimlerinde hipertiroidiye bağlı artış görülebilir. Tedavi 1. Antitiroid ilaçlar: Propiltiyourasil ve metimazol, TPO enzimi için iyot ile yarışmaya girerek tiroid hormon sentezini baskılarlar. Basedow-Graves hastalığının otoimmün niteliği göz önüne alındığında bu ilaçlar immünmodülatör etkileri ile remisyon sağlanmasına katkıda bulunmaktadırlar. Basedow-Graves hastalığında toplam tedavi süresinin ay olması önerilir. Toksik multinodüler guvatr ya da toksik adenomda remisyon söz konusu olmadığı için bu ilaçlar radyoaktif iyot ya da cerrahi uygulanacak hastalarda bu tedavilerin öncesinde ötiroidinin sağlanması ve sürdürülmesi amacıyla kullanılırlar. Ha-

16 8 Endokrinoloji ve Metabolizma Hastalıkları zırlıksız cerrahi ya da radyoaktif iyot tedavisi özellikle yaşlı hastalarda hipertiroidinin alevlenmesi sonucu olumsuz kardiyak sonuçlara yol açabilir, tiroid krizini tetikleyebilir. Antitiroid ilaçların % 1-2 oranında major toksik etkileri mevcuttur. Major toksik etkiler, agranülositoz, toksik hepatit, kolestatik hepatit, panca pozitif vaskülittir. Agranülositoz % sıklıkta görülmektedir. Propiltiyourasil ile gelişen toksik hepatit, metimazole göre daha çok vakada hepatosellüler hasar ve fulminan hepatit gelişimine yol açmaktadır. Metimazol ile oluşan toksik hepatit, kolestatik formdadır. Bu nedenle gebe olan bireyler hariç tedaviye metimazol ile başlanması önerilir. Gebelikte ise özellikle ilk trimesterde metimazol kullanımı aplasia kutis, koanal/özofageal atrezi gibi anomalilerin (metimazol embriyopatisi) gelişimiyle ilişkilendirildiği için propiltiyourasil ile tedaviye başlanması önerilmektedir. Hafif orta dereceli hipertiroidide metimazol için başlangıç dozu mg/gündür. Major toksik etki gelişimi antitiroid ilaç kullanımını ve ilaç değişikliğini kontrendike kılar. Fakat minor toksik etkilerin varlığında antihistaminiklere cevap veren kaşıntı, asemptomatik hafif (normalin üst sınırının 2-3 katından az) transaminaz artışı gibi] metimazol-propiltiyourasil değişimi yapılabilir. Propiltiyourasil için hafif orta dereceli hipertiroidide önerilen dozlar mg/gündür. Metimazolün propiltiyourasile bir üstünlüğü de, günde bir kez kullanımda etkili olmasıdır. Propiltiyourasil günde 2-3 kez verilmelidir. Genellikle 3-4 hafta içinde tiroid hormon konsantrasyonlarının normale gelmesini takiben, ötirodiyi sağlayacak idame dozlara inilir. Genellikle başlangıç dozlarının yarısı ötiroidiyi sürdürmede yeterlidir. Major toksik etkiler idiosinkratiktir. Bir başka deyişle hastada tedavinin herhangi bir zamanında dozla ilişkisiz ortaya çıkabilir. Bu nedenle antitiroid ilaç başlanacak hastalarda bazal inceleme olarak tiroid hormonu düzeylerine ek, karaciğer fonksiyon testleri (AST, ALT) ve hemogram görülmelidir. Ayrıca hasta agranülositoz, toksik hepatite işaret edebilecek semptomlar geliştiğinde antitiroid ilacı kesip hekime başvurması konusunda sözlü ve yazılı olarak bilgilendirilmelidir. Örneğin: boğaz ağrısı, anjin ve yüksek ateş geliştiğinde ilaç kesilip doktora başvurulmalı, lökosit sayılmalı. Göz aklarında sararma, idrar renginde koyulaşma (çay rengi idrar) olduğunda ilaç kesilip doktora başvurmalı Vücutta döküntüler ( vaskülit işareti?), eklemlerde ağrı, şişlik geliştiğinde ilaç kesilip doktora başvurmalı.

17 Endokrinoloji ve Metabolizma Hastalıkları İntörn Eğitim Notları 9 Takip 4-8 haftalık aralıklarla tiroid hormon düzeylerine göre antitiroid ilaç dozu titre edilerek sürdürülür. Rutin hemogram ve karaciğer fonksiyon testleri takibi önerilmemektedir. Başlangıçta ilaç dozunun yeterli olduğuna karar vermek için T3 (serbest T3) ve serbest T4 düzeylerinin normal sınırlara inmesi yeterlidir. Baskılı TSH düzeyinin toparlanması ayları bulabilir. Gebelikte annede serbest T4 düzeyini normal aralığın üst sınırında tutacak şekilde, mg/gün ü aşmayacak dozlarda propiltiyourasil başlanmalıdır. Daha yüksek dozlar fetusa geçerek, fetal hipotiroidi, fetal guvatr ve buna bağlı olumsuz sonuçların gelişimine yol açabilir. 2. Radyoaktif iyot: aylık tedavi sonrasında nüks eden Basedow-Graves hastalarında, toksik mültinodüler guvatr ya da toksik adenomda kalıcı tedavi seçeneği olarak kullanılır. Hastanın tercihi de dikkate alınmalıdır. 3. Cerrahi girişim (Tiroidektomi): Kalıcı tedavi seçeneği olarak nüks eden Basedow-Graves hastalarında, büyük, bası belirtisine yol açmış guvatr ya da büyüyen multinodüler guvatr, toksik adenom varlığında, nodüllerde kanser süphesi ya da ince iğne aspirasyon biyopsisi ile kanıtlanmış kanser varlığında şeçilir. Hastanın tercihi de dikkate alınmalıdır. Subklinik hipertiroidide yukarıdaki tedavi seçeneklerine (antitiroid ilaç, radyoaktif iyot, cerrahi girişim) karar vermede, etyoloji, TSH düzeyi, hastanın yaşı ve eşlik eden diğer hastalıklar dikkate alınır. Genellikle, semptomatik, 60 yaşın üzerinde, TSH > 0.1 mu/l bulunan, osteoporoz ya da osteopenisi mevcut, atriyal fibrillasyonu ya da atriyal fibrillasyon riskini artıran kardiyak sorunları mevcut hastaların tedavi edilmesi önerilmektedir. HİPOTİROİDİ Tiroid hormonlarının doku yüzeyinde eksikliği sonucu ortaya çıkan klinik tablodur. Hipotalamus-hipofiz-tiroid ekseninin herhangi bir noktasındaki aksama bu klinik sonuca yol açabilir. Tiroid bezinden hormon sentezi azalması sonucu oluşan tablo, primer hipotiroidi, TSH eksikliği sonucu gelişen tablo sekonder hipotiroidi, TRH eksikliği sonucu gelişen tablo tersiyer hipotiroidi olarak adlandırılmaktadır. Primer hipotiroidi tanısı TSH düzeylerine göre konulur. TSH IU/L (gebe olmayan erişkinler için normal aralık) TSH > 4.0 IU/L, serbest T4, T4 normal, T3 (serbest T3) normal subklinik hipotiroidi

18 10 Endokrinoloji ve Metabolizma Hastalıkları TSH> 4.0 IU/L, serbest T4, T4 düşük, T3 (serbest T3) normal ya da düşük aşikar hipotiroidi T3 hipotiroidide ileri evrelere dek, periferde T4 T3 dönüşümünün kompansasyon amaçlı artışı nedeniyle normal bulunabilir. Bu nedenle hipotiroidi tanısı T3 düzeylerine bakılarak konulmamalıdır. Belirtiler ve Bulgular: Halsizlik, bitkinlik, yorgunluk, soğuğa tahammülsüzlük, uykuya meyil, depresyon, unutkanlık, kilo artışı, kabızlık, eklem ağrıları, cilt kuruluğu, saç dökülmesi, adet düzensizliği, mental performansta azalma, terlemede azalma, parestezi, işitmede azalma sık rastlanan şikayetlerdir. Fizik muayenede cilt kuru, kalın soğuk ve soluktur. Hareketlerde yavaşlama, seste kalınlaşma, periorbital ödem dikkati çeker. Derin tendon refleksleri gevşeme zamanı uzamıştır. Saçlarda seyrelme, kaşlarda dıştan dökülme görülebilir. Ciltte karoten artışına bağlı sararma görülebilir. Tiroid altta yatan etyolojiye bağlı olarak büyük bulunabilir, nodüller içerebilir ya da palpe edilemeyecek kadar küçük olabilir. Kardiyak muayenede diastolik hipertansiyon, bradikardi dikkati çeker. Başta perikard olmak üzere seröz boşluklarda epanşman bulunabilir. Alopesi ve gode bırakmayan pretibial ödem (miksödem) bulunabilir. Etyoloji 1. Tiroid dokusunun azalmasına bağlı olarak gelişen hipotiroidi - Atrofik otoimmün tiroidit - İyot 131 tedavisi sonrasında - Tiroidektomi sonrasında - Boyuna yönelik radyoterapi sonrasında - Tiroid agenezi, disgenezisi (konjenital 2. Tiroid dokusu boyutlarında artış (guvatr) ile birlikte olan hipotiroidi - Kronik otoimmün tiroidit (Hashimoto tiroiditi) - İnfiltratif hastalıklar - Tiroid hormon sentezinde herediter defektler (Pendred sendromu gibi) - Tiroid hormonu etkisinde herediter defektler (Tiroid hormonu direncibazı doku ve sistemlerin cevabı hipertiroidik olabilir) - İyot eksikliği/fazlalığı - Antitiroid ilaçlar

19 Endokrinoloji ve Metabolizma Hastalıkları İntörn Eğitim Notları 11 Tanı -Tiroid fonkiyon testleri: Primer hipotiroidinin tanısında birinci basamak test, TSH düzeyidir. Aşikar ve subklinik primer hipotiroidide TSH düzeyi artmıştır. Sekonder hipotiroidide TSH düzeyi normal ya da düşük iken serbest T4 ve T4 düşüktür. Primer hipotiroidi Aşikar Primer hipotiroidi subklinik Sekonder hipotiroidi T3 ST3 T4 ST4 TSH N/ N/ N N N N N/ N/ N/ Altta yatan etyolojiye bağlı olarak tiroid antiantikorları (öncelikle antitpo) pozitif bulunabilir. Kronik otoimmün tiroidite bağlı hipotiroidisi olanlarda antitg antikorları ve TSH reseptörüne karşı gelişmiş blokan antikorlar da bulunabilir. Tiroid sintigrafisinin tanıda faydası yoktur. Tiroid ultrasonografisi, tiroid boyutlarını belirlemede ve mevcutsa nodül özelliklerini değerlendirmede fayda sağlar. - Biyokimya tetkikleri: Normokrom normositer ya da makrositik anemi, hiponatremi, hiperlipidemi, CPK düzeylerinde artış görülebilir. EKG de bradikardi, düşük voltaj, ekokardiyografide perikard epanşmanı görülebilir. Tedavi Tiroid hormonu replasmanı öncesi kortizol düzeyleri görülmelidir. Birden fazla organa özgü otoimmün hastalık bir arada bulunabilir. Dolayısıyla otoimmün tiroidite bağlı primer hipotiroidiye, primer sürrenal korteks yetersizliği eşlik edebilir. Sekonder hipotiroidide TSH ile birlikte ACTH da eksik olabilir. Bu durumda primer ya da sekonder hipokortizolemi atlanarak, glukokortikoid verilmeden levotiroksin replasmanına başlanması, sürrenal krizini tetikler. Kortizol eksikliği bulunmayan hastalarda levotiron replasman tedavisi aşağıdaki gibi yapılır: 1. Farmakokinetik özellikleri nedeniyle tiroid hormonu replasman tedavisi günümüzde levotiroksin (T4) kullanılarak yapılmaktadır. T4 ün yarı ömrü bir haftadır. Uzun yarı ömrü nedeniyle günde bir kez alınabilmektedir.

20 12 Endokrinoloji ve Metabolizma Hastalıkları 2. Primer hipotiroidisi mevcut erişkinlerde, artmış TSH düzeylerini normal sınırlara getirmede etkili ortalama T4 dozu 1.6 μg/kg/gündür. 3. T4 replasman tedavisine genç erişkinlerde, hesaplanan tam replasman dozuna yakın dozlarda başlanabilir. Kısa süreli ya da hafif hipotiroidisi olanlarda da başlangıç için tam replasman dozları seçilebilir. Bu hastalarda başlangıç için μg/gün T4 seçilebilir. Uzun süreli hipotiroidisi olanlarda, hipotiroidisi ağır olanlarda, bilinen iskemik kalp hastalığı ya da kardiyak aritmi problemi olanlarda ve yaşlı hastalarda başlangıç dozu olarak düşük ( μg/gün gibi) T4 dozları seçilmelidir. Düşük başlangıç dozu, 4-6 haftalık aralıklarla, μg/gün dozlarında, serum TSH düzeyi normal sınırlara gelene dek artırılabilir. 4. Replasman dozunda değişiklik yapıldığında, TSH düzeyindeki değişikliği belirlemek için 4-6 hafta geçmelidir. Daha önce TSH ölçümü yanılgılara yol açabilir. TSH nın normal sınırlara gelmesini sağlayan replasman dozlarına ulaşıldıktan ve bu dozların uygun olduğunu belirledikten sonra, serum TSH ve serbest T4 konsantrasyonlarının yılda bir ölçülmesi yeterli bulunmaktadır. 5. Hipotalamus-hipofiz-sürrenal ekseni sağlam olan primer hipotiroidik hastalarda replasman dozunun uygun olduğuna karar vermede TSH düzeyleri yol göstericidir. Levotiroksin replasman tedavisinde TSH hedefleri: Risk taşımayan gençler için mu/l. Kardiyovasküler riski yüksek olan kişilerde, 65 yaş üzerinde, ileri osteoporozu olanlarda, atriyal fibrillasyon varlığında mu/l Gebelerde: ilk trimester için üst sınır < 2.5 mu/l, ikinci ve üçüncü trimester için < 3 mu/l. 6. T4, oral yolla alındıktan sonra başlıca jejunumdan emilir. Aç olarak alınan dozun % 70 i emilmektedir. Zirve serum konsantrasyonlarına ilaç alındıktan 2-4 saat sonra ulaşılmaktadır. T4 alındıktan sonra serum konsantrasyonları % artar. Bu durum T4 replasman dozu alındıktan sonra total ya da serbest T4 konsantrasyonları ölçülen hastalarda bilinmelidir. T4 asit ph da çözünmektedir. Emilimini etkileyen faktörler arasında, yağlı gıdalar, kahve, süt sayılabilir. Bu gıdalar L-tiroksin emilimini % 40 a kadar azaltabilmektedir. Bunun dışında, oral kalsiyum, safra asidi bağlayan reçineler, oral demir, proton pompa inhibitörleri, antasitler, sükralfat, fosfat bağlayıcılar, raloksifen, lifli gıdalar emilimle etkileşebilirler. İnflamatuvar barsak hastalıkları, Çölyak hastalığı, atrofik gastrit, laktoz intoleransı, Helicobacter pylori enfeksiyonu