Levels of fibrinogen, high sensitive C-reactive protein and lipid parameters as a cardiovascular risk factor in subclinical hypothyroid patients

Transkript

1 Turkish Journl of Clinics nd Lbortory To cite this rticle: Güngüneş A, Çelik K, Şhin M, Özbek M, Çkl E, Çkır E, Yıldırım İS, Delibşı T. Krdiyovsküler risk fktörü olrk fibrinojen, yüksek duyrlılıklı C-rektif protein ve lipid prmetrelerinin subklinik hipotiroidili hstlrdki düzeyi. Turk J Clin Lb 2016;7(3): Originl Article Krdiyovsküler risk fktörü olrk fibrinojen, yüksek duyrlılıklı C-rektif protein ve lipid prmetrelerinin subklinik hipotiroidili hstlrdki düzeyi Levels of fibrinogen, high sensitive C-rective protein nd lipid prmeters s crdiovsculr risk fctor in subclinicl hypothyroid ptients Aşkın GÜNGÜNEŞ 1, Kudret ÇELİK 2, Mustf ŞAHİN 3, Mustf ÖZBEK 4, Ermn ÇAKAL 4, Evrim ÇAKIR 4, İsmil Sf YILDIRIM 2, Tuncy DELİBAŞI 4. 1 Kırıkkle Üniveristesi Tıp Fkültesi, Endokrinoloji ve Metbolizm Hstlıklrı Bilim Dlı, Kırıkkle, 2 SB Dışkpı Yıldırım Beyzıt Eğitim ve Arştırm Hstnesi, Dhiliye Kliniği, Ankr, 3 Ankr Üniversitesi Tıp Fkültesi, Endokrinoloji ve Metbolizm Hstlıklrı Bilim Dlı, Ankr, 4 SB Dışkpı Yıldırım Beyzıt Eğitim ve Arştırm Hstnesi, Endokrinoloji ve Metbolizm Hstlıklrı Kliniği, Ankr, TÜRKİYE ÖZ Amç: Subklinik hipotiroidi hfif ort tiroid yetmezlik durumudur. Krdiyovsküler risk rtışı ile ilişkili bir durumdur. Dislipidemi ve kogülsyonl ilgili prmetrelerdeki değişiklikler subklinik hipotiroidide potnsiyel olrk teroskleroz gelişiminden sorumlu olbilir. Bu çlışmd, subklinik hipotiroidili hstlr ile kontrol grubu rsınd krdiyovsküler risk fktörü olrk fibrinojen, yüksek duyrlılıklı C-rektif Protein ve lipid prmetreleri bkımındn frk olup olmdığını rştırmyı mçldık. Gereç ve Yöntemler: Yeni tnı lmış 44 subklinik hipotiroidili hst ve kontrol grubu olrk ise bilinen herhngi bir hstlığı olmyn sğlıklı 44 kişi çlışmy lındı. Sigr ve lkol kullnnlr çlışmy dhil edilmedi. Serbest tiroid hormonlrı norml sınırlrd iken serum TSH değerinin 4 miu/l den büyük olmsı subklinik hipotiroidi olrk tnımlndı. Vk ve kontrol grubu fibrinojen, yüksek duyrlılıklı C-rektif Protein ve lipid prmetreleri bkımındn birbiriyle krşılştırıldı. Bulgulr: Vk grubund fibrinojen, yüksek duyrlılıklı C-rektif Protein ve totl kolesterol düzeyi kontrol grubun göre isttistiksel nlmlı olrk dh yüksek sptndı (p<0,001, p<0,001, p=0,042, sırsıyl). Vk grubund ortlm TSH düzeyi 6,3 miu/l olup TSH düzeyine göre lt gruplr incelendiğinde fibrinojen, yüksek duyrlılıklı C-rektif Protein ve totl kolesterol bkımındn TSH değeri 6-10 miu/l rsınd oln grupl 10 miu/l dn büyük oln grup rsınd nlmlı frk izlenmedi (p=0,283, p= 0,140, p=0,283, sırsıyl). Sonuçlr: Bu çlışmnın sonuçlrı fibrinojen, yüksek duyrlılıklı C-rektif Protein ve totl kolesterol düzeylerinin subklinik hipotiroidili hst grubund kontrol grubun göre nlmlı ornd yüksek olduğunu gösterdi. Bu fktörler, subklinik hipotiroidi vrlığınd rtmış teroskleroz riskine ktkıd bulunbilir. Anhtr kelimeler: Hipotiroidi fibrinojen, C-rektif protein, kolesterol, teroskleroz, subklinik bozukluklr Corresponding Author: Dr. Aşkın Güngüneş, Kırıkkle Üniveristesi Tıp Fkültesi, Endokrinoloji ve Metbolizm Hstlıklrı Bilim Dlı, Kırıkkle, TURKEY Phone: e-mil: skn79@yhoo.com Received , ccepted doi /tjcl This pper ws presented s poster in 32. Türkiye Endokrin ve Metbilizm Hstlıklrı Kongresi 2010: Ekim, P198 65

2 Volume 7 Number 3 p: ABSTRACT Aim: Subclinicl hypothyroidism is defined s mild thyroid filure nd it is ssocited with n increse in crdiovsculr risk. The chnges in the prmeters relted to dyslipidemi nd cogultion my potentilly contribute to the development of therosclerosis in subclinicl hypothyroidism. In this study, we imed to investigte the difference between the subclinicl hypothyroid ptients nd the control group in terms of fibrinogen, high sensitive C-rective protein nd lipid prmeters s crdiovsculr risk fctor. Mteril nd Methods: The prticipnts of this study were 44 newly-dignosed subclinicl hypothyroid ptients. The control group ws composed of 44 helthy subjects with no specific disese. Smokers nd lcohol consumers were not included in the study. Serum TSH level greter thn 4 miu/l ws defined s subclinicl hypothyroidism while free thyroid hormones within norml limits. The ptient nd the control group were compred in terms of fibrinogen, high sensitive C-rective protein nd lipid prmeters. Results: Fibrinogen, high sensitive C-rective protein nd totl cholestrol levels in the ptient group were found sttisticlly higher thn those of the control group (P < 0.001, P < 0.001, P = 0.042, respectively). The verge TSH level ws 6.3 miu/l in the ptient group. When the sub-groups were exmined ccording to their TSH levels in terms of fibrinogen, high sensitive CRP nd totl cholestrol, we observed no sttisticlly significnt difference between the group with TSH level between 6-10 miu/l nd the group with TSH level higher thn 10 miu/l (P = 0.283, P = 0.140, P = 0.283, respectively). Conclusion: The results of this study showed tht, in the subclinicl hypothyroid ptients fibrinogen, high sensitive C-rective protein nd totl cholesterol levels were sttisticlly higher thn those of the control group. These fctors my contribute to incresed therosclerosis in subclinicl hypothyroidism. Key words: Hypothyroidism, fibrinogen, C-rective protein, cholesterol, therosclerosis, subclinicl disturbnces Giriş Subklinik hipotiroidi, serum TSH düzeyindeki ılımlı rtışl birlikte serum serbest tiroid hormon düzeylerinin norml olduğu hfif ort tiroid yetmezlik durumudur [1,2]. Krdiyovsküler sistem tiroid hormonlrının mjor hedef dokulrındn biridir [3,4]. Tiroid hormon eksikliğinde rtmış teroskleroz riskinin vrlığı ypıln otopsiler ve epidemiyolojik çlışmlrl gösterilmiştir. Bu durumun bir kısmı hiperkolesterolemiye özellikle de düşük dnsiteli lipoprotein (LDL) rtışın bğlı olbilir [5,6]. Dhsı sistemik vsküler rezistns rtışın bğlı meydn gelen diystolik hipertnsiyon, rtmış rteriyel sertlik, endotelyl disfonksiyon, kogülsyon prmetrelerindeki değişimler ve C-rektif proteinin (CRP) rtmış düzeyleri şikr ve muhtemelen de subklinik hipotiroidide krdiyovsküler risk rtışı ile ilişkili olbilecek diğer fktörlerdir [6,7]. Fibrinojen, multifonksiyonel kompleks bir glikoproteindir. Fibrinojen ve krdiyovsküler hstlık riski rsınd güçlü ve bğımsız bir ilişki mevcuttur [8-10]. Subklinik hipotiroidi vrlığınd fibrinojen ve diğer kogülsyon prmetrelerinde bzı değişikliklerin olduğu dh önceki çlışmlrd rpor edilmiştir [11-13]. Bu çlışmnın mcı, subklinik hipotiroidi tnısı lmış ve henüz tedvi bşlnmmış hstlr ile sğlıklı bireylerden oluşn kontrol grubunu, krdiyovsküler hstlık gelişiminde risk fktörü olbilecek fibrinojen, yüksek duyrlılıklı CRP (Hs CRP) ve lipid prmetreleri bkımındn krşılştırmk ve gruplr rsınd bir frk olup olmdığını rştırmktır. Gereç ve Yöntemler Dışkpı Yıldırım Beyzıt Eğitim ve Arştırm Hstnesi Dhiliye polikliniğine bşvurn 44 subklinik hipotiroidili hst ve kontrol grubu olrk d herhngi bir ykınmsı olmyn, tiroid fonksiyonlrı norml oln sğlıklı 44 birey çlışmy dhil edildi. Subklinik hipotiroidili hstlr yeni tnı lmış ve bu nedenle henüz tedvi bşlnmmış vklr rsındn seçildi. Koroner rter hstlığı, dibetes mellitus, hipertnsiyon, knser, böbrek yetersizliği, kronik krciğer hstlığı olnlr ve gebeler ile sigr, lkol kullnımı olnlr çlışmy lınmdı. Çlışmy lınn olgulrın nmnezleri lındıktn sonr fizik muyeneleri ypıldı. Tüm olgulrdn metbolik durumlrının tespiti mcıyl hemogrm, kn şekeri, üre, kretinin, trnsminzlr, lipid prmetreleri, nti- TG (nti-tiroglobulin ntikor), nti-tpo (nti-tiroid peroksidz ntikor), serbest tiroid hormonlrı (ST3 ve ST4), TSH, Hs CRP ve fibrinojen için stlik çlığın rdındn sbh 08:00-08:30 rsı venöz kn örneği lındı. Prmetreler Dışkpı Yıldırım Beyzıt Eğitim ve Arştırm Hstnesi biyokimy ve mikrobiyoloji lbortuvrlrınd çlışıldı. Fibrinojen, SysmxC 1500 cihzı kullnılrk indirekt olrk ölçülürken, mg/dl rsı değerler norml olrk kbul edildi. Serum totl kolesterol (TK), yüksek dnsiteli lipoprotein (HDL ) ve trigliserid (TG) değeri Roche (RocheDignosticsGmbH, D Mnnheim) Hitchi modüler nlitik sistemi kullnılrk, enzimtik klorimetrik yöntemle ölçüldü. Serum LDL değeri ise Freidewld formülü ile hesplndı. CRP 66

3 GÜNGÜNEŞ ve rk. Subklinik hipotiroidili hstlrd krdiyovsküler risk fktörlerinin değerlendirilmesi ölçümleri DdeBehring in BN II cihzınd yüksek duyrlıklı olrk immünnefelometrik yöntemle gerçekleştirildi, tiroid hormonlrı Roche nin (RocheDignosticsGmbH, D Mnnheim) Modulr Anlytics E 170 cihzıyl electrochemiluminescenceimmunssy yöntemiyle çlışıldı. Norml serum değerleri hstne biyokimy lbortuvr ölçütlerine uygun olrk; TSH: 0,4-4,0 miu/ml, ST3: 1,8-4,2 pg/ml, ST4: 0,8-1,9 ng/dl rsınd ise norml kbul edildi. Subklinik hipotiroidi vrlığı serum TSH değerinin 4,0 miu/ ml den büyük ve ST3 ve ST4 değerinin norml sınırlrd olmsı ile belirlendi. Çlışm Helsinki Deklrsyonun uyumlu şekilde yürütülmüştür. Çlışmy dhil edilen bireylerin hepsi bilgilendirilmiş ony formunu imzldılr. İsttistiksel Anliz Verilerin nlizi SPSS for Windows 11,5 pket progrmınd ypıldı. Sürekli ölçümlü değişkenlerin dğılımının normle uygun olup olmdığı Shpiro-Wilk testi ile rştırıldı. Tnımlyıcı isttistikler sürekli ölçümlü değişkenler için ortlm ± stndrt spm vey ortnc (minimum mksimum) olrk nominl değişkenler ise gözlem syısı ve (%) olrk gösterildi. Gruplr rsınd ortlmlr yönünden frkın önemliliği Student s t testi ile ortnclr yönünden frkın nlmlılığı ise Mnn Whitney U testi ile incelendi. Nominl değişkenler Person un Ki-Kre testi ile değerlendirildi. Sürekli değişkeler rsındki doğrusl ilişkinin büyüklüğü Spermn ın rho ktsyısı ve önemlilik düzeyi hesplnrk incelendi. Tek değişkenli isttistiksel nlizler sonucund Fibrinojen ve Hs CRP üzerinde etkili oln vey etkili olbilceği düşünülen frktörlerin birlikte etkilerini incelemek mcıyl çoklu doğrusl regresyon nlizi kullnıldı. Her bir değişkene ilişkin regresyon ktsyısı, %95 güven rlığı ve önemlilik düzeyleri sptndı. Fibrinojen ve HsCRP düzeyleri norml dğılmdığı için doğrusl regresyon nlizlerinde logritmik dönüşüm değerleri kullnıldı. P < 0,05 için sonuçlr isttistiksel olrk nlmlı kbul edildi. Bulgulr Vk grubunun yş ortlmsı kontrol grubun göre isttistiksel olrk nlmlı ornd dh yüksekti (P = 0,003). Gruplr rsınd cinsiyet dğılımı yönünden isttistiksel olrk nlmlı frk olup (P = 0,042) kdınlrın vk grubund erkeklerin ise ğırlıklı olrk kontrol grubund bulunduğu görüldü (Tblo 1). Tblo 1. Demogrfik veriler Değişkenler Kontrol Grubu Vk Grubu P Yş (yıl) 30,8 ± 9,7 39,2 ± 15,4 0,003 Cinsiyet 0,042 b Kdın 30 (%68,2) 38 (%86,4) Erkek 14 (%31,8) 6 (%13,6) Student s t testi, b Person Ki-Kre testi Gruplr rsınd hemoglobin, hemtokrit, ST3, ST4 ve HDL ortlmlrı ile TG ve LDL ortnclrı isttistiksel olrk nlmlı değildi (sırsıyl P = 0,118, P = 0,183, P = 0,882, P = 0,646, P = 0,601, P = 0,189 ve P = 0,079). Vk grubunun pltelet, çlık kn şekeri (AKŞ), TSH ve TK düzeyi kontrol grubun göre isttistiksel nlmlı olrk dh yüksek idi (sırsıyl P = 0,004, P < 0,001, p < 0,001 ve P = 0,042) (Tblo 2). Tblo 2. Hemogrm, tiroid fonksiyonlrı ve lipid prmetrelerinin gruplr rsınd dğılımı Değişkenler Kontrol Grubu Vk Grubu Hb (g/dl) 14,0 ± 1,5 13,5 ± 1,6 0,118 Htc (%) 40,6 ± 4,2 39,4 ± 4,3 0,183 Pltelet 245 ( ) 276,5 ( ) 0,004 b (x103/µl) AKŞ (mg/dl) 82,6 ± 10,4 91,0 ± 10,1 < 0,001 ST3 (pg/ml) 3,3 ± 0,7 3,4 ± 0,7 0,882 ST4 (ng/dl) 1,3 ± 0,2 1,3 ± 0,6 0,646 TSH (miu/ml) 1,7 (0,6 4,2) 6,3 (4,1 30,1) < 0,001 b TG (mg/dl) 96,5 (42 430) 121 (46 260) 0,189 b TK (mg/dl) 158,5 ( ,5 ( ) 0,042 b 260) LDL (mg/dl) 93,3 (50 182) 108,6 (50 199) 0,079 b HDL (mg/dl) 47,7 ± 8,9 46,7 ± 9,7 0,601 Student s t testi, b Mnn Whitney U testi Vk grubunun Fibrinojen düzeyi ve Hs CRP düzeyi kontrol grubun göre isttistiksel nlmlı olrk dh yüksek idi ( P < 0,001) (Tblo 3). Tblo 3. Fibrinojen ve Hs CRP değerlerinin gruplr rsınd dğılımı Değişkenler Kontrol Grubu Vk Grubu P Fibrinojen (mg/dl) 286 ( ) 347,5 < 0,001 ( ) Hs CRP (mg/l) 0,8 (0,2 8,7) 2,7 (0,2 18,0) < 0,001 Mnn Whitney U testi Yş ile fibrinojen rsınd ynı yönlü isttistiksel olrk nlmlı doğrusl korelsyon sptndı (rho = 0,227 ve P = 0,034). Kdınlrın ortnc fibrinojen düzeyi 323 ( ) mg/dl iken erkeklerin fibrinojen ortncsı 247 ( ) mg/dl olup erkeklere göre kdınlrın fibrinojen düzeyi isttistiksel nlmlı olrk dh büyük idi (P < 0,001). Vk grubu içerisinde TSH düzeyi 6 ile 10 miu/ml rsınd oln lt grup ile TSH düzeyi 10 miu/ml den büyük oln lt grup rsınd fibrinojen, Hs CRP, TG, TK, LDL ve HDL düzeyleri isttistiksel olrk benzer idi (sırsıyl P = 0,283, P = 0,140, P = 0,974, P = 0,283, P = 0,314 ve P = 0,265) (Tblo 4). P 67

4 Volume 7 Number 3 p: Tblo 4. Fibrinojen, Hs CRP ve lipid prmetrelerinin vk grubu içerisinde TSH 6-10 miu/ml rsınd oln grup ile TSH >10 miu/ml oln grup rsınd dğılımı Değişkenler TSH 6-10 miu/ml rsı TSH >10 miu/ml P Fibrinojen 312,5 ( ) 347,5 ( ) 0,283 (mg/dl) Hs CRP (mg/l) 2,2 (0,2 6,7) 4,2 (0,8 18,0) 0,140 TG (mg/dl) 119 (46 260) 113,5 (64 208) 0,974 TK (mg/dl) 170 ( ) 185 ( ) 0,283 LDL (mg/dl) 99,8 (76,8 199) 115 (67 163) 0,314 HDL (mg/dl) 44,9 ± 11,2 50,1 ± 10,0 0,265 b Mnn Whitney U testi, b Student s t testi Tek değişkenli test isttistikleri sonucund fibrinojen üzerinde nlmlı etkiye ship oln vk olmk, yşın ilerlemesi ve kdın cinsiyet fktörü ile fibrinojen üzerinde etkili olbileceği düşünülen TK ve LDL nin fibrinojen üzerindeki çoklu etkileri incelendiğinde diğer koşullr sbit bırkıldığınd kontrole vk olmnın fibrinojen düzeyini isttistiksel nlmlı olrk rtırmy devm ettiği sptndı. Benzer şekilde erkeklere göre kdın fktörünün de fibrinojen düzeyini isttistiksel nlmlı olrk rtırmy devm ettiği görüldü (Tblo 5). Tblo 5. Çoklu doğrusl regresyon nlizi sonuçlrı (Fibrinojen için) Bğımsız Regresyon P %95 Güven Arlığı (B) Değişkenler Ktsyısı (B) Gruplr (Vk) 0,173 0,004 Alt Sınır Üst Sınır Yş 0,002 0,424 0,057 0,290 Cinsiyet (Kdın 0,236 < 0,001-0,003 0,007 Fktör) TK 0,000 0,869 0,103 0,368 LDL -0,001 0,809-0,003 0,004-0,005 0,004 Trtışm Subklinik hipotiroidi, krdiyovsküler risk rtışı ile ilişkili bir durumdur. Dislipidemi, hipertnsiyon, rtmış metbolik sendrom prevlnsı, endotelyl disfonksiyon, insülin rezistnsı, rtmış krotis intim medi klınlığı, hiperkogülbilite ve oksidtif stres bu hstlrdki krdiyovsküler risk rtışının muhtemel nedenleri rsınddır [14-17]. Tiroid hormonlrı LDL reseptörünü ktive ederek LDL degrdsyonunu stimüle eder [18]. Aşikr hipotiroidizm LDL reseptör syısınd zlm ile birlikte krciğerde LDL klirensini zltır ve hiperkolesterolemi ve LDL düzeylerinde belirgin rtış neden olur. Ayrıc, hipotiroidizm kolesterol ester trnsfer protein (CETP) ve heptik lipz ktivitesinde zlmy neden olur, HDL düzeyleri norml vey rtmış bulunur. CETP ve özelliklede heptik lipz ktivitesinin zlmsı kolesterol esterlerinin HDL (2) den VLDL ve IDL ye tşınmsınd zlmy neden olur. Ayrıc HDL (2) den HDL (3) oln tşınm işlemi de zlır. Dhsı, hipotiroidizm plzm kolesterollerinin oksidsyonunu rtırır [19]. Heptik lipz ve lipoprotein lipz ktivitelerindeki zlm hipotirodizm vrlığınd gözlenen dislipoproteineminin ptogenezinde rol oynyn önemli fktörlerdendir [20]. İlveten, bir diğer çlışmd tiroid hormonunun LDL reseptör sentezinin trnskripsiyonel ktivtörü oln sterol regultory element binding-protein-2 (SREBP-2) molekülünü direk olrk regüle ettiği gösterilmiştir. Nükleer SREBP-2 düzeyinde zlmy neden oln durumlr vey ilçlr hiperkolesterolemiye neden olbilir [21]. Subklinik hipotiroidili hstlrd tiroid hormon düzeyleri norml iken sdece TSH düzeylerinde rtış olduğundn tek bşın TSH yüksekliğinin hiperkolesterolemi gelişiminde direk rolü olbileceği düşünülüyor [22]. Nitekim TSH reseptörlerinin tiroid follikül hücreleri dışınd lenfositler, testis, böbrek, beyin, dipoz doku ve fibroblstlr gibi diğer birçok ekstr tiroidl dokud bulunduğu biliniyor. İnvitro olrk TSH nın, kolesterol sentezinin hız sınırlyıcı enzimi oln 3-hidroksi-3-metil glutril koenzim A redüktzın trnskripsiyonel ktivitesini CAMP/PKA/ CREB yolğı (cyclic denosine monophosphte/protein kinse A/cyclic denosine monophosphte-responsive element binding protein) rcılığıyl indüklediği [23], ynı zmnd cerrhi olrk tiroid bezi çıkrıln rtlr TSH verilmesinin serum TK düzeylerini rtırdığı invivo olrk gösterilmiştir [23]. Subklinik hipotiroidi genel olrk TSH düzeylerine göre hfif (4-10 miu/ml) ve ciddi (> 10 miu/ml) olmk üzere klsifiye edilir [24]. Subklinik hipotiroidi vrlığınd dislipidemi sıklıkl TSH düzeyi > 10 miu/ml oln vklrd gözlenmekle birlikte hfif subklinik hipotiroidili (TSH düzeyi < 10 miu/ml) vklrd d norml lipid düzeylerinin vrlığını gösterir bzı çlışmlr mevcuttur [25,26]. İlveten TSH düzeyindeki 1 miu/ml lik rtışın bile TG, TK ve LDL düzeyinde rtış ile ilişkili olduğu rpor edilmiştir [27]. Çlışmmızd vk grubund lipid prmetreleri içinde ylnızc TK düzeyi kontrol grubun göre isttistiksel nlmlı olrk dh yüksek sptndı. Bununl birlikte, vk grubund ortlm TSH değeri 6,3 miu/ml olup vk grubu içerisinde TSH değeri 6 ile 10 miu/ml rsınd oln lt grup ile TSH değeri 10 miu/ml den büyük oln lt grup rsınd TG, TK, LDL ve HDL düzeyleri bkımındn isttistiksel olrk nlmlı frk sptnmdı. Dh önce ypılmış bşk bir çlışmd, bizim verilerimizle uyumlu olck şekilde serum TK düzeyinin subklinik hipotiroidili grupt kontrol grubun göre nlmlı ornd dh yüksek olduğu bildirilmiştir [28]. Levotiroksin tedvisinin subklinik hipotiroidili hstlrd lipid düzeyleri üzerine etkilerini rştırn çlışmlrın sonuçlrı heterojen olmkl birlikte özellikle TSH düzeyi > 10 miu/ml oln vklrd tedvinin etkinliği gösterilmiştir. İlveten, TSH düzeyi < 10 miu/ml oln vklrd d levotroksin tedvisinin lipid profili üzerinde nlmlı düzelmelere yol çtığını gösteren çlışmlr mevcuttur [15,29,30]. 68

5 GÜNGÜNEŞ ve rk. Subklinik hipotiroidili hstlrd krdiyovsküler risk fktörlerinin değerlendirilmesi Fibrinojenin terogenezde rol oyndığını düşündürür birçok bulgu mevcuttur [31-35]. Fibrinojen ve krdiyovsküler hstlık riski rsınd güçlü ve bğımsız bir ilişkinin olduğu ypıln prospektif, epidemiyolojik, klinik çlışmlr ve met nlizlerle gösterilmiştir [8-10]. PRIME çlışmsınd, klsik risk fktörlerinin koroner klp hstlığı için %25 lik risk rtışın neden olduğu gözlenirken fibrinojenin tek bşın %30 luk risk rtışı ile birlikte olduğu gösterilmiştir [35]. Strong Hert Study de koroner rter hstlığının klinik knıtlrın ship olmyn erişkinlerde, fibrinojen düzeylerinin dh sonr gelişebilecek krdiyovsküler olylr ve hedef orgn hsrını konvnsiyonel risk fktörlerinden bğımsız olrk ön görmede etkili olduğu sptnmıştır [36,37]. Ayrıc kut koroner sendromlu hstlrd rtmış troponin ve fibrinojen düzeylerinin kötü klinik gidişle ilişkili olduğu tespit edilmiştir [38]. Bşk bir çlışmd ise miyokrd infrktüsünün (MI) kut fzı esnsınd ölçülen fibrinojen düzeylerinin kdriyovsküler ölüm vey yeni MI gelişimiyle ilişkili olduğu gösterilmiştir [39]. Subklinik hipotiroidide fibrinojen ve diğer kogülsyon prmetrelerinde bzı değişikliklerin olduğu dh önceki çlışmlrd rpor edilmiştir. Bir çlışmd TSH değeri ort derecede yüksek oln kdınlrd düşük D-dimer düzeyleri ile birlikte, lf-2 nti plsmin ktivitesi ve t-plsminojen ktivtör inhibitör ntijen düzeyinde yükseklik sptnmıştır [11]. Bşk bir çlışmd ise fktör VII ktivitesi ve fktör VII ktivitesi / fktör VII ntijen ornı ötiroid kontrollerine göre subklinik hipotiroidili (TSH > 6 miu/ml) kdınlrd nlmlı ornd dh yüksek bulunmuştur [12]. Cntürk ve rk. ise, subklinik hipotiroidililer de kontrol grubun göre fibrinojen, plsminojen ktivtör inhibitör ntijen ve fktör VII düzeyinde yükseklik, ntitrombin III ktivitesinde ise düşüklük olduğunu gösterdiler [13]. Bir diğer çlışmd benzer şekilde subklinik hipotiroidi vrlığınd fibrinojen düzeyleri dh yüksek sptnmıştır [40]. Tüm bu veriler, subklinik hipotiroidili hstlrd potnsiyel olrk teroskleroz gelişiminde fibrinojen ve kogülsyon prmetrelerindeki değişikliklerin de rolünün olbileceğini düşündürmektedir. Çlışmmızd subklinik hipotiroidili hstlr ve kontrol grubu rsınd fibrinojen düzeyleri krşılştırıldığınd, vk grubunun fibrinojen düzeyi kontrol grubun göre isttistiksel nlmlı olrk dh yüksek sptndı. Bu sonuçlr Cntürk ve rk. yptığı çlışmdki sonuçlr ile uyumlu idi [13]. Erkeklere göre kdınlrd fibrinojen düzeyleri isttistiksel nlmlı olrk dh yüksek tespit edildi. Bizim bulgulrımızl uyumlu olck şekilde fibrinojen düzeylerinin kdın cinsiyette erkeklere göre dh yüksek olduğu önceki bir çok çlışmd rpor edilmiştir [35,41-43]. Çlışmmızd yş ile fibrinojen düzeyleri rsınd ynı yönlü isttistiksel olrk nlmlı doğrusl korelsyon sptndı. Bulgulrımız benzer şekilde ileri yş ve rtmış fibrinojen düzeyleri rsınd ilişki olduğu dh önceki çlışmlrd d gösterilmiştir [44,45]. İlveten, çlışmmızd Hs CRP düzeyleri subklinik hipotiroidili hst grubund kontrole grubun göre isttistiksel nlmlı olrk dh yüksek bulundu. Bu sonuçl benzer şekilde, subklinik hipotiroidizmin düşük düzeyde inflmsyon ile ilişkili olbileceği bildirilmiştir [46]. Ykın zmn önce önce ypıln bir diğer çlışmd subklinik hipotiroidili hstlrd kontrole göre diystolik kn bsıncı, TK, LDL, ve Hs CRP düzeyleri nlmlı ornd dh yüksek bulunmuştur [47]. Shrm ve rk. yptıklrı çlışmd ise, Hs-CRP, lipoprotein, TK ve LDL düzeylerinin subklinik hipotiroidili hstlrd kontrole kıysl nlmlı ornd yüksek olduğu gösterilmiştir [48]. Benzer olrk, Kventy ve rk. çlışmlrınd d düşük düzeyde inflmsyonun göstergesi olrk Hs-CRP düzeyleri subklinik hipotiroidizim vrlığınd yüksek bulunmuştur [49]. Yine ykın zmn önce yyınlnn bir diğer çlışmd subklinik hipotiroidili hstlrd kontrole kıysl TK, LDL, TG düzeyleri yüksek bulunmuş, HDL düzeyi ise nlmlı ornd düşük bulunmuş, ilveten TSH düzeylerinin inflmtur prmetreler (IL-6, CRP ve eritrosit sedimentsyon hızı) ile pozitif korelsyon gösterdiği ve vk grubund nlmlı ornd yüksek olduğu rpor edilmiştir [50]. Çlışmmızın sonuçlrın göre vk grubunun ortlm TSH değeri 6,3 miu/ml olup, vk grubu içerisinde TSH değeri 6 ile 10 miu/ml rsınd oln lt grup ile TSH değeri 10 miu/ml den büyük oln lt grup rsınd fibrinojen, Hs CRP, TG, TK, LDL ve HDL düzeyleri bkımındn isttistiksel olrk nlmlı frk sptnmdı. Mevcut litertüre bkıldığınd subklinik hipotiroidili hstlrd TSH düzeyi > 10 miu/ml ise levotiroksin tedvisi genellikle önerilmekle birlikte TSH düzeyi < 10 miu/ml olduğund tedvinin ek yrrı vey tşıdığı riskler konusund görüş birliği bulunmmktdır. Bununl birlikte, TSH yüksekliğinin derecesi, progresif TSH yüksekliği, gutr vrlığı, nti-tiroid ntikorlrın vrlığı, hstnın tercihi, genç yş, krdiyovsküler risk fktörlerinin vrlığı vey mevcut koroner klp hstlığı, sigr, dislipidemi, bipolr bozukluk, depresyon, gebelik vey gebe klm isteği, çocukluk çğı ve delosn dönem, infertilite ve ovultuvr disfonksiyon gibi fktörlerin vrlığı hfif subklinik hipotiroidili hstlrd ( TSH < 10 miu/ml) levotiroksin tedvisi lehinedir [51]. Sonuç olrk, çlışmmızd subklinik hipotirodili hst grubund kontrol grubun göre fibrinojen, Hs CRP ve TK düzeylerinin nlmlı ornd dh yüksek bulunmsı subklinik hipotiroidizm vrlığınd rtmış teroskleroz riskine bu fktörlerin ktkısını destekler niteliktedir. Çıkr çtışmsı ve Finnsmn Beynı Bu çlışmd çıkr çtışmsı ve finnsmn destek lındığı beyn edilmemiştir. 69

6 Volume 7 Number 3 p: Kynklr 1. Cooper DS. Clinicl prctice. Subclinicl hypothyroidism. N Engl J Med 2001; 345: Ayl AR, Dnese MD, Ldenson PW. When to tret mild hypothyroidism. Endocrinol Metb Clin North Am 2000; 29: Klein I, Ojm K. Thyroid hormone nd the crdiovsculr system. N Engl J Med 2001; 344: Fzio S, Plmieri EA, Lombrdi G, Biondi B. Effects of thyroid hormone on the crdiovsculr system. Recent Prog Horm Res 2004; 59: Becker C. Hypothyroidism nd therosclerotic hert disese: pthogenesis,medicl mngement, nd the role of coronry rtery bypss surgery. Endocr Rev 1985; 6: Cppol AR, Ldenson PW. Hypothyroidism nd therosclerosis. J Clin Endocrinol Metb 2003; 88: Biondi B, Klein I. Hypothyroidism s risk fctor for crdiovsculr disese. Endocrine 2004; 24: Icoviello L, Vischetti M, Zito F, Donti M B. Genes encoding fibrinogen nd crdiovsculr risk. Hypertension 2001; 38: Turek S, Rudn I, Smolej-Nrncić N, et l. A lrge cross-sectionl study of helth ttitudes, knowledge, behviour nd risks in the post-wr Crotin popultion (the First Crotin Helth Project). Coll Antropol 2001; 25: Dnesh J, Collins R, Appleby P, Peto R. Assocition of fibrinogen, C-rective protein, lbumin, or leukocyte count with coronry hert disese: met-nlyses of prospective studies. J Am Med Assoc 1998; 279: Chdrevin R, Bruckert E, Leenhrdt L, Girl P, Ankri A, Turpin G. Components of the fibrinolytic system re differently ltered in moderte nd severe hypothyroidism. J Clin Endocrinol Metb 2001; 86: Müller B, Tskiris DA, Roth CB, Guglielmetti M, Stub JJ, Mrbet GA. Hemosttic profile in hypothyroidism s potentil risk fctor for vsculr or thrombotic disese. Eur J Clin Invest 2001; 31: Cntürk Z, Cetinrsln B, Trkun I, Cntürk NZ, Ozden M, Dumn C. Hemosttic system s risk fctor for crdiovsculr disese in women with subclinicl hypothyroidism. Thyroid 2003; 13: Monzni F, Di Bello V, Crccio N, et l. Effect of levothyroxine on crdic function nd structure in subclinicl hypothyroidism: double blind, plcebo-controlled study. J Clin Endocrinol Metb 2001;86: Rzvi S, Ingoe L, Keek G, Otes C, Mcmilln C, Wever J. The beneficil effect of l-thyroxine on crdiovsculr risk fctors, endothelil function, nd qulity of life in subclinicl hypothyroidism: rndomized, crossover tril. J Clin Endocrinol Metb 2007; 92: Liu D, Jing F, Shn Z, et l. A cross-sectionl survey of reltionship between serum TSH level nd blood pressure. J Hum Hypertens 2010; 24: Bumgrtner C, Blum M, Rodondi N. Subclinicl hypothyroidism: summry of evidence in Swiss Med Wkly 2014; 144: w Chit A, Biermn EL, Albers JJ. Regultory role of triiodothyronine in the degrdtion of low density lipoprotein by cultured humn skin fibroblsts. J Clin Endocrinol Metb 1979; 48: Dunts LH. Thyroid disese nd lipids.thyroid 2002; 12: Vldemrsson S, Hedner P, Nilsson-Ehle P. Reversl of decresed heptic lipse nd lipoprotein lipse ctivities fter tretment of hypothyroidism. Eur J Clin Invest. 1982; 12: Shin DJ, Osborne TF. Thyroid hormone regultion nd cholesterol metbolism re connected through Sterol Regultory Element- Binding Protein-2 (SREBP-2). J Biol Chem 2003; 278: Sun X, Sun Y, Li WC,et l. Assocition of Thyroid-stimulting Hormone nd Crdiovsculr Risk Fctors. Internl Medicine 2015; 54: Tin L, Song Y, Xing M, et l. A novel role for thyroid-stimulting hormone: up-regultion of heptic 3-hydroxy-3-methylglutryl-coenzyme A reductse expression through the cyclic denosine monophosphte/protein kinse A/cyclic denosine monophosphte-responsive element binding protein pthwy. Heptology 2010; 52: Perce S, Brbnt G, Dunts L, et l ETA guideline: mngement of subclinicl hypothyroidism. Eur Thyroid J 2013; 2: Cnris G, Mnowitz N, Myor G, Ridgwy E. The Colordo Thyroid Disese Prevlence Study. Arch Intern Med 2000; 160: Boekholdt S, Titn S, Wiersing W, et l. Initil thyroid sttus nd crdiovsculr risk fctors: the EPIC-Norfolk Prospective Popultion Study. Clin Endocrinol 2010; 72: Bindels A, Westendorp R, Frolich M, Seidell J, Blokstr A, Smelt A. The prevlence of subclinicl hypothyroidism t different totl plsm cholesterol levels in middle ged men nd women: need for cse-finding? Clin Endocrinol 1999; 50: Wlsh JP, Bremner AP, Bulsr MK, et l. Thyroid dysfunction nd serum lipids: community-bsed study. Clin Endocrinol (Oxf) 2005; 63: Crccio N, Ferrnnini E, Monzni F. Lipoprotein profile in subclinicl hypothyroidism: response to levothyroxine replcement, rndomized plcebo-controlled study. J Clin Endocrinol Metb 2002; 87: Monzni F, Crccio N, Kozkow M, et l. Effect of levothyroxine replcement on lipid profile nd intim-medi thickness in subclinicl hypothyroidism: double-blind, plcebo- controlled study. J Clin Endocrinol Metb 2004; 89: Tskdze N L, Zho Z D, D Souz S E. Interctions of intercellulr dhesion molecule-1 with fibrinogen. Trends Crdiovsc Med 2002; 12: Hicks R C, Golledge J, Mir-hsseine R, Powel J T. Vsoctive effects of fibrinogen on sphenous vein. Nture 1996; 379:

7 GÜNGÜNEŞ ve rk. Subklinik hipotiroidili hstlrd krdiyovsküler risk fktörlerinin değerlendirilmesi 33. Retzinger G, Dengelis A P, Ptuto S J. Adsorption of fibrinogen to droplets of liquid hydrophobic phses. Functionlity of the bound protein nd biologicl implictions. Arterioscler Thromb Vsc Biol 1998; 19: Lou XJ, Boonmrk NW, Horrign FT, Degen JL, Lwn RM. Fibrinogen deficiency reduces vsculr ccumultion of polipoprotein() nd development of therosclerosis in polipoprotein() trnsgenic mice.proc. Ntl Acd Sci 1998; 95: Reinhrt W H. Fibrinogen-mrker or meditor of vsculr disese? Vsc Med 2003; 8: Scrbin PY, Arveiler D, Amouyel P, et l. Prospective Epidemiologicl Study of Myocrdil Infrction, Plsm fibrinogen explins much of the difference in risk of coronry hert disese between Frnce nd Northern Irelnd. The PRIME study. Atherosclerosis, 2003; 166: Plmieri V, Celentno A, Romn MJ, et l. Reltion of fibrinogen to crdiovsculr events is independent of preclinicl crdiovsculr disese: the Strong Hert Study. Am Hert J 2003; 145: Plmieri V, Celentno A, Romn MJ, et l. Fibrinogen nd preclinicl echocrdiogrphic trget orgn dmge: the strong hert study. Hypertension 2001; 38: Gil M, Zrebinski M, Admus J. Plsm fibrinogen nd troponin I in cute coronry syndrome nd stble ngin. Int J Crdiol 2002; 83: Bennermo M, Held C, Hmsten A, et l. Prognostic vlue of plsm C-rective protein nd fibrinogen determintions in ptients with cute myocrdil infrction treted with thrombolysis. J Int Med 2003; 254: Ckl B, Ckl E, Demirbş B, et l. Homocysteine nd fibrinogen chnges with L-thyroxine in subclinicl hypothyroid ptients. J Koren Med Sci 2007; 22: Vorster H H. Fibrinogen nd women's helth. Thromb Reserch 1999; 95: Koenig W. Fibrin(ogen) in crdiovsculr disese: n updte. Thromb Hemost 2003; 89: Krobot K, Hense HW, Cremer P, Eberle E, Keil U. Determinnts of plsm fibrinogen: reltion to body weight, wist-to-hip rtio, smoking, lcohol, ge, nd sex. Results from the second MONICA Augsburg survey Arterioscler Thromb 1992; 12: Wilkerson W R, Sne D C. Aging nd thrombosis. Sem Thromb Hemost 2002; 28: Tuzcu A, Bhceci M, Goklp D, Tuzun Y, Gunes K. Subclinicl hypothyroidism my be ssocited with elevted high-sensitive C-rective protein (low grde inflmmtion) nd fsting hyperinsulinemi. Endocr J 2005; 52: Rjendr KC, Khtiwd S, Deo Meht K, Pndey P, Lmsl M, Mjhi S. Crdiovsculr risk fctors in subclinicl hypothyroidism: cse control study in Neplese popultion. J Thyroid Res doi: /2015/ Shrm R, Shrm TK, Kushik GG, Shrm S, Vrdey SK, nd Sinh M. Subclinicl hypothyroidism nd its ssocition with crdiovsculr risk fctors. Clin Lb 2011; 57: Kvetny J, Heldgrd P. E, Bldbjerg EM, Grm J. Subclinicl hypothyroidism is ssocited with low-grde inflmmtion, incresed triglyceride levels nd predicts crdiovsculr disese in mles below 50 yers. Clin Endocrinol 2004; 61, Gupt G, Shrm P, Kumr P, Itgpp M. Study on subclinicl hypothyroidism nd its ssocition with vrious inflmmtory mrkers. J Clin Dign Res. 2015;9: BC Jved Z, Sthypln T. Levothyroxine tretment of mild subclinicl hypothyroidism: review of potentil risks nd benefits. Ther Adv Endocrinol Metb 2016; 7: