Kardiyak & Pulmoner Toksisite. Dr. Ahmet Alacacıoğlu İzmir KÇÜ, Atatürk Eğitim ve Araştırma Hastanesi Tıbbi Onkoloji Kliniği

Ebat: px

Şu sayfadan göstermeyi başlat:

Download "Kardiyak & Pulmoner Toksisite. Dr. Ahmet Alacacıoğlu İzmir KÇÜ, Atatürk Eğitim ve Araştırma Hastanesi Tıbbi Onkoloji Kliniği"

Sanaz Balbay
7 yıl önce
İzleme sayısı:

1 Kardiyak & Pulmoner Toksisite Dr. Ahmet Alacacıoğlu İzmir KÇÜ, Atatürk Eğitim ve Araştırma Hastanesi Tıbbi Onkoloji Kliniği

2 Kardiyotoksisite

3 Asemptomatik subklinik EKG değişikliklerinden yaşamı tehdit eden akut koroner sendroma değişen şekilde olabilir. Akut kardiyoksisite: Ventriküler repolarizasyon, QT interval değişiklikleri, supraventriküler ve ventriküler aritmiler akut koroner sendrom, perikardit, myokardit gibi tedaviden sonraki 2 hafta içinde olan durumlar ile karekterizedir. Kronik kardiyotoksisite: Konjestif Kalp yetmezliği ve kardiyomyopati gibi Tedaviden sonraki 1 yıl içinde olanlar Tedaviden sonraki 1 yıldan sonra olanlar

4 Kardiyak yan etkiler Direkt sitotoksik tedavi ilişkili etki ve kardiyak sistolik disfonksiyon Kardiyak iskemi Aritmi Perikardit Kemoterapi ilişkili repolarizasyon anormaliteleri

7 Trastuzumab HER2 hedefleyen humanize monoklonal antikor Kardiyotoksisite: Doz bağımlı değil Sıklıkla reversibl Kalp yetmezliği tedavisine yanıtlı Kardiyak disfonksiyon insidansı; Monoterapide %2-%7 Taksanlar ile kombinasyonda %2-%13 Antrasiklin ile kombinasyonda >%27

8 Kardiyotoksisite açısından potansiyel risk faktörleri: Kardiyak hastalık öyküsü İleri yaş Göğüse RT öyküsü Sigara Bazal düşük EF varlığı Antrasiklin tedavisi

9 Mekanizma net bilinmemekle birlikte; Diğer kemoterapotik ajanlar ile olan etkileşim İmmun bağımlı kardiyomyositlerin destrüksiyonu HER2 sinyalinin downregulasyonu/inhibisyonuna bağlı kardiyomyositlerin büyüme, onarım ve sağkalımlarının bozulması

10 Trastuzumab Kardiyomyosit (rat): ERBB2 aktivasyon, BCL-X L, BCL-X S Sitokrom C, Kaspas aktivasyon Mitokondrial membran kaybı ATP seviyelerinin azalması Kontraktil disfonksiyon Force et al, Nature Rev: Cancer

12 Lapatinib HER2 tirozin kinaz inhibitörü Faz I-III çalışmalarda (3689 hasta); LVEF en az %20 düşme oranı %1,6 Semptomatik kalp yetmezliği %0,2 Antrasiklin ve trastuzumab kullanma öyküsü kardiyotoksisite risk oranını artırmakta

13 Diğer önemli kardiyotoksisite etkisi QT uzaması Risk faktörleri Kadın cinsiyet İleri yaş Myokardial iskemi Kalp yetmezliği Elektrolit imbalansı(hipokalemi, hipomagnezemi) Bradikardi QT uzatma etkisi olan ilaçlar ile birlikte kullanım Bazal ve periyodik EKG takibi, QT uzaması saptanırsa doz azaltılması ya da kesilmesi öneriliyor.

14 Sunitinib Küçük molekül multi target TKI VEGFR 1-3, PDGFR, KIT, CSF-1, RET Angiogenes inhibisyonu Kardiyotoksisite: GIST: 8 hafta kullanımda EF değişikliği yok [Demetri, Lancet 2006] Metastatik RCC: 6 ay kullanım sonrası EF de 10% azalma var, klinik yok [Motzer, NEJM 2007] Pfizer: %50 den daha düşük EF hastaların 11% de saptanmış

15 Sunitinib: Predicted Decrease in EF

16 Mekanizma net bilinmemekle birlikte kardiyomiyositlerde PDGF-PDGFR sağkalım için önemli sinyal yolağıdır. Ve bunun inhibisyonu kardiyomiyosit apoptozisini artırıyor olabilir. Ayrıca AMPK ve RSK inhibisyonu da kardiyotoksisiteden sorumlu tutulmaktadır Önceki antrasiklin tedavisi, kalp yetmezliği, koroner arter hastalığı sunitinib ilişkili EF azalma riskini artırmaktadır. EF düşüşünde ilaç doz modifikasyonu ya da kesilmesi düşünülmeli ve EF monitorizasyonu yapılmalıdır.

17 Hipertansiyon : Çeşitli çalışmalarda %5-24 oranında rapor edilmiştir. %2-%8 i grade 3 HT Mekanizma: Sunitinibin anti VEGFR etkisine bağlı

19 Sunitinib: Hipertansiyon

20 Sunitinib: Hipertansiyon

21 Sorafenib Oral, küçük molekül multi-target tirozin kinaz inhibitörüdür. VEGFR-2, VEGFR-3, Flt-3, PDGFR-β, FGFR-1 reseptör tirozin kinaz inhibisyonu ile antianjiogenik etki Ras/Raf/MEK/ERK(MAPK) inhibisyonu ile tümör hücresi proliferasyon blokajı Hipertansiyon klinik çalışmalarda saptanan major yan etki %17-%43, Grade 3-4 HT %1,4-%38 Mekanizma: Anti VEGFR ve PDGFR inhibisyon etkisine bağlı

22 Miyokardiyal infarktüsü de içeren akut koroner sendrom hastaların %2,9 unda gözlenmiştir. Kardiyotoksisite etkisi strese karşı hasarlanmada kardiyak miyositlerde protektif rol oynayan RAF yolağının inhibisyonuna bağlı olduğu düşünülmektedir.

23 Bevacizumab Anti-VEGF monoklonal antikor Kalp yetmezligi insidansı %1,7-%3 arasında Mekanizma: VEGF-VEGFR sinyal inhibisyonu ve kontrolsüz hipertansiyon olabilir. Grade 3-4 hipertansiyon oranı %9.2 nadir olarak ensefalopati ve intrakraniyal hemoraji Hipertansiyon tedavinin herhangi bir döneminde ortaya çıkabilir.

24 Bazı çalışmalarda doz ile ilişkili olabilecegi belirtilmekte Tedavide antihipertansif ilaçlar ile normal TA sağlanarak tedaviye devam edilebilir. Bu hastalarda TA monitorizasyonu önerilmektedir.

25 Tromboembolik etkiler (MI, SVO, pulmoner emboli gibi) çalışmalarda %3,8 oranında rapor edilmiştir. Özellikle >65 yaş ve tromboembolik olay öyküsü riski artırmaktadır. Tromboembolik olay tedavinin herhangi bir döneminde olabilir Kümülatif doz ile ilişkili değil Mekanizma net bilinmemekle birlikte anti VEGF etkiye bağlı endotel disfonksiyonu düşünülmektedir.

28 Kardiyotoksisite yönetim

29 Tedavi

30 Pulmoner Toksisite

32 EGFR Tirozin kinaz inhibitörleri Gefitinib: FDA analizinde dünyada hastanın %1 inde interstisyel akciğer hastalığı geliştiği belirtilmiş. Genellikle tedavi başlangıcının ilk 3-7 haftalarında gelişir. Olguların 1/3 ünde fatal seyrediyor. Olguların %90 ında öyküde radyoterapi ve kemoterapi uygulaması var

33 Erkek cinsiyet, sigara ve intersitisyel pnömoni birlikteliği diğer risk faktörleri olarak belirtilmiş. Erlotinib çalışmalarında da benzer oranlarda interstisyel akciğer hastalığı gözlenmiştir. Mekanizma: Normalde EGFR ile regüle edilen alveolar rejenerasyon sürecinin inhibisyonuna bağlı olduğu düşünülmektedir

34 Tipik klinik akut başlangıçlı dispne, öksürük ve ateş gelişir. PA akciğerde diffüz buzlu cam görünümü, Histolojik olarak hyalin membran formasyonlu alveolar hasar ile karekterizedir. Yüksek doz steroid ve ventilasyon desteği ile tedavi gerektiren bir süreç.

35 Anti HER antikorları Setuksimab ve panitumumabın infüzyon ile ilişkili bronkospazm oranları %3. Nadiren pulmoner fibrozis görülmüş. Trastuzumab adjuvan da %0,6 interstisyel pnomoni bildirilmiş.

36 BCR-ABL Tirozin kinaz inhibitörleri İmatinib, dasatinib ve nilotinib En sık görülen pulmoner toksisite plevral efüzyon Dasatinib tedavisinde daha sık gözlenir. Doz ve kardivaskuler komorbidite varlığı riski artırıyor. İlaçların kesilmesi ile çoğunlukla efüzyon kaybolur. İmatinib tedavisi alan hastalarda pnömonitis rapor edilmiştir. Steroid ve ilacın kesilmesi ile tedavi edilebilir.

37 mtor inhibitörleri Everolimus ve temserolimus Non infeksiyöz pnömonitis everolimus tedavisi alan hastalarda %13,5 oranında gözlenmektedir.

38 Teşekkür Ederim

Benzer belgeler

KHDAK da Güncel Hedef Tedaviler

KHDAK da Güncel Hedef Tedaviler Prof.Dr. Adnan Aydıner İstanbul Üniversitesi Onkoloji Enstitüsü İstanbul William, WN et al. Nature Reviews, 2009 a Güncel Hedef Tedaviler EGFR İnhibitörleri EGFR: transmembran