Tip 2 diyabette BMP-4 ve antagonistlerinin idrar albümin düzeyi ile ilişkisi

Transkript

1 Tip 2 diyabette BMP-4 ve antagonistlerinin idrar albümin düzeyi ile ilişkisi Banu Şarer Yürekli, Gökçen Ünal Kocabaş, Murat Akşit, Nilüfer Özdemir Kutbay, Aslı Süner, İsmail Yürekli, Habib Çakır, Giray Bozkaya, Şevki Çetinkalp Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi, Endokrinoloji Bölümü

2 Tip 2 diyabette endotel disfonksiyonu ve düşük dereceli inflamasyon bilinen bir gerçektir. Damar duvarı çeşitli mekanik kuvvetlere maruz kalmaktadır (kan basıncı ve shear stres) Çalışmalar ateroma eğilimli damarlarda BMP ekspresyonunun arttığını göstermiştir. BMP aktivasyonunun; endotel disfonksiyonuna, oksidatif stres ve artmış monosit adezyonuna neden olduğu gösterilmiştir.

3 Bone morphogenic protein-4 (BMP-4) BMP, Transforming growth factor β ailesine ait bir sitokindir. Gelişim sürecindeki birçok sellüler olayda rol almaktadır. 30 dan fazla BMP tanımlanmıştır. BMP-4, disülfid bağlı dimer şeklinde inaktif prekürsör olarak sentezlenir. Matür BMP-4 proteolitik yıkım sonrası oluşur ve hücreden aktif BMP 4 salgılanır.

4 Sekrete edilmiş BMP-4 ekstrasellüler düzeyde BMP-4 antagonistleri ile kontrol edilir. Bu antogonistlerden bilinenler; Noggin, Matrix Gla protein (MGP), gremlin, chordin, follistatin, DAN/cerberus.

5 Farede BMP-4 infüzyonu HT ve endotel disfonksiyonu oluştururken, Noggin bu oluşumu engellemiştir Miriyala S et al. Circulation 2006;113:

6 BMP-4 antagonist MGP Ossilatuar shear strese maruz kalan endotel hücrelerde BMP4 ile birlikte MGP, noggin ekspresyonunun da arttığı gösterilmiştir. MGP, vasküler kalsifikasyon inhibitörü olarak bilinir. KBH da, MGP ve aorta kalsifikasyonu derecesi arasında ilişki bulunmuştur.

7 Amaç Tip2 diyabet ve prediyabette BMP-4 ve antogonistleri olan noggin, MGP düzeylerini belirlemek Bu moleküllerin ankle brakial indeks (ABİ) ile ilişkisini araştırmak

8 Materyal-Metod-1 Bozyaka EAH Endokrinoloji Polikliniğine başvuran hastalardan ardışık olarak Tip2 diyabet, prediyabetli bireyler çalışmaya alındı. Vaka-kontrol olarak kesitsel yapıda bir çalışmadır. Prediyabet, OGTT ve APG na göre alındı. BAG ve/veya BGT olan bireyler prediyabet olarak kabul edildi.

9 Materyal-Metod-2 Tüm biyokimyasal parametreler, lipid profili, fibrinojen, CRP ölçülerek kaydedildi. BMP-4, MGP, Noggin ELISA yöntemi ile ölçüldü (Shangai LZ Biotech ) Diyabetik hastalar için vasküler komplikasyon durumu kaydedildi. GFR, Cockcroft-Gault formülüne göre hesaplandı. İdrar albumin ekskresyonu sadece diyabet grubunda bakılabildi.

10 Materyal-Metod-3 ABİ (Ankle brachial index) <0.9 periferal vasküler hastalık normal >1.4 arterial stiffness* IABP el doppleri kullanıldı. Brakial ve ayak bileği sistolik basınç ölçümleri yapıldı. Ankle SKB/Brakial SKB McDermott MM, Ann ıntern Med 2002;136:

11 Materyal-Metod-4 İstatistik analiz için SPSS 20.0 programı kullanıldı. Üçlü grup analizlerinde parametrelerin normal dağılması halinde ANOVA, normal dağılmayan parametreler için Kruskal-Wallis testi kullanıldı. İkili grup analizlerinde t testi ve nonparametrik eşleniği olarak Mann-Whitney U testi kullanıldı. Korelasyon analizleri için de Pearson ve Spearman testleri kullanıldı. Kategorik parametreler için ki-kare analizi uygulandı.

12 Sonuçlar-1 Ortalama diyabet süresi 122 ay Ortalama A1c %7.9 Sadece diyet n=6 OAD n=75 OAD+bazal insülin n=15 Multiple ins enjeksiyonu n=46 n=37 mikrovasküler n=11 makrovasküler n=23 mikro ve makrovasküler n=71 komplikasyon yok

13 Sonuçlar-2 Kontrol n=58 Prediyabet n=32 Diyabet n=142 p değeri Yaş 53.0± ± ± Cinsiyet (K/E) 54/4 31/1 101/ * Kilo(Kg) 78.0± ± ± VKİ(kg/m 2 ) 30.8± ± ± HT 15/58 3/32 43/ * Sigara 12/58 3/32 42/ Statin kullanımı 6/58 6/32 23/ * ASA kullanımı 1/58 3/32 43/ *

14 Sonuçlar-3 Kontrol Prediyabet Diyabet p değeri APG(mg/dL) 94.2± ± ± * A1c(%) 5.75± ± ± * T.kolesterol(mg/dL) 220.5± ± ± * TG(mg/dL) 139.0± ± ± HDL(mg/dL) 55.7± ± ± * LDL(mg/dL) 147.2± ± ± * SBP(mmHg) 137.8± ± ± DBP(mmHg) 83.1± ± ± * AnkleBP 175.0± ± ± ABİ 1.26± ± ±

15 Sonuçlar-4 Kontrol Prediyabet Diyabet p BMP-4 (ng/ml) MGP (ng/l) Noggin (ng/ml) Fibrinojen (mg/dl) 161.8± ± ± * ± ± ± ± ± ± * 311.4± ± ± CRP(mg/dL) 0.60± ± ± Ürik aist (mg/dl) 5.0± ± ±

16 Kontrol * p=0.003 Prediyabet Diyabet BMP * p=0.000 Kontrol Prediyabet Diyabet Noggin

17 Sonuçlar-5 komplikasyonlu DM n=71 komplikasyonsuz DM n=71 k.suz BMP ±61.1 mikro makro 126.3±62.2 mikro+makro p n=71 MGP ±733.7 n= ,6±725.6 n=11 n= BMP ±62.2 Noggin 134.1± ± ± ± ± MGP ±725.6 ABİ ± ± ± ± ± Noggin 11.6± ± ± ± ABİ 1.31± ± ± ± p

18 Sonuçlar-6 A1c <7 A1c 7 p BMP ± ± MGP ± ± Noggin 11.8± ± DM grubunda ABİ <1.3 n= n=63 BMP ± ± MGP ± ± Noggin 13.2± ± p

19 Sonuçlar-7 Diyet n=6 OAD n=75 OAD+bazal ins n=15 Multiple ins enj n=46 BMP ± ± ± ± MGP ± ± ± ± Noggin 13.8± ± ± ± ABİ 1.34± ± ± ± * p

20 DM grubu içerisinde Kadın-erkek ayrımına göre Sigara içme durumuna göre Statin kullanımına göre HT varlığına göre BMP-4, MGP, Noggin düzeyleri istatistiksel anlamlılık göstermedi. Sonuçlar-8 Kadın n=101 Erkek n=41 BMP ± ± MGP ± ± Noggin 11.9± ± ABİ 1.28± ± * p

21 Sonuçlar-9 Tüm bireyler içinde BMP-4, Noggin ve MGP ile anlamlı olarak ilişkili (p=0.000 r=0.601, p=0.000 r=0.567) BMP-4, Noggin, MGP ile ABİ korele değil. Diyabet grubu içerisinde de;bmp-4, Noggin ve MGP ile ilişkili (p=0.000 r=0.500, p=0.000 r=0.563)

22 Sonuçlar-10 DM grubu içerisinde BMP-4 sadece APG ve üriner albumin ekskresyonu ile korele bulundu (p=0.02, r= , p=0.000 r=0.339) MGP ve Noggin düzeyleri de ÜAE ile korele bulundu (p=0.019 r=0.209, p=0.028 r=0.195)

23 Sonuçlar ,1 33,7 34,6 *p=0, grp1 grp2 grp3 UAE düzeyi n=44 n=49 n=49 BMP-4 grp 1: <99.5 grp2: grp3:>120

24 Özet Diyabetiklerde BMP-4 ve Noggin düzeyleri anlamlı bir şekilde daha düşük. ABİ ve BMP-4, Noggin, MGP ilişkili değil. BMP-4 ve ÜAE arasında pozitif korelasyon var.

25 Literatür Tip 2 diyabetiklerde yapılan bir çalışmada BMP-4 düzeyleri ve arteriel sertlik, ateroskleroz belirteçleri arasında negatif korelasyon tespit edilmiştir. Hayvan modellerinde BMP-4 proinflamatuar, proaterojenik ve prohipertansif sitokin Son WJ et al. Biomarkers Medicine, 2011;5(6):

26 SONUÇ OLARAK BMP-4 antagonistleri tarafından çeşitli moleküler düzeylerde kontrol ediliyor olabilir (transkripsiyonel ve postrtranslasyonel düzeyde) Doku düzeyinde BMP-4 ölçümü ile ilgli çalışmalar gereklidir. BMP-4 ün ÜAE ile ilişkisi, bu molekülün vasküler hasar için öngördürücü bir molekül olabileceğini düşündürmektedir.

27 Teşekkürler