Metastatik Renal Hücreli Karsinom Tedavisinde Hedefe Yönelik Tedavi Dr. Haluk Özen Hacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi Üroloji Anabilim Dalı

Transkript

1 Metastatik Renal Hücreli Karsinom Tedavisinde Hedefe Yönelik Tedavi 2011 Dr. Haluk Özen Hacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi Üroloji Anabilim Dalı

2 Metastatik Renal Hücreli Karsinom Sistemik Tedavi RHK sistemik kemoterapiye dirençli olup cevap oranları %5 in altındadır. IFN-alpha %15 objektif cevap oranı oluşturmasına karşın bu cevaplar nadiren tam ve kalıcıdır. IL-2 de %15 cevap oranı oluşturur. IFN a göre daha kalıcıdır ve %5 inde tam cevap biçimindedir. Motzer (2000): mrhk in standart tedavisi elde bulunan en iyi klinik çalışmadır.

3 RHK un tedavisinde çok önemli değişiklikler oldu... Patoloji konusunda ilerlemeler Clear Cell 75% Papillary Type 1 5% Papillary Type 2 10% Chromophobe 5% Oncocytoma 5% VHL cmet FH ve cmyc BHD

4 RHK un tedavisinde çok önemli değişiklikler oldu... Patoloji konusunda ilerlemeler Moleküler biyoloji konusundaki ilerlemeler VHL = HIF mtor VEGF PDGF TGF VEGFR PDGFR EGFR

5 RHK da VHL mutasyonunun sonuçları E2 CUL2 Rbx1 VHL Protein b-domain Elongin B Elongin C Mutant a-domain VHL Complex Disrupted Temsirolimus HIF 1, HIF 2 Accumulation (mtor Regulation) Proteosome Degradation Bevacizumab VEGF PDGF TGF-α, Angiogenesis Endothelial Stabilization Autocrine Growth Stimulation VEGFR PDGFR EGFR Sorafenib Sunitinib Axitinib Sorafenib Sunitinib Pazopanib Erlotinib Gelfitinib

6 RHK da VHL mutasyonunun sonuçları E2 CUL2 Rbx1 VHL Protein b-domain Elongin B Elongin C Mutant a-domain VHL Complex Disrupted Temsirolimus HIF 1, HIF 2 Accumulation (mtor Regulation) Proteosome Degradation VEGF PDGF TGF-α, Angiogenesis Endothelial Stabilization Autocrine Growth Stimulation VEGFR PDGFR EGFR Sorafenib Sunitinib Sorafenib Sunitinib

7 VHL nin RHK Progresyonundaki Rolü Parakrin Fonksiyonu MEK RAF RAS Perisit Otokrin Fonksiyonu Tümör hücresi VHL ERK RAS RAF HIF-1 HIF-1 HIF-1 Parakrin Fonksiyonu MEK ERK HIF-1 RAF RAS Endotel hücre MEK EGF EGF PDGF PDGF VEGF VEGF ERK EGF PDGF VEGF

8 RHK de Çoklu Sinyal Yolları 1 1. Kuzel TM Targeted Therapies in Advanced Renal Cell Carcinoma Medscape 2008.

9 Bugün için mrhk de tedavi platformu İlaç FDA Bevacizumab + IFN * mrcc Sunitinib Sorafenib Temsirolimus Pazopanib* Everolimus *Son kabul edilen ilaçlar. mrcc mrcc mrcc mrcc sunitinib veya sorafenib sonrası mrcc. 9

10 mrhk de hedefe yönelik tedavideki ajanlar Bevacizumab (a-vegf) Small-Molecule Inhibitors Sorafenib (TKI) Temsirolimus (mtor) Sunitinib (TKI) Everolimus (mtor) 93% insan, 7% murine Bütün VEGF in isoformlarına etkili Terminal yarıömür gün Pazopanib (TKI) 10

11 RHK un tedavisinde çok önemli değişiklikler oldu... Patoloji konusunda ilerlemeler Moleküler biyoloji konusundaki ilerlemeler 6 yeni ilaç ve çok sayıdaki kombinasyonlar 18 ayda ruhsatlandı!!!! Sorafenib (nexavar) Sunitinib (sutent) Temsirolimus (torisel) Bevacizumab (avastin) (AB de IFN ile birlikte) Pazopanib Everolimus Bu konudaki 4 temel çalışma aynı yılda yayınlandı

12 mrhk de primer tedaviler Sunitinib (sutent) Temsirolimus (torisel) Bevacizumab (avastin) (AB de IFN ile birlikte) Pazopanib

13 Pre-Sorafenib Post-Sorafenib Retroperitoneal Lenf nodu

14 PFS olasılığı Primer tedavide Sunitinib vs IFN 750 hastada PFS Sunitinib Median PFS = 11 ay IFN- Median PFS = 5 ay Birincil tedavide Sunitinib IFN a göre PFS ı uzatmaktadır 0 Hazard ratio = (95% CI: ) p< Ay 15 Motzer R, et al. NEJM 2007

15 AVOREN : mrcc de primer tedavi olarak Bevacizumab + IFN-α: Dahil edilme kriterleri İlerlemiş RCC de nefrektomize hastalar Stratifikasyon Ülke MSKCC risk grupları (N = 649) 1:1 IFN- + bevacizumab 10 mg/kg IV Q2W progresyona kadar (n = 327) IFN- 9 MU SC TIW (maximum 52 weeks; + placebo (n = 322) Sonlanma noktaları: Primer: OS Sekonder: PFS, TTP, TTF, relaps oranı, güvenlik Escudier B, et al. Lancet. 2007;370:

16 Probability of survival AVOREN: OS IFN + Bevacizumab (N=327) IFN + placebo (N=322) HR=0.86 (95% CI: ) P= (stratified*) Patients at risk (N) Time (months) IFN + Bevacizumab IFN + placebo Escudier BJ, et al. ASCO (abstr 5020). *Stratified by Motzer score and region 16

17 Progresyonsuzluk oranı Birincil tedavide Bevacizumab + IFN vs IFN hastada PFS HR=0.63, p< Median progresyonsuz sağkalım: Birincil tedavide Bevacizumab IFN a göre PFS ı uzatmaktadır Bevacizumab + IFN = 10.2 ay Placebo + IFN = 5.4 ay Ay Escudier et al, Lancet 2007

18 Temsirolimus: Etki Mekanizması 1

19 Kötü prognozlu mrhk de primer tedavi olarak Faz 3 çalışma: Temsirolimus vs IFN-α Dahil edilme kriterleri Primer mrcc Kötü prognoz ( 3 olumsuz kriter): LDH >1.5 ULN Hemoglobin < LLN Düzeltilmiş calcium > 10 mg/dl İlk tedaviden met e kadar geçen zaman <1 y KPS Multipl organ metastasis (N = 626) IFN-α escalating to 18 MU SC TIW (n = 207) Temsirolimus 25 mg IV weekly (n = 209) Temsirolimus 15 mg IV weekly + IFN- 6 MU SC TIW (n = 210) Randomize, uluslararası çok merkezli çalışma Tüm histolojiler dahil Primer sonlanma noktası: OS Tedavi PD toksisiteveya semptomların kötülemesine kadar devam Hudes G, et al. N Engl J Med. 2007;356:

20 Sağkalım olasılığı Kötü riskli hastalarda Temsirolimus vs IFN 1.00 Parametre IFN TEMSR TEMSR + IFN n sagkalım Karşılaştırma 1. kol:2. kol 3. kol:1. kol Log-Rank p kol: IFN 2.kol: Temsirolimus mrhk de Temsirolimus kötü riskli hastalarda IFN a göre genel sağkalımı 3. kol: IFN uzatmaktadır + Temsirolimus Ay 626 hastada GS Hudes G et al. NEJM 2007

21 Pazopanib (ticari adı Votrient) güçlü ve selektif VEGFR-1, VEGFR-2, VEGFR-3, PDGFR-a/β, and c-kit reseptörlerini bloke eden TKİ olup böylece tümör büyümesini ve anjiogenesi inhibe eder. Pazopanib

22 Lokal ileri ve/veya mrhk de Pazopanibin Faz 3 çalışması İleri ve/veya mrcc S T R A T I F Y R A N D O M I Z E Pazopanib 800 mg qd N=290 Matching Placebo N=145 2:1 Hastalar performansa göre geçirilmiş Nx ye göre, daha önce tedavi alıp (N=202) almadığına (N=233) göre katmanlara ayrılmıştır, Primer sonlanma noktası; PFS Seconder sonlanma noktası: OS, ORR, cevap süresi, toksisite QoL Sternberg CN, et al. ASCO (abstr 5021). 22

23 PFS in Overall Study Population and Treatment-naïve Subpopulation Overall study population Treatment-naïve subpopulation Overall Placebo Overall Pazopanib Rx Naive Pazopanib Rx Naive Placebo ORR% 3% 30% 32% 4% Sternberg C, et al. J Clin Oncol. 2009;27(Suppl 15s):5021 (Abstract).

24 mrhk de Birincil tedavi özeti Study n ORR (%) vs. IFN-α Median PFS (months) vs. IFN-α Sunitinib vs. 12* 11 vs. 5* P<0.001 Bev + IFN-α vs vs. 5.5 P< Bev + IFN-α vs Sorafenib 4 (Phase 2) 8.4 vs. 4.9 P< vs vs. 5.6* P=0.504 Temsirolimus vs vs. 3.1* P<0.001 Pazopanib vs vs vs. 2.8 placebo 6 P< Final Median OS (months) vs. IFN-α 26.4 vs P= vs P= vs P=0.069 NA 10.9 vs. 7.3 P= NA 1. Motzer RJ, et al. J Clin Oncol. 2009; 27: Escudier B, et al. J Clin Oncol. 2009;27(Suppl 15s):5020 (Abstract). 3. Rini B, et al. J Clin Oncol. 2009;27(Suppl 15s): LBA5019 (Abstract). 4. Escudier B, et al. J Clin Oncol. 2009;27: Hudes G, et al. N Eng J Med. 2007;356: Sternberg C, et al. J Clin Oncol. 2009;27(Suppl 15s):5021 (Abstract).

25 mrhk de ikincil tedaviler: Sorafenib Evorolimus Bevacizumab

26 Progresyonsuz hastaların oranı İkincil tedavi olarak Sorafenib vs placebo hastada PFS Median PFS Sorafenib = 24 hafta Placebo = 12 hafta Hazard ratio (S/P) = 0.51 Birincil tedavi başarısızlığı sonrasında Sorafenib plaseboya göre PFS önemli derecede uzatmaktadır Ay Escudier et al, NEJM 2007

27 VEGFR-TKI tedavisinden sonra progresyon gösterenlerde Everolimus vs Placebo : Stratifikasyon VEGFR-TKI tedavisine göre: 1 or 2 MSKCC risk grupları İyi (29%) Orta (56%) Kötü (15%) (N = 410) R A N D O M I Z A T I O N 2:1 Everolimus (n = 272) Interim Analysis Upon Disease Progression Placebo (n = 138) Interim Analysis = Final Analysis Motzer RJ, et al. Lancet.2008 ;372:

28 Everolimus vs Placebo: hedef Lezyonlarda % Değişme ve Objektif cevap oranları* 100% 75% Everolimus Placebo 50% 25% 0% 25% 50% 75% 100% Best Response n (%) PR 5 (2) Stable 185 (67) PD 57 (21) NE 30 (11) * Central Radiology Review Best Response n (%) PR 0 Stable 45 (32) PD 74 (53) NE 20 (14)

29 Progression-free survival, % VEGFR-TKI tedavisi sonrası progresyon olanlarda Everolimus vs Placebo: PFS Median PFS Everolimus (n = 272): 4.0 mo Placebo (n = 138): 1.9 mo Hazard ratio: % CI ( ) Log-rank P < Months Motzer RJ, et al. Lancet.2008;372:

30 % of Patients Free of Progression % of Patients Free of Progression mrhk de ikincil tedavi: Bevacizumab Bev 3 mg Placebo Bev 10 mg Placebo Median TTP = 3.0 mo for 3-mg Bev arm versus 2.5 mo for placebo; P= Median TTP = 4.8 mo for 10-mg Bev arm versus 2.5 mo for placebo; P< Months From On-Study Date Months From On-Study Date Yang, et al. N Engl J Med. 2003;

31 Hiç etkin tedavi yokken veya tek tedavi seçeneği varken işler kolaydı... Şimdi ne yapacağız? Hangi ilacı kime vereceğiz?

32 mrhk de tedaviye başlanmadan nelere dikkat edilmeli? Histolojik alt tiplendirme: - Şeffaf hücreli - Non-şeffaf hücreli Hedefe yönelik ajan: - Tirozin kinaz inhibitörü - VEGF inhibitörü - mtor inhibitörü Prognostik factörler: - Sitokin dönemi - VEGF hedefli dönem - Tedaviye refrakter hastalar Tedavi durumu: 1) Henüz hiç tedavi almamışlar (Treatment naïve) 2) Tedaviye refraktör - Sitokinler - TKIs - mtor inhibitörleri Hasta özellikleri: - Farmakolojik faktörler - Genetik faktörler - Komorbidite

33 Yasayanların yüzdesi mrhk: Prognostik faktörler Toplam 670 hasta, 57 yasamakta Median sağkalım: 10 ay Yaş Motzer skoru LDH Hb Ca++ Nefrektomi öyküsü ECOG statüsü Nucleer grade 1-4 Evre Histoloji 0 MSKCC risk grup İyi Orta Kötü Sitokin tedavisinden sonra yıl Kötü prognostik faktör sayısı Hasta (%) Median GS (ay) Motzer RJ, et al J Clin Oncol 1999;17:

34 Survival, % mrhk Prognostik faktörler Sitokin döneminde MSKCC Modeli: Greater number of risk factors* = worse prognosis Median Overall Survival 0 risk factors: 30 mos (n = 164) 1 or 2 risk factors: 14 mos (n = 348) 3, 4, or 5 risk factors: 5 mos (n = 144) Years following systemic therapy *Risk factors: < 1 yr from nephrectomy, KPS < 80, low HGB, high corrected calcium, high LDH. Motzer RJ, et al. J Clin Oncol. 1999;17:

35 Araştırılan kullanım alanları Hedefler arttırılabilir mi? Hedefe yönelik kombinasyon tedavilerinin rolü var mı? Sitoredüktif nefrektomi yapılmalı mı? Tedavi altında stabil veya cevap alınanlarda metastasektomi yapılmalı mı? İnop hastalarda neoadjuvant tedavi verilmeli mi? Adjuvan tedavi?

36 Hedefe yönelik tedavi ama hangi hedef? Shc PI3-K Grb2 Sos-1 AKT MEKK-1 Ras Raf mtor MKK-7 MEK JNK ERK Apoptosis Proliferation Angiogenesis Metastasis

37 Hangi hedef? PI3-K Shc Grb2 Sos-1 AKT MEKK-1 Ras Raf mtor MKK-7 MEK JNK ERK

38 Shc Grb2 Sos-1 PI3-K Ras MEK MEKK-1 Raf JNK MKK-7 ERK AKT Courtesy of I. Serebriiskii and E. Golemis, Fox Chase Cancer Center.

39 Hedef nerede? Sos-1 PI3-K Shc Grb2 Ras MEK MEKK-1 Raf JNK MKK-7 ERK AKT Courtesy of I. Serebriiskii and E. Golemis, Fox Chase Cancer Center.

41 Hedefe yönelik tedavilerde kombinasyon: Dikey inhibisyon Bevacizumab VHL = HIF mtor Temsirolimus VEGF VEGFR Sorafenib Sunitinib Axitinib Pazopanib PDGF PDGFR TGF-α EGFR Raf Raf Sorafenib Sorafenib

42 Hedefe yönelik tedavide kombinasyon: Yatay inhibisyon Bevacizumab VHL = HIF mtor Temsirolimus VEGF VEGFR Sorafenib Sunitinib Axitinib Pazopanib PDGF PDGFR TGF-α EGFR Erlotinib Raf Raf Sorafenib Sorafenib

44 Hedefe yönelik tedavide multimodal yaklaşım Sitoredüktif nefrektomi: - Sitokin döneminde nefrektominin sağkalımı uzattığı gösterilmiştir. - Aynı paradigma TKİ döneminde uygulanmaktadır. - Bu konuda çalışmalar başlamıştır Hedefe yönelik tedavi altında stabil/cevap veren hastalarda Metastazektomi araştırılmaktadır.

46 Sunitinib vs. Nephrectomy + Sunitinib CARMENA ÇALIŞMASI Enrolling Phase III study R A N D O M Nephrectom y Eligibility Criteria: Clear-cell mrcc N=576 I Z A T Sunitinib 50 mg/day (Schedule 4/2) I O N Sunitinib 50 mg/day (Schedule 4/2) Primary Endpoint: OS Secondary Endpoints: Response, clinical benefit, PFS, noncompliance, post-op morbidity, tolerance Anticipated read-out: Q Q NCT PI: A. Mejean

47 Sunitinib Before or After Nephrectomy (EORTC-GU Study) Not yet active Phase III study Eligibility Criteria: R A N D O M I Nephrectomy Sunitinib 50 mg/day (Schedule 4/2) Synchronous mrcc Primary tumor in situ N=440 Z A T I O N Sunitinib 50 mg/day (Schedule 4/2) Nephrectomy Holland Primary Endpoint: OS Anticipated read-out: TBC PI: A. Bex

48 Immediate vs. Deferred Surgery: Sunitinib Phase III study Eligibility Criteria: Histologically confirmed RCC with clear cell subtype Resectable primary tumor Metastatic RCC Measurable disease by RECIST 1.1 No prior systemic therapy No prior nephrectomy WHO performance status 0-1 Life expectancy > 3 months No concurrent radiotherapy, except palliative radiotherapy Pre- or Post Surgery in mrcc N=458 R A N D O M I Z A T I O N Cytoreductive Nephrectomy Sunitinib od on days 1-28 (repeated every 6 weeks for 3 courses in the absence of disease progression or unacceptable toxicity) 4 weeks 1 day Primary Endpoint: PFS Sunitinib od on days 1-28 (repeated every 6 weeks for 4 courses in the absence of disease progression or unacceptable toxicity) Cytoreductive Nephrectomy Secondary Endpoints: OS, morbidity, effect of nephrectomy on early progression Arm II only: Response to treatment in deferred nephrectomy arm including the proportion of patients who become unresectable Anticipated read-out: Q Q Sunitinib od on days 1-28 (repeated every 6 weeks for 2 courses in the absence of disease progression or unacceptable toxicity) Enrolling NCT PI: J. Haanen

49 Sunitinib Before or After Nephrectomy Gruppo Italiano Carcinoma Renale Enrolling Phase II study Eligibility Criteria: mrcc Measurable disease according to RECIST ECOG PS 0 or 1 No prior nephrectomy N=110 R A N D O M Follow-up: No prior Every systemic 2 months for 1 year therapy I Z A T I O N Sunitinib 50 mg/day (Schedule 4/2) 2 cycles Nephrectomy Nephrectom y Sunitinib 50 mg/day (Schedule 4/2) Up to 1 year in absence of disease or unacceptable toxicity Primary Endpoint: Response rates Secondary Endpoint: TTP, duration of response, OS Anticipated read-out: Q Q NCT PI: M. Venturini

50 Sunitinibin primer tümöre etkisi Neoadjuvan tedavi sonıunda parsiyel nefrektomiye olanak sağlamıştır. Tüm spesimenlerde canlı tmör dokusu kalmıştır Cerrahi önemli komplikasyon olmamıştır Rini B, et al, Kidney Cancer Association, 2009

51 Neoadjuvant Tedavi sonuçları 1. Tümör küçülmesini sağlar mı? - Evet 1. Nefrektomi yapılacakları parsiyel sınırına çekebilir mi? - Bazı hastalarda 1. Komşu organlara invazyonu azaltır mı? - Nadiren 1. Tümör biyolojisini değiştirir mi? - Bilinmiyor

52 Sunitinib ile en iyi sonuç? Tedaviye 50 mg/g 4 hafta/2 hafta 1 3 Tedaviye cevap aldığınız sürece devam 4,5 Optimal doza devam 4,5 YE lere zamanında tanı ve müdahale 6 1. Faivre S, et al. J Clin Oncol. 2006;24: Christensen JG. Ann Oncol. 2007;18 Suppl 10:x Faivre S, et al. Nat Rev Drug Discov. 2007;6: Houk BE, et al. ASCO Porta C, et al. ASCO Bhojani N, et al. Eur Urol. 2008;53:

53 Sunitinibe bağlı Grade 1 4 YE ler Adverse Event Grade 3, n (%) Grade 4, n (%) All Grades, n (%) Fatigue/asthenia 95 (17.5) 1 (0.2) 397 (73.0) Diarrhea 38 (7.0) 0 (0.0) 326 (59.9) Nausea 19 (3.5) 0 (0.0) 290 (53.3) Taste disturbance 1 (0.2) 0 (0.0) 250 (46.0) Decreased appetite 9 (1.7) 0 (0.0) 205 (37.7) Dyspepsia 8 (1.5) 0 (0.0) 189 (34.7) Stomatitis 13 (2.4) 0 (0.0) 185 (34.0) Vomiting 17 (3.1) 0 (0.0) 178 (32.7) Skin discoloration 1 (0.2) 0 (0.0) 144 (26.5) HFS 46 (8.5) 0 (0.0) 144 (26.5) Hypertension 55 (10.1) 0 (0.0) 143 (26.3) Mucosal inflammation 8 (1.5) 0 (0.0) 127 (23.3) Rash 2 (0.4) 1 (0.2) 121 (22.2) Dry skin 1 (0.2) 0 (0.0) 108 (19.9) Abdominal pain 10 (1.8) 0 (0.0) 106 (19.5) Hair-color changes 0 (0.0) 0 (0.0) 103 (18.9) Edema 5 (0.9) 0 (0.0) 99 (18.2) Pain in extremity 6 (1.1) 0 (0.0) 96 (17.6) Neutropenia 46 (8.5) 5 (0.9) 89 (16.4) Thrombocytopenia 37 (6.8) 5 (0.9) 86 (15.8) Epistaxis 3 (0.6) 0 (0.0) 86 (15.8) Ejection fraction decrease 16 (2.9) 0 (0.0) 84 (15.4) Constipation 1 (0.2) 0 (0.0) 83 (15.3) Headache 3 (0.6) 0 (0.0) 82 (15.1) * Grade 1 4 TRAEs reported with sunitinib at an incidence of >15% in patients with cytokine-refractory and treatment-naïve mrcc. 1. Pfizer Inc. SUTENT (sunitinib) Summary of Product Characteristics, February 2009.

54 Hand/Foot Skin Reactions Dysaesthesia and paraesthesia Pain Erythema Oedema Dry and/or cracked skin Callus Blisters Desquamation Ulceration Most severe symptoms usually experienced at pressure areas

55 Peki sonuç?

56 VHL geninin bulunması Tümöre bağlı anjiogenezin moleküler mekanizmalarının bulunması mrhk un prognozunda belirgin iyileşme Klinik ve patolojik prognostik faktörler Moleküler biyo belirteçler

57 Genel sağkalım En iyi destekleyici bakım Kane Temsirolimus IFN 7.3 Torisel TARGETs INF-α+ IL-2+5-FU AVOREN Placebo 15.2 Nexavar Gore ASCO 2008 IFN IFN Bevacizumab + IFN NR Sunitinib IFN Figlin ASCO Kane et al. Clin Cancer Res. 2006;12:7271, Gore et al. ASCO 2008, Naxavar PI, Figlin et al. ASCO 2008, Escudier ASCO 2008; Escudier et al. Lancet 2007;370:2103 Ay

58 Median PFS (Months) mrhk de bugün neredeyiz? PFS HYT öncesi 1 5 HYT dönemi Rini BI, et al. J Clin Oncol. 2008;26: Escudier B, et al. Lancet. 2007;370: Escudier B. Cancer. 2008;14: Motzer RJ, et al. J Clin Oncol. 2009;27: ; 5. Escudier B, et al. N Engl J Med. 2007;356:

59 Median OS (Months) mrhk de bugün neredeyiz? OS HYT öncesi 1 HYT dönemi Coppin C, et al. Cochrane Collaboration Escudier B, et al. N Engl J Med. 2007;356: Bayer Healthcare. Nexavar (sorafenib) Summary of Product Characteristics, Escudier B, et al. Lancet. 2007;370: Motzer RJ, et al. J Clin Oncol. 2009;27:

60 RHK da 2009 da algoritma İlk tedavi Hastalar İyi veya orta riskli grup Birincil tedavi (Düzey 1 kanıt) Sunitinib Bevacizumab + IFN Pazopanib İkincil veya daha öte tedaviler HD IL-2 Sorafenib Klinik çalışma Gözlem Kötü risk Temsirolimus Sunitinib Klinik çalışma İlk tedaviye cevapsız Sitokin Sorafenib Sunitinib, Bevacizumab VEGF; mtor Everolimus Klinik çalışma Her hangi bir tedavi

61 Gelecek ile ilgili sorunlar Toksisite Maliyet Tedaviyi sürekli sürdürmek sorunu Direnç gelişmesi Tedaviyi bireyselleştirme

62 Animasyonlu slaytlar için esinlendiğim Clinical care options website ve Dr. Joaquim Bellmunt a teşekkür ederim.