Metastatik Kastrasyona Dirençli Prostat Kanseri. Mustafa ÖZGÜROĞLU İSTANBUL ÜNIVERSİTESİ CERRAHPAŞA TIP FAKÜLTESİ MEDİKAL ONKOLOJİ

Transkript

1 Metastatik Kastrasyona Dirençli Prostat Kanseri Mustafa ÖZGÜROĞLU İSTANBUL ÜNIVERSİTESİ CERRAHPAŞA TIP FAKÜLTESİ MEDİKAL ONKOLOJİ 1

2 Prostat kanseri androjene bağımlıdır Testosterone Testes Hypothalamus Pituitary Prostate LHRH Prolactin Adrenal Cortisol Adrenal androgens

3 Androjen-reseptör ilişkisi Feldman BJ. Nature Rev Cancer 2001;1:34-44 AR: androgen receptor; T: testosterone; 3

4 Kastrasyona Dirençli Prostat Kanseri Tedaviye rağmen, ay içinde prostat kanserli hastaların çoğunluğu androjen ablasyonuna direnç geliştirmektedir. 4

5 KDPK: aslında çok önceden tanımlanmış bir sorun Despite regressions of great magnitude, it is obvious that there were many failures of endocrine therapy to control the disease. Charles B. Huggins Nobel Lecture December 13, 1966 Huggins C. Cancer Res. 1967;27:

6 6

7 KDPK : Gerçekten androjenik etkiden bağımsız mı hareket etmeye başlar??? ASLINDA HAYIR Kastre düzeydeki testosterona rağmen androjene bağımlı sinyaller kanser hücrelerini büyütür KDPK olguları 2. seri hormonal tedavilere de bu nedenle yanıt verir Sharifi N, et al. J Investig Med. 2010;58: Dutt SS, et al. Future Oncol. 2009;5:

8 NOT REALLY TRUE 8

9 KDPK olası mekanizmalar Liganda bağımlı Persiste eden androjen AR mutasyonu AR amplifikasyonu Ligand dan bağımsız AR sinyalizasyonuna Doğrudan androjen reseptör değişiklikleri Chaperon üzerine etki AR transkripsiyonu üzerine etki

10 Persiste eden androjen Testis Adrenal gland Primer tümör ve metastazların mikroçevresinde Kaynak Adrenal gland Prostat kanser hücresi de novo otokrin sentez Prostate tumor cells 1. Nishiyama et al. Clin Cancer Res 2004;10: Titus MA et al. Clin Cancer Res 2005;11: Montgomery RB et al. Cancer Res 2008;68:4447- CYP17 enzim sistemi Stanbrough M et al. Cancer Res 2006;66: Locke JA et al. Cancer Res 2008;68: Vis AN et al. BJU Int 2009;17:

11 AR gen amplifikasyonu KDPK li olguların %30 unda görülür Bikalutamid direncinden sorumludur Nucleus 1. Visakorpi T et al. Nature Genet 1995;9: Bubendorf L. Cancer Res 1999;59: Kawata H et al. Prostate 2010;70: T: testosterone; SHBG: sex hormone binding globulin DHT: dihydrotestosterone; HSP: heat shock protein 11

12 AR mutasyonu Daha nadir görülür 1. Feldman BJ. Nature Rev Cancer 2001;1: Scher HI and Kelly WK. J Clin Oncol 1993;11: Culig Z et al. 5. Mol Fenton Endocrinol MA et al. 1993; Clin Cancer Res 1997;3: : Zhao X-Y et al. Nat Med. 2000;6:

13 HEDEFTEKİ ANDROJEN RESEPTÖR Ligand-dependent pathways Persistent androgens AR amplification AR mutations Epigenetic modifications mcrpc Tyrosine kinase signaling* Ligand-independent pathways AR splice variants AR co-activators & co-repressors AR: androgen receptor * Src activation, PI3K signaling 13

14 Prostat kanserinde doğal seyir Under UROLOGIST care Under ONCOLOGIST care Androgen deprivation First-line therapy Local therapy Therapies after LHRH agonists and antiandrogens Burden of disease Salvage therapy Death Nonmetastatic Castrate sensitive Asymptomatic Under the care of Symptomatic ONCOLOGIST Metastatic Castrate resistant Higano C, et al. In: Figg WD, et al. Drug management of prostate cancer; 2010.

15 Hastalığın progresyon süreleri dönemlere göre farkldır Castration-Resistant Prostate Cancer M0 M1 Asymptomatic M1 Symptomatic M0 M1 M AY

16 KDPK de standart tedavi yaklaşımı değişikliğe uğrayacak mı? Standart yaklaşım İkincil hormonal manipulasyonlar AA kesilme yanıtına bakılması Ketokanazol KEMOTERAPİ 16

17 SAĞKALIM olasılığı KDPK de kemoterapinin tarihçesi ve sağkalım Median SK: ~ 8.5 ay HAFTA 20 randomize çalışmadaki sağkalım eğrileri Eisenberger MA, et al. J Clin Oncol. 1985;3:

18 KDPK ilaç gelişimi çok yavaş olmuştur Pre Mitoksantron katkısı yok Docetaksel metilprednizolon sağkalım avantajı 2010 yılına kadar yeni ilaç yok 18

19 19

20 Semptomlu HDPK tedavisinde Mitoksantron/prednizon vs prednizon (n=161) Sağkalım farkı yok Ağrı üzerine etkili Mitoksantron/prednizon % 29 olgu Prednizon % 12 olgu Palyasyon Palyasyon yok Tannock et al. J Clin Oncol 1996;14:

21 2004: İlk defa docetaxel ile sağkalım avantajı Issue 351, October 2004 SWOG 9916 Docetaxel and estramustine compared with mitoxantrone and prednisone for advanced refractory prostate cancer. Petrylak, et al TAX 327 Docetaxel plus prednisone or mitoxantrone plus prednisone for advanced prostate cancer. Tannock, et al 21

22 Probability of surviving TAX 327: genel sağkalım 1.0 Docetaxel q3w 2.5 AY 0.9 Docetaxel weekly Mitoxantrone Median survival Hazard D q3w: D weekly Mitoxantrone: Months Tannock et al. N Engl J Med 2004;351:

23 Survival (%) SWOG 9916: genel sağkalım AY Docetaxel/estramustine Mitoxantrone/prednisone No. at risk No. of deaths Median (months) HR: 0.80 (95% CI: ); p= Time (months) Petrylak et al. N Engl J Med 2004;351:

24 24

25 2010 yılına kadar yeni ilaç yok 25

26 yılı prostat kanseri için altın yıllar 6 YENİ İLACA ONAY Sipuleucel T 2 Cabazitaxel 3 Abiraterone 1 Enzalutamide Denosumab Radyum de Bono J et al; ESMO 2010; 2. Kantoff et al, NEJM 2010; 3. de Bono et al, The Lancet

27 METASTATİK KDPK 1. BASAMAK TEDAVİ DOCETAKSEL ÖNCESİ 27

28 Aktif Hücresel İmmunoterapi(Sipuleucel-T) Patient s white blood cells harvested Short-term culture with protein cassette GM-CSF Prostatic acid phosphatase Shipping Cells infused back into patient (IV)

29 Sipuleucel-T (Provenge) 1. day leukopheresis days sipuleucel-t production days Infused to the pt Apheresis center Physician office Treatment period Weeks 0, 2, 4 29

30 Faz III IMPACT çalışması Asymptomatic metastatic CRPC (N=512) Pre- Chemotherapy Primary endpoint: 2:1 Sipuleucel- T Q 2 w eeks x 3 Placebo Q 2 weeks x 3 SURVIVAL P R O G R E S S I V E ANY TX Salvage regimen S U R V I V A L 30

31 Percent Survival IMPACT: Genel Sağkalım AY P = (Cox model) HR = [95% CI: 0.614, 0.979] Sipuleucel-T (n = 341) Median sağkalım 25.8 ay Placebo (n = 171) Median survival: 21.7 ay Kantoff PW, et al. N Engl J Med. 2010;363: Survival (months) 31

32 ABİRATERON 1. BASAMAK DOCETAXEL ÖNCESİ FDA ONAYI ALMIŞTIR- ARALIK

33 COU-AA-302 Efficacy endpoints Patients Progressive chemonaïve mcrpc patients (Planned N = 1,088) Asymptomatic or mildly symptomatic 1:1 R AA 1,000 mg daily Prednisone 5 mg BID (Actual n = 546) Placebo daily Prednisone 5 mg BID (Actual n = 542) Co-Primary: rpfs by central review OS Secondary: Time to opiate use (cancer-related pain) Time to initiation of chemotherapy Time to ECOG-PS deterioration TTPP Stratification by ECOG performance status 0 vs 1 Ryan CJ et al. Proc ASCO 2012;Abstract LBA4518.

34 Interim Analysis (IA) Results of COU-AA-302, a Randomized, Phase 3 Study of Abiraterone Acetate (AA) in Chemotherapy-naïve Patients (pts) with Metastatic Castration-resistant Prostate Cancer (mcrpc) CJ Ryan,1 MR Smith,2 JS de Bono,3 A Molina,4 C Logothetis,5 P De Souza,6 K Fizazi,7 P Mainwaring,8 JR Piulats,9 S Ng,10 J Carles,11 PFA Mulders,12 T Kheoh4, T Griffin4, EJ Small,1 HI Scher,13 D Rathkopf,13 on behalf of the COU-AA-302 investigators 34

35 /tmp/previewpasteboarditems/final_zytiga_webcast_update_ (dragged) 1.pdf 35

36 36

37 KDPK de dosetaksel sonrası tedavi seçenekleri CABAZİTAKSEL ABİRATERON ENZALUTAMİDE ALFARADİN 37

38 TROPIC Çalışması CABAZITAKSEL: Ref: ClinicalTrials.gov Identifier: NCT

39 O O XRP6258 NH OH O O H 3 C HO O O H Docetaxel failure CRPC CH 3 O Stratification factors: Measurable vs non-measurable ECOG 0-1 vs. 2 O OCOCH 3 OCOC 6 H 5 R A N D O M I Z E Metastatik KDPK XRP6258 TROPIC TRAİL 360 pts 360 pts PRİMER SONLANIM: SAĞKALIM Cabazitaxel 25 mg/m² IV q3w 1 Prednisone 10 mg/day oral 10 cycles progression Mitoxantrone 12 mg/m² IV q3w Prednisone 10 mg/day oral 10 cycles ex 39

40 De BONO J, OUDARD S, OZGUROGLU M et al. Lancet, 2010, 376:

41 Proportion of OS (%) AY genel sağkalım avantajı Median OS (AY) Hazard Ratio 95% CI P-value MP CBZP < Number at risk MP CBZ 0 0 months 6 months 12 months 18 months 24 months 30 months

42 Progresyonsuz sağkalım(pfs) Proportion of PFS (%) Median PFS (months) Hazard Ratio 95% CI P-value MP CBZP <.0001 PFS composite endpoint: PSA progression, pain progression, tumor progression, symptom deterioration, or death Number at risk 0 0 months 3 months 6 months 9 months 12 months 15 months 18 months 21 months MP CBZ

43 Tüm alt gruplarda sağkalı m avantajı Factors Hazard ratio (95% CI) Tüm hastalar 0.70 ( ) ECOG status: 0, ( ) ECOG status: ( ) Measurable disease: No 0.72 ( ) Measurable disease: Yes 0.68 ( ) No. of prior chemo: ( ) No. of prior chemo: ( ) Age: < ( ) Age: ( ) Rising PSA: No 0.88 ( ) Rising PSA: Yes 0.65 ( ) Total docetaxel dose: <225 mg/m² 0.96 ( ) Total docetaxel dose: 225 to ( ) mg/m² Total docetaxel dose: 450 to 675 mg/m² 0.83 ( ) Total docetaxel dose: 675 to ( ) f a v o r s C B Z P a v o r s M P

44 Yan etki profili: >grade 3 MP (n=371) CBZP (n=371) ALL GRADES(%) GRADE 3 (%) ALL GRADES(%) GRADES 3 (%) ANY SIDE EFFECT Febrile neutropenia Diarrhea Fatigue Asthenia Back pain Nausea Vomiting Hematüria Abdominal pain

45 TROPIC ÖZETİ CABAZITAKSEL: Mitoksantrona sağkalım avantajı 30% risk azalması (HR = 0.70, P <.0001) Median sağkalım CBZP vs mitok: 15.1 ay vs 12.7 ay en sık gözlenen yan etki Nötropeni, ishal, yorgunluk ve asteni, 45

46 Cabazitaxel : diğer sorular Hangi doz 25 vs 20? PROSELICA 1. BASAMAKTA ETKİLİ Mİ? FIRSTANA çalışması 46

47 ABİRATERONE ENZALUTAMİDE RADIUM

48 Androjenik sinyal aksını inhibe ederler Androgen Biosynthesis Inhibitors (ABI): Ketoconazole Abiraterone TAK700 ABI ARI Second generation AR inhibitors (ARI): Enzalutamide (MDV3100) ARN509 Reprinted from Chen Y, et al. Lancet Oncology. 2009;10: ; with permission from Elsevier.

49 Abiraterone: lyase inhibitor The Institute of Cancer Research, Sutton Barrie et al, 1994; Potter et al 1995; Rowlands et al,

50 Abiraterone Acetate: ANDROJEN BİYOSENTEZ İNHİBİTÖRÜ Testis Adrenal Prostat kanser hücreleri 1. Attard G et al, J Clin Oncol, 2008; 2. Attard G et al. J Clin Oncol. 2009; 3. Reid AH et al. J Clin Oncol. 2010; 4. Ryan C et al, J Clin Oncol, 2009; 5. Danila D et al, J Clin Oncol,

51 Abiraterone: Etki mekanizması Hypokalemia Hypertension Fluid overload ACTH Positive drive x 5 Suppression of renin Negative feedback Pregnenolone Deoxycorticosterone x 10 Corticosterone x 40 Aldosterone x 1.5 CYP17: 17α-hydroxylase 17OH-Pregnenolone 17OH-Progesterone x 3 11-deoxycortisol x 4 Cortisol x 2 CYP17: C17,20-lyase Testosterone < 1 ng/dl DHEA x 3 Androstenedione < 2 ng/dl Estradiol < 80 ng/dl Attard G, et al. J Clin Oncol. 2008;26:

52 COU-AA-301 Trial Patients 1195 patients with progressive, mcrpc Failed 1 or 2 chemotherapy regimens, one of which contained docetaxel R A N D O M I Z E D 2:1 Abiraterone 1000 mg daily Prednisone 5 mg BID N=797 Placebo daily Prednisone 5 mg BID n=398 Efficacy endpoints (ITT) Primary end point: OS (25% improvement; HR 0.8) Secondary end points (ITT): TTPP rpfs PSA response Clinicaltrials.gov identifier: NCT Chief Investigators: de Bono & Scher

53

54 Survival (%) COU-AA-301: GENEL SAĞKALIM AVANTAJI ay Days from Randomization 54 54

55 ABİ: Tüm alt gruplarda genel sağkalım avantajı 55

56 COU-AA-301: Yan etki profili Treatment-Related AEs, % Abiraterone Acetate Overall incidence of AEs similar (n = between 791) arms Placebo (n = 394) Slight increase in fluid retention, hypokalemia, and cardiac disorders observed with abiraterone acetate, but events primarily mild/moderate in severity All Grades Grade 3/4 All Grades Grade 3/4 All treatment-related AEs Fluid retention Hypokalemia Cardiac disorders* Hypertension < 1 LFT abnormalities *Most frequent cardiac disorders were tachycardia and atrial fibrillation. de Bono JS, et al. N Eng J Med. 2011;364: Scher HI, et al. ASCO GU Abstract 4.

57 Metastatik prostat kanserinde ENZALUTAMIDE Testosterone synthesis MDV3100: novel, oral AR antagonist Testesteronun AR üne bağlanmasını önler Nükleer translokasyonu önler DNAya bağlanmasını önler Tumor death Testosterone 3 X T DNA binding and activation blocked Cell nucleus No prednisone required X T X MDV3100 AR 1 AR binding blocked 2 Nuclear translocation impaired 1. Higano CS, et al. ASCO GU Abstract Scher HI, et al. Lancet. 2010;375:

58 ENZALUTAMİD AR sinyalizasyon kaskadında birden fazla basamakta inhibisyona neden olur Testosterone/DHT Enzalutamide Mukherji D et al. Expert Opin Investig Drugs 2012;21: Carson C et al. Urology 2003;61:2-7.

59 Enzalutamid Enzalutamid bir AR sinyalizasyon inhibitörüdür ve AR sinyalizasyonunu üç farklı yoldan inhibe eder: 1. AR bağlanmasını bloke eder 2. Nükleer translokasyonu bozar 3. DNA bağlanmayı aktibloke eder DHT Sitoplazma Nükleus Enzalutamid AR Enzalutamid Enzalutamid Tran et al. Science 2009;324:787 90; Watson et al. Proc Natl Acad Sci USA 2010;107: AR, androjen reseptörü; DHT, dihidrotestosteron

60 AFFIRM: Docetaxel sonrası KDPK de Faz III çalışma Post chemotherapy Patients with mcrpc progressing on docetaxel (N = 1170) Primary endpoint: OS MDV mg PO daily (n = 780) Placebo PO daily (n = 390)

61 AFFIRM çalışma dizaynı Primer sonlanım noktası: Genel sağkalım Tabakalama değişkenleri: ECOG performans skoru (0 1 e karşı 2) Ortalama Kısa Ağrı Envanteri Soru#3 skoru(<4, 4) Scher et al, Increased Survival with Enzalutamide in Prostate Cancer after Chemotherapy, N Engl J Med Sep 27; 367(13): Epub 2012 Aug 15. ECOG, Eastern Cooperative Oncology Group; HR, hazard ratio

62 AFFIRM: Başlangıç hasta özellikleri Enzalutamid (n = 800) Plasebo (n = 399) Yaş, medyan yaş (aralık) 69 (41 92) 69 (49 89) ECOG performans skoru 2, n (%) 70 (8.8) 32 (8.0) Ortalama Kısa Ağrı Envanteri skoru 4 soru 3 için, n (%) 226 (28.3) 115 (28.8) Kemik hastalığı, n (%) 735 (92.2) 364 (91.5) Yumuşak doku hastalığı, n (%) 567 (70.9) 275 (68.9) Visseral karaciğer hastalığı, n (%) 92 (11.6) 34 (8.5) Visseral akciğer hastalığı, n (%) 122 (15.4) 59 (14.8) Scher et al, Increased Survival with Enzalutamide in Prostate Cancer after Chemotherapy, N Engl J Med Sep 27; 367(13): Epub 2012 Aug 15. ECOG, Eastern Cooperative Oncology Group

63 AFFIRM: Önceki hormonal ve kemoterapi tedavileri Önceki hormonal tedavi serilerinin sayısı, % Önceki KT serilerinin sayısı, % Enzalutamid (n = 800) Plasebo (n = 399) Önceki medyan dosetaksel siklus sayısı, n De Bono et al. Oral presentation at ASCO 48th Annual Meeting; Chicago, IL, 1 5 June, Scher et al, Increased Survival with Enzalutamide in Prostate Cancer after Chemotherapy, N Engl J Med Sep 27; 367(13): Epub 2012 Aug 15.

64 Survival (%) AFFIRM: genel sağkalım avantajı Enzalutamide Placebo HR: (95% CI: ; P <.001) 37% reduction in risk of death Placebo: 13.6 mos (95% CI: ) Enzalutamide: 18.4 mos (95% CI: 17.3-NYR) Duration of OS (Mos) Scher HI, et al. ASCO GU Abstract LBA1.

65 Sağkalım (%) Risk altındaki hasta sayısı: Radyografik progresyonsuz plasebo: 2.9 ay (%95 GA: ) sağkalım Enzalutamid: 8.3 ay (%95 GA: ) Genel sağkalım süresi (ay) Enzalutamid, n = Plasebo, n = rpfs yumuşak doku için RECIST 1.1 ve kemik hastalığı için Prostat Kanseri Çalışma Grubu (PCWG2) göre tanımlanmıştır. Scher et al,, N Engl J Med Sep 27; 367(13): Epub 2012 Aug 15. HR = 0.40 (%95 GA: ) p< GA, güven aralığı HR, hazard ratio

66 Enzalutamid : tüm alt gruplarda sağkalım avantajı Altgrup Ölüm için Hazard ratio (%95 GA) Medyan OS (ay) Enzalutamid/plasebo Tüm hastalar 0.63 ( ) 18.4/13.6 Yaş < Başlangıç ECOG performans skoru Başlangıç ortalama ağrı skoru (BPI-SF soru 3) < 4 4 Coğrafi bölge Kuzey Amerika Diğer Önceki KT serilerinin sayısı 1 2 Çalışmaya girişte progresyonun tipi Tek başına PSA progresyonu Radyografik progresyon PSA progresynu Başlangıç değeri > medyan PSA LDH 0.63 ( ) 0.63 ( ) 0.62 ( ) 0.65 ( ) 0.59 ( ) 0.71 ( ) 0.63 ( ) 0.64 ( ) 0.59 ( ) 0.74 ( ) 0.62 ( ) 0.64 ( ) 0.62 ( ) 0.61 ( ) / /13.9 / /7.2 / / /12.3 /14.4 / /12.3 / / / /8.5 Dairelerin büyüklüğü altgrupların büyüklüğü ile orantılıdır Enzalutamid lehine Plasebo lehine Scher et al,, N Engl J Med Sep 27; 367(13): Epub 2012 Aug 15. BPI-SF, Kısa Ağrı Envanteri Kısa Form; GA, güven aralığı; ECOG, Eastern Cooperative Oncology Group; LDH, laktat dehidrojenaz; PSA, Prostat-spesifik antijen

67 AFFIRM: enzalutamid ile en yaygın olarak görülen advers olaylar* Toplam olaylar (tüm gradeler) Grade 3 olay Advers olaylar, n (%) Enzalutamid (n = 800) Plasebo (n = 399) Enzalutamid (n = 800) Plasebo (n = 399) yorgunluk 269 (34) 116 (29) 50 (6) 29 (7) Diyare 171 (21) 70 (18) 9 (1) 1 (<1) Sıcak basması 162 (20) 41 (10) 0 0 Kas-iskelet ağrıları 109 (14) 40 (10) 8 (1) 1 (<1) Baş ağrısı 93 (12) 22 (6) 6 (<1) 0 *Bu kategoriye Enzalutamid grubunda hastaların >%10 undan oluşan ve plasebo grubuna göre en az %2 daha yüksek olan advers olaylar dahil edilmiştir. Scher et al,, N Engl J Med Sep 27; 367(13): Epub 2012 Aug 15.

68 mkdpk hastalarında kemoterapi öncesi enzalutamidin devam eden çalışmaları n = 1680 ADT sonrası mkdpk asemptomatik veya hafif semptomatik progresyon PREVAIL 1 (AB de çalışmaya hasta alımı tamalanmıştır) R Enzalutamid 160 mg qd Plasebo qd n = 370 Başarısız LHRH sonrası mkdpk veya bilateral orşiektomi TERRAIN 2 R Enzalutamid 160 mg qd Bikalutamid 50 mg qd PREVAIL bir faz III randomize, çift kör, plasebo kontrollü çalışmadır. İki primer sonlanım noktası: OS ve PFS TERRAIN bir faz II randomize, çift kör etkililik ve güvenlilik çalışmasıdır. Bikalutamide karşı Enzalutamid Primer sonlanım noktası : PFS /MDV10034_3004_EMUC.pdf ADT, androjen deprivasyon tedavisi; LHRH, luteinizan hormon releasing hormon; mkdpk, metastatik kastrasyona dirençli prostat kanseri; OS, genel sağkalım; PFS, progresyonsuz sağkalım R, randomizasyon; qd, günde bir kez

69 ENZALUTAMİD Özeti KDPK de androjen reseptörü önemli bir hedeftir Enzalutamid faz III çalışmasında (AFFIRM) plaseboya göre: Genel sağkalımı anlamlı derecede uzatmıştır Medyan artış 4.8 ay (HR = 0.63; p<0.0001) KDPK, Kastrasyona dirençli prostat kanseri

70 ALFARADİN: YENİ BİR RADYOİZOTOP Range of alpha-particle alfa- partiküller: Radium- 223 Bone surface ÇİFT SARMAL DNA kırıklarına neden olur Parker C, et al. ECCO/ESMO/ESTRO Abstract 1LBA

71 Overall Survival (%) ALSYMPCA: SAĞKALIMI plaseboya kıyasla uzatmaktadır Radium-223 PBO Median OS (months) Hazard ratio % CI P value = radium-223 (n=541) placebo (PBO, n=268) Months 27

72 KEMİK ÜZERİNE ETKİLİ AJAN DENOSUMAB ÇALIŞMALARI 72

73 OPG / RANKL / RANK Reseptörü RANKL osteoblast ve kemik illiği stromal hücreleri tarafından salınır RANKL osteoklastı aktive ederek apoptozu engeller Hormones Cytokines Osteoblasts Bone RANK RANK Ligand OPG RANK Osteoclast Osteoclast Precursor

74 Denosumab etki mekanizması Osteoclast Activation Denosumab OPG RANKL RANK Osteoclast Formation, Function and Survival Inhibited CFU-M Pre-Fusion Osteoclast Growth Factors Hormones Cytokines Multinucleated Osteoclast Mature Osteoclast Bone Adapted from Boyle WJ, et al. Nature. 2003;423:

75 Denosumab vs Zoledronic Acid SRE önlenmesinde Patients with CRPC and bone metastases, no current or previous IV treatment with bisphosphonate (N = 1901) Denosumab 120 mg SC + Placebo IV q4w (n = 950) Zoledronic Acid 4 mg IV + Placebo SC q4w (n = 951) Primary endpoint SREs: fracture, radiation or surgery to bone, spinal cord compression Fizazi K, et al. Lancet. 2011;377:

76 Proportion of Subjects Without SRE Denosumab vs Zoledronic Acid: İlk SRE gelişene kadar Time to First On-Study Skeletal-Related Event HR: 0.82 (95% CI: ; P =.0002 noninferiority; P =.008 superiority) 18% Risk reduction Denosumab Zoledronic acid KM Estimate of Median Mos Pts at Risk, N Study Mo Zoledronic acid Denosumab Fizazi K, et al. Lancet. 2011;377: Reprinted from The Lancet with permission from Elsevier.

77 Metastazın geciktirilmesinde Denosumab Patients with castrate-resistant prostate cancer and no bone metastases; PSA > 8 or PSADT < 10 mos (N = 1435) Denosumab 60 mg monthly Placebo monthly ClinicalTrials.gov. NCT Smith MR, et al AUA Annual Meeting. Plenary.

78 Proportion of Patients With Bone Metastasis Free Survival Primer sonlanım: Kemikte metastazsız sağkalım HR: 0.85 (95% CI: ; P =.028) Placebo Denosumab Patients at Risk, n Placebo Denosumab Smith MR, et al AUA Annual Meeting. Plenary. Median Mos Study Mo

79 KDPK : KEMOTERAPİ ÖNCESİ FDA onayı alanlar Leuprolide Goserelin Bicalutamide Flutamide Ketoconazole Alpharadin Çalışmaları devam eden Enzalutamide Ipilimumab Orteronel (TAK700) Cabozantinib Sipuleucel-T (2010) Abirateron 2012

80 KDPK: 1. basamak kemoterapi Onay almış Docetaxel Mitoxantrone* Bisphosphonates* RT* Devam eden çalışmalar (docetaxel) ile kombine Aflibercept (VEGF-Trap) Dasatinib Ipilimumab Lenalidomide CABAZİTAXEL

81 KDPK: 2. basamak tedavi Onay almış Docetaxel Mitoxantrone* Cabazitaxel (2010) Abiraterone (2011) enzalutamid alfaradin Devam eden Orteronel (TAK-700) Ipilimumab Cabozantinib Ixabepilone

82 KDPK TEDAVİ ÖZETİ Sipuleucel-T* [8] Cabazitaxel* [7] Denosumab LHRH agonists* [1,2] Zoledronic Acid [4] [9] Abiraterone* [10] Mitoxantrone [3] Docetaxel* [5,6] MDV3100 [11] Radium-223 [12] * Approved agent for PCa Reversible AR blockers [1,2] 1. The Leuprolide Study Group. N Engl J Med. 1984;311: Crawford ED, et al. N Engl J Med. 1989;321: Tannock IF, et al. J Clin Oncol. 1996;14: Saad F, et al. J Natl Cancer Inst. 2002;94: Petrylak DP, et al. N Engl J Med. 2004;351: Tannock IF, et al. N Engl J Med. 2004;351: de Bono JS, et al. Lancet. 2010;376: Kantoff PW, et al. N Engl J Med. 2010;363: Fizazi K, et al. Lancet. 2011;377: de Bono JS, et al. N Engl J Med. 2011;364: Scher HI, et al. ASCO GU Abstract LBA Parker C, et al. ASCO GU Abstract 8.

83 YENİ AJANLARIN ÖZETİ Trial Regimen Pts HR N Survival (months) Delta (months) IMPACT 1 Sipuleucel-T CRPC vs TAX TROPIC 3 COU-AA ALSYMCA 5 AFFIRM 6 Docetaxel+Prednisone vs Mitoxantrone+Prednisone Cabazitaxel+Prednisone vs Mitoxantrone+Prednisone Abiraterone +Prednisone vs Prednisone Alpharadin vs Placebo MDV3100 vs Placebo CRPC Chemonaive CRPC Post-docetaxel CRPC Post-docetaxel vs vs vs CRPC vs CRPC Post-docetaxel vs ANCAK, SAĞKALIMA KATKI ORTALAMA 3.5 AY 1. Kantoff PW et al. N Engl J Med 2010;363: Tannock IF et al. N Engl J Med 2004;351: Fizazi K et al. Lancet Oncol Parker 83 C et al. ASCO 2012 (LBA 4512). 6. Scher H et al. N Engl J Med 2012;367:

84 MKDPK de 2013 yılında güncel durum Yeni ilaçlar=artmış maaliyet? 84

85 SONUÇ: Çok geniş bir portfolyo AKILCI KULLANIM BÜYÜK ŞANS Sipuleucel-T Denosumab Cabazitaxel ADT Docetaxel Zoledronic acid Abiraterone Kaotik bir şekilde kullanılırsa potansiyel tehlike Radium-223 Enzalutamide 85