In vitro olarak, gabapentin, GABA sentezleyen glutamik asit dekarboksilaz (GAD) enzimi ile glutamat sentezleyen enzimi modüle eder.

Transkript

1 NEURONTIN TURKISH PIL dated IPI Neurontin 800 mg Çentikli Film Tablet FORMÜLÜ Her bir çentikli film tablet, aktif madde olarak 800 mg gabapentin, boyar madde olarak talk, hidroksipropil selüloz ve sentetik sarı demir oksit ve sentetik kırmızı demir oksit içerir. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLERİ Farmakodinamik Özellikleri Gabapentin, GABA ya (gama-aminobütirik asit) yapısal olarak benzeyen bir lipofilik analogdur. Kesin etki mekanizması halen bilinmemektedir. Gabapentin, GABA A ve GABA B reseptörlerinde veya beyindeki GABA alım taşıyıcılarında aktif değildir. Gabapentinin, beyinde voltaja duyarlı kalsiyum kanallarının alfa 2 delta alt üniteleri ile ilişkili bağlanma bölgelerine yüksek afinitesi vardır. In vitro olarak, gabapentin, GABA sentezleyen glutamik asit dekarboksilaz (GAD) enzimi ile glutamat sentezleyen enzimi modüle eder. Farmakokinetik Özellikleri Gabapentin, doz miktarı ya da formülasyondan bağımsız olarak, oral yoldan tek doz halinde uygulandıktan sonra, ortalama C maks plazma konsantrasyona yaklaşık 3 saatte ulaşır. Dozların tekrarlanmasıyla, en yüksek plazma konsantrasyonuna ulaşma süresi (t maks ), tek doza göre yaklaşık 1 saat kısalır. Farmakokinetik çalışmalar, mg dozlarında yapılmıştır. En yüksek plazma konsantrasyonu ve eğri altı alanı (EAA) ortalama değerleri, dozla birlikte artış göstermiştir; ancak, bu artış doz artışının hafif altındadır. Her iki parametre için de, 600 mg a kadar olan dozlarda doğrusallıktan sapma çok hafiftir. Ek olarak, yaşları 4-12 arasında olan 24 sağlıklı çocuk üzerinde de farmakokinetik çalışmalar yapılmıştır. Çocuklardaki plazma gabapentin konsantrasyonları, genel olarak erişkinlerdekine benzer bulunmuştur. Gabapentin dozlarının tekrarlanmasıyla, kararlı durum plazma düzeylerine tekrarlanan doz başlangıcından itibaren 1-2 gün içinde ulaşılır ve bu düzey doz rejimi süresince devam eder. Oral yoldan uygulanan 300 mg lık gabapentinin mutlak biyoyararlanımı yaklaşık %60 tır. Tekrarlanan doz uygulamalarında, 300 mg ve 400 mg lık dozlarda gabapentinin biyoyararlanımı değişmez. Gabapentin tedavisinin optimizasyonu için, aktif maddenin (gabapentin) plazma konsantrasyonunun izlenmesi gerekli değildir. Yemeklerle birlikte alınması gabapentinin biyoyararlanımını anlamlı olarak etkilemez. Gabapentin insanlarda metabolize edilmez ve karma fonksiyonlu hepatik oksidaz enzimlerini indüklemez. Gabapentin plazma proteinlerine bağlanmaz ve dağılım hacmi 57.7 litredir. Epilepsili hastalarda, beyin omurilik sıvısındaki konsantrasyonu, kararlı durumdaki plazma konsantrasyonlarının yaklaşık %20 sidir. İntravenöz yoldan uygulamanın ardından gabapentinin plazmadan atılımı en iyi lineer farmakokinetik özellikler ile açıklanabilir. Gabapentinin atılım yarılanma ömrü (t ½ ) 5-7 saattir. Gabapentinin atılım parametreleri, yani plazma yarılanma süresi ve renal klirensi (Cl r ), doza bağlı değildir ve tekrarlanan doz uygulamalarında değişmez. Renal klirens, gabapentin için 1

2 başlıca atılım yoludur. Gabapentin insanlarda saptanabilir ölçüde metabolize olmadığından, idrarda saptanan ilaç miktarı, gabapentinin biyoyararlanımının göstergesidir. Oral yoldan 200 mg 14 C ile işaretlenmiş gabapentin verildikten sonra, radyoaktivitenin yaklaşık %80 i idrarda ve %20 si feçeste saptanmıştır. Yaşlı hastalarda, böbrek fonksiyonlarında yaşa bağlı değişiklikler (kreatinin klirensinin azalması), gabapentinin plazma klirensini azaltır ve yarılanma süresini uzatır. Gabapentinin atılım hızı sabiti, plazma klirensi ve renal klirensi, kreatinin klirensi ile orantılı olarak azalır. Gabapentin, hemodiyaliz ile plazmadan uzaklaştırılabilir. Böbrek fonksiyonları kısıtlanmış hastalarda veya hemodiyaliz tedavisi uygulananlarda gabapentin dozunun ayarlanması önerilir (bkz. Kullanım Şekli ve Dozu). ENDİKASYONLARI Epilepsi Sekonder jeneralize konvülsiyonların eşlik ettiği ya da etmediği, basit ya da kompleks parsiyel konvülsiyonlu yetişkin ve 12 yaş üstü çocuk hastaların tedavisinde monoterapi (yeni tanı konulan konvülsiyonlu hastaların tedavisi dahil) ya da ek tedavi olarak kullanılır. Not: 12 yaşından küçük çocuklarda monoterapi ile ilgili olarak yeterli deneyim yoktur. Sekonder jeneralize konvülsiyonların eşlik ettiği ya da etmediği, parsiyel konvülsiyonlu 3 yaş ve daha büyük çocukların ek tedavisinde kullanılır. Yetişkinlerde nöropatik ağrı Yetişkinlerde nöropatik ağrının tedavisinde kullanılır. KONTRENDİKASYONLAR Neurontin Çentikli Film Tablet, bileşimindeki herhangi bir maddeye karşı aşırı duyarlılığı olduğu bilinen hastalarda kullanılmamalıdır. Neurontin Çentikli Film Tablet, akut pankreatitli hastalarda kontrendikedir. Neurontin Çentikli Film Tablet, absans gibi primer jeneralize nöbetlerde etkili değildir. Not: Epilepsi 3 yaşından küçük çocuklarda ek tedavi ile ilgili olarak yeterli deneyim yoktur Yaşlı hastalarda ( 65 yaş) Neurontin Çentikli Film Tablet in sistematik araştırmaları yapılmamıştır. Bununla birlikte, klinik araştırmalar 65 yaş üzerindeki hastalarda istenmeyen etki profilinin gençlerdekinden farklı olmadığını göstermektedir. UYARILAR/ÖNLEMLER Klinik çalışmalar, gabapentinin güvenli kullanımı için klinik laboratuvar parametrelerinin düzenli izlenmesi gerekmediğini ortaya koymuştur. Gabapentinin kan konsantrasyonlarının izlenmesinin önemi ortaya konmamıştır. Gabapentin diğer antiepileptik ilaçlarla beraber kullanılırken, gabapentinin veya diğer antiepileptik ilaçların kan konsantrasyonlarında değişme olacağına dair endişe duyulması gerekmez. 2

3 Böbrek fonksiyonları bozuk hastalarda gabapentin dozu azaltılmalıdır (bkz. Kullanım Şekli ve Dozu). Gabapentin tedavisi sırasında hemorajik pankreatit bildirilmiştir. Bu nedenle, pankreatitin ilk klinik belirtileri (persistan üst karın şikayetleri, bulantı ve tekrarlayan kusmalar) ortaya çıkar çıkmaz gabapentin tedavisine derhal son verilmelidir. Titiz bir klinik muayeneye ek olarak, pankreatitin erken tanısı için klinik araştırmalar ve uygun laboratuvar çalışmaları yapılmalıdır. Kronik pankreatitte gabapentin kullanımı ile ilgili yeterli deneyim yoktur. Bu durumda gabapentin tedavisine devam etme ya da son verme kararını hekim vermelidir. İlaç Kullanımının Bırakılmasına Bağlı Konvülsiyonlar, Status Epileptikus Antiepileptik ilaçlar, konvülsiyon sıklığının artması ihtimaline karşı birden bırakılmamalıdır. 12 yaşından büyük hastaların katıldığı plasebo kontrollü çalışmalarda, gabapentin alan hastalarda status epileptikus görülme insidansı %0.6 olurken, plasebo alan hastalarda %0.5 olmuştur. Geçmişe yönelik yeterli veri mevcut olmadığı için, gabapentin ile tedavinin, gabapentin ile tedavi edilmeyen benzer popülasyonlarla karşılaştırıldığında, status epileptikus oranını artırıp artırmadığına dair bir şey söylemek imkansızdır Yaş Arasındaki Çocuklarda Kullanım 3-12 yaş arası pediyatrik hastalarda gabapentin kullanımıyla beraber merkezi sinir sistemiyle ilişkili bazı advers olaylar görülmüştür. Bunlardan başlıcaları, duygusal değişiklik (özellikle davranış problemleri), agresif davranışlar, konsantrasyon problemleri ve okul performansında değişiklikler dahil olmak üzere düşünce bozuklukları ve hiperkinezidir (özellikle yorulmama ve hiperaktivite). Gabapentin kullanan hastalarda bu olayların çoğunluğu hafif ve orta derecede görülmüştür. Gebelik ve Emzirme Döneminde Kullanım Gebelik kategorisi C dir. Gabapentinin gebelerde güvenli kullanımı ile ilgili deneyim olmadığından, gebelik döneminde ancak yararları ve riskleri çok iyi değerlendirildikten sonra kullanılmalıdır. Gabapentin insanlarda anne sütüne geçer. Gabapentinin anne sütü alan bebekte bir yan etkiye yol açmayacağını söylemek mümkün olmadığından, annenin gabapentin ile yapılan tedavisi, beklenen yarar risklerden kesinlikle daha fazlaysa devam ettirilmelidir. Araç ve makine kullanmaya etkisi Gabapentin, merkezi sinir sistemi üzerinde etkili olduğundan, kişisel olarak sedasyon, baş dönmesi ya da merkezi sinir sistemi depresyonunun diğer belirti ve semptomlarına yol açabilir. Bu sebeple, reçetelendiği şekilde kullanıldığı durumlarda bile, gabapentin, reaksiyonları, araç ve kompleks makineleri kullanma veya bu tarz yerlerde çalışma yeteneğini bozacak kadar azaltabilir. Bu durum, özellikle tedavinin başlangıcında, doz artırılırsa veya tedavi değiştirilirse ve alkol gibi merkezi sinir sistemi depresyonuna sebep olan maddelerle birlikte kullanılması durumunda ortaya çıkar. YAN ETKİLER/ADVERS ETKİLER Gabapentin tedavisi sırasında en sık bildirilen advers etkiler somnolans (uykuya eğilim), halsizlik, baş dönmesi, baş ağrısı, bulantı, kusma, kilo alma, sinirlilik, uykusuzluk, ataksi, nistagmus, parestezi ve iştahsızlıktır. 3

4 Asteni, görme bozuklukları (ambliyopi ve diplopi), tremor, seğirmeler, artralji, reflekslerde artış, azalış veya reflekslerin kaybolması, diyare, disartri, düşünce bozuklukları, amnezi, ağız kuruluğu, depresyon, konfüzyon ve duygusal değişkenlikler seyrek olarak görülür. Klinik çalışmalar sırasında, aşağıdaki advers olaylar da seyrek olarak ortaya çıkmıştır: Dispepsi, konstipasyon, karın ağrısı, üriner inkontinans, iştah artışı, rinit, farenjit, öksürük, miyalji, sırt ağrısı, yüz, ekstremite ya da tüm vücutta ödem, impotans, dişlerde anormallik, gingivit, kaşıntı, lökopeni, kırık, vazodilatasyon ve hipertansiyon. Ayrıca, 12 yaşından küçük çocuklarda yapılan klinik çalışmalarda agresif davranışlar ve aşırı, kısmen kontrolsüz hareketler (hiperkinezi) gözlenmiştir. Gabapentin tedavisi sırasında hemorajik pankreatit bildirilmiştir (bkz. Uyarılar/Önlemler). Alerjik reaksiyonlar (Stevens-Johnson sendromu, eritema multiforme) çok nadir olarak bildirilmiştir. Ek olarak pazarlama sonrası dönemde gabapentin kullanımı ile akut böbrek yetmezliği, ürtiker, alopesi, anjiyoödem dahil alerjik reaksiyonlar, diyabetli hastalarda kan glukoz seviyelerinde dalgalanma, göğüs ağrısı, karaciğer fonksiyon testlerinde yükselme, halüsinasyon, koreoatetoz, diskinezi ve distoni gibi hareket bozuklukları, çarpıntı, pankreatit, trombositopeni, tinnitus ve üriner inkontinans görülmüştür. Gabapentin kullanımının ani olarak kesilmesine bağlı olarak advers etkiler görülebilir. En sık görülen advers etkiler anksiyete, uykusuzluk, bulantı, ağrı ve terlemedir. Laboratuvar Bulguları Diğer antiepileptik ilaçlarla kombine kullanıldığında, karaciğer fonksiyon testlerinde yükselme bildirilmiştir. BEKLENMEYEN BİR ETKİ GÖRÜLDÜĞÜNDE DOKTORUNUZA BAŞVURUNUZ. İLAÇ ETKİLEŞİMLERİ VE DİĞER ETKİLEŞİMLER Fenitoin, valproik asit, karbamazepin ve fenobarbital ile gabapentin arasında farmakokinetik etkileşim çalışmaları yapılmıştır. Karbamazepin, fenitoin, valproik asit ve fenobarbital gibi ilaçları kullanan hastalarda tedaviye gabapentin eklendiğinde, bu ilaçların başlangıçtaki plazma düzeylerinde anlamlı bir değişiklik meydana gelmemiştir. Gabapentin, noretindron ve/veya etinil estradiol içeren oral kontraseptiflerin etkisini bozmaz. Ancak, oral kontraseptiflerin etkisini azalttığı bilinen diğer antiepileptiklerle beraber gabapentinin kombine kullanılması durumunda, kontrasepsiyon başarısızlığı düşünülmelidir. Gabapentinin mide asidini nötralize eden magnezyum ya da alüminyum içeren ilaçlarla (antasit) birlikte kullanılması, gabapentinin biyoyararlanımını %24 oranında azaltabilir. Gabapentin, antasit kulllanılmasının ardından en az 2 saat geçmeden önce kullanılmamalıdır. Simetidin ile birlikte kullanıldığında, gabapentinin renal atılımı hafifçe azalır. Alkol ya da merkezi etkili ilaçlar, gabapentinin merkezi sinir sistemiyle ilgili bazı yan etkilerini (somnolans ve ataksi gibi) şiddetlendirebilir. Klinik-kimyasal laboratuvar bulguları ile etkileşime dair not: Basit test stikleriyle yapılan total idrar proteinin semi-kantitatif incelemesi, yalancı pozitif bulgu verebilir. Bu nedenle, basit test stikleriyle alınan pozitif sonucun Biuret metodu, turbidimetrik veya boya tutma gibi başka analitik prensiplere dayanan metodlarla tasdik edilmesi veya baştan itibaren bu alternatif metodların kullanılması önerilir. 4

5 KULLANIM ŞEKLİ VE DOZU Pozoloji Hastaya özel başlangıç dozu için, 100mg lık (Neurontin 100mg Kapsül), 300mg lık (Neurontin 300mg Kapsül) ve 400mg lık (Neurontin 400mg Kapsül) gabapentin kapsül formları mevcuttur. İdame safhasında, Neurontin 600mg Çentikli Film Tablet ve Neurontin 800mg Çentikli Film Tablet in yanısıra Neurontin 300mg Kapsül ve Neurontin 400mg Kapsül mevcuttur. Ayrıca diyalize giren hastalar için Neurontin 100mg Kapsül mevcuttur. Neurontin in 100mg, 300mg ve 400mg lık dozlarının kapsül formuyla, 600mg ve 800mg lık dozlarının çentikli film tablet formuyla mevcut olduğuna dikkat edilmelidir. Terapötik tedavi için her iki farmasötik formu da eşit olarak uygundur. Doz, hastanın ilacı tolere edebilmesine ve etkiye göre hekim tarafından belirlenir. Epilepsi 12 yaş üzerindeki hastalarda monoterapi ve ek tedavi Gabapentinin etkin dozu günde mg dır. Gereken idame dozunun ayarlanması ve gerektiğinde doz yükseltilmesi hızla yapılabilir. Hekim tarafından başka şekilde önerilmediği takdirde aşağıdaki dozlar önerilir: Başlangıç dozu: Neurontin tedavisine Neurontin 300mg Kapsül ile başlanmalıdır. Doz ilk üç gün içinde dereceli olarak yükseltilerek, günde 900 mg lık gabapentin dozuna aşağıda belirtildiği şekilde ulaşılabilir: 1 inci gün: 300mg 2 inci gün: 600mg 3 üncü gün:900mg gabapentin Alternatif olarak 1 inci günden itibaren günde üç defa 300mg gabapentin uygulanabilir. İdame dozu: Etkinlik değerlendirilmesi günde mg lık gabapentin ile yapılabilir. Eğer daha yüksek günlük dozlara ihtiyaç duyuluyorsa günde 1800mg lık gabapentin dozuna ulaşmak için üç defa tek bir Neurontin 600mg Çentikli Fim Tablet veya günde 2400mg lık gabapentin dozuna ulaşmak için üç defa tek bir Neurontin 800mg Çentikli Film Tablet alınması önerilir. Toplam günlük doz, üç defada uygulanan 3600mg gabapentin dozunu aşmamalıdır. Uzun süreli açık etiketli klinik çalışmalarda 4800mg/gün e kadar olan dozlar iyi tolere edilmiştir. Günlük toplam doz, üç doza bölünerek uygulanmalıdır yaşlarındaki çocuklarda ek tedavi Başlangıç ve idame dozu: Gabapentin başlangıç dozu günde üç defa üç eşit doza bölünerek verilen 10-15mg/kg/gün dür ve etkin doza yaklaşık üç günlük bir titrasyon ile ulaşılır. 5 yaş ve üzeri çocuk hasta grubunda etkili gabapentin dozu günde üç defa üç eşit doza bölünerek verilen mg/kg/ gün dür. 3-5 yaş çocuk hasta grubunda etkili gabapentin dozu günde üç defa üç eşit doza bölünerek verilen 40mg/kg/gün dür. Uzun süreli bir klinik çalışmada 50mg/kg/gün e kadar olan dozlar iyi tolere edilmiştir. İki doz arasındaki süre 12 saati aşmamalıdır. 5

6 Not: 3-12 yaş arasındaki çocuklarda ek tedavi için daha düşük dozlarda 100mg lık (Neurontin 100mg Kapsül), 300mg lık (Neurontin 300mg Kapsül) ve 400mg lık (Neurontin 400mg Kapsül) gabapentin kapsül formları mevcuttur. Yetişkinlerde nöropatik ağrı Başlangıç dozu 900mg/gün dür, bu doz üç eşit doza bölünerek verilmelidir (günde üç defa 300 mg lık bir Neurontin Kapsül ya da günde üç defa 100 mg lık üç Neurontin Kapsül). Gerekli olduğu durumlarda doz maksimum 3600mg/gün e kadar yükseltilebilir. Genel durumu kötü olan hastalarda, vücut ağırlığı düşük olanlarda ya da transplantasyon sonrası dönemlerde, doz Neurontin 100 mg Kapsül kullanılarak 100 mg lık basamaklar şeklinde yükseltilmelidir. Böbrek Fonksiyonları Bozuk Hastalarda Doz Böbrek fonksiyonları bozuk hastalarda (kreatinin klirensi <80 ml/dakika) ve hemodiyaliz uygulananlarda doz aşağıdaki tabloya göre ayarlanmalıdır. Böbrek fonksiyonu Kreatinin klirensi (ml/dakika) **-600 <15 150**-300 Hemodiyaliz hastalarında doz Gabapentin toplam günlük doz sınırları* (mg/gün) Daha önce hiç Neurontin kullanmamış hemodiyaliz hastalarında yükleme dozu olarak mg gabapentin önerilir. Daha sonra, dört saatlik her hemodiyalizden sonra mg gabapentin verilir. Diyaliz uygulanmayan günlerde Neurontin kullanılmamalıdır. * Toplam günlük doz üçe bölünerek üç eşit doz şeklinde uygulanmalıdır. ** Gün aşırı 300 mg gabapentin şeklinde uygulanmalıdır. Kullanım şekli ve tedavi süresi Neurontin Çentikli FilmTablet, yeterli miktarda bir içecekle birlikte bütün olarak yutulmalıdır. Yemeklerle birlikte ya da yemekler arasında kullanılabilir. Günde üç doz olarak kullanılırken, iki doz arasındaki sürenin 12 saati aşmamasına dikkat edilmelidir. Bir dozun alınmasının unutulması (son dozun alınmasından sonra 12 saatten fazla bir sürenin geçmesi) durumunda ek bir Neurontin dozunun daha geç alınma veya alınmama kararı hekim tarafından verilmelidir.. Magnezyum veya alüminyum içeren antasitlerle beraber kullanılması durumunda, Neurontin antasit uygulamasından en az 2 saat sonra alınmalıdır. Bu gabapentin biyoyararlanımının azalmasını büyük ölçüde engeller (bkz. İlaç Etkileşimleri ve Diğer Etkileşimler). Tedavi süresi klinik duruma bağlıdır. Epilepsi tedavisi normal olarak, uzun süreli tedavi gerektirir. Neurontin tedavisine son verilmesi veya tedaviye alternatif bir ilaç eklenmesi istenirse, rebound fenomeni (gabapentin tedavisinin aniden kesilmesi durumunda epileptik nöbetlerin sıklaşması) olduğunu gösterir bir belirti olmamakla birlikte, bu işlem bir haftadan kısa sürede olmamak kaydıyla yavaş yavaş yapılmalıdır. 6

7 Nöropatik ağrının tedavisinde yapılan klinik çalışmalarda, etkinlik ve emniyet, 5 aydan uzun süreli tedavi süresi için araştırılmamıştır. DOZ AŞIMI Doz aşımının belirtileri baş dönmesi, diplopi, disartri, sedasyon ve hafif diyaredir. Günde 49 grama varan gabapentin doz aşımlarında, akut, hayatı tehdit eden toksisite gözlenmemiştir. Gabapentin hemodiyalizle uzaklaştırılabilse bile, deneyimler normal olarak diyalizin gerekli olmayacağını göstermektedir. Bununla birlikte, böbrek yetmezliği olan hastalarda hemodiyaliz endike olabilir. SAKLAMA KOŞULLARI 25 C altındaki oda sıcaklığında saklanmalıdır. TİCARİ TAKDİM ŞEKLİ VE AMBALAJ MUHTEVASI 50 Çentikli Film Tabletlik ambalajlarda. PİYASADA MEVCUT DİĞER FARMASÖTİK DOZAJ ŞEKİLLERİ Neurontin 600 mg Çentikli Film Tablet: 50 tabletlik blister ambalajlarda. Neurontin 100 mg Kapsül: 20 kapsüllük blister ambalajlarda. Neurontin 300 mg Kapsül: 50 kapsüllük blister ambalajlarda. Neurontin 400 mg Kapsül: 50 kapsüllük blister ambalajlarda. - Reçete ile satılır. - HEKİME DANIŞMADAN KULLANILMAMALIDIR. - ÇOCUKLARIN ERİŞEMİYECEKLERİ YERDE VE AMBALAJINDA SAKLAYINIZ. Ruhsat No: 115/86 Ruhsat Tarihi: 22/03/2004 Ruhsat Sahibi: Pfizer İlaçları Ltd.Şti Ortaköy İstanbul Üretim Yeri: Parke-Davis lisansı ile Pfizer Pharmaceuticals LLC, Vega Baja, Puerto Rico da üretilmiş, Goedecke GmbH, Almanya da ambalajlanmıştır. (Uluslararası Ürün Dokümanı: 30/01/2003) (Prospektüs Onay Tarihi:31/03/2004) 7