Çevresel bir Hastalık Olarak Florozis ve İnsan Sağlığı Üzerine Etkisi

Transkript

1 TAF Preventive Medicine Bulletin, 2010: 9(3) Derleme/Rewiev Article TAF Prev Med Bull 2010; 9(3): Çevresel bir Hastalık Olarak Florozis ve İnsan Sağlığı Üzerine Etkisi [Fluorosis as an Environmental Disease and its Effect on Human Health] ÖZET Flor; toprak, su, kaya, hava, bitki ve hayvansal dokularda değişik miktarlarda bulunan bir halojendir. Normal şartlar altında insanlar günlük olarak zararlı olmayacak miktarlarda florlu bileşikleri alırlar ve bu durum daha az diş çürüğü ve daha kuvvetli kemiklerin oluşmasına sebep olur. Ancak uzun süre günlük olarak alınan flor miktarı güvenlik eşiğini aşacak olursa florozis olarak bilinen kronik flor zehirlenmesi ortaya çıkar. Florozis sonucu dişlerde, iskelet sisteminde, karaciğer, böbrek, kalp, gastrointestinal sistem ve endokrin sistemde patolojik değişiklikler oluşmaktadır. SUMMARY Fluoride is a halogene found in earth, water, rocks, air, plants and animal tissue in various amounts. In normal conditions, people daily take fluoride compounds in amounts without any harmful effects this cause fewer dental caries and the formation of stronger bones. However, if the amount of fluoride taken daily exceeds the safety threshold, chronic fluoride intoxication, known as fluorosis, arises. As a result of fluorosis, pathological changes appear in tooths, skeletal system, liver, kidney, heart, gastrointestinal system and endocrin system. Ercan Varol 1, Simge Varol 2 1 Süleyman Demirel Üniversitesi Tıp Fakültesi, Kardiyoloji AD, 2 Süleyman Demirel Üniversitesi Fen Bilimleri Enstitüsü, Jeoloji Müh. AD, Isparta. Anahtar Kelimeler: Floroz, Endemik Floroz, İnsan Sağlığı, Tıbbi Jeoloji. Key Words: Fluorosis, Endemic Fluorosis, Human Health, Medical Geology. Sorumlu yazar/ Corresponding author: Ercan Varol Süleyman Demirel Üniversitesi Tıp Fakültesi, Şevket Demirel Kalp Merkezi, Kardiyoloji AD, Isparta, Türkiye. drercanvarol@yahoo.com GİRİŞ Flor, atom numarası 9, atom ağırlığı 19 olan, kokusu ozonu andıran, kahverengimsi sarı renkte, halojenler grubunun ilk elementidir. Flor elementi tüm elementlerin en elektronegatifi ve en aktifidir. Yüksek elektronegatif bir özelliğe sahip olduğundan, doğada diğer elementlerle birleşerek tuz formunda bulunur. Flor elementinin başka bir elementle yaptığı tuz, florid olarak tanımlanır. Bu tuzlar sodyum florid (NaF) ve kalsiyum florid (CaF2) gibi solid maddelerdir. Flor elementi, toprak, su, kaya, hava, bitki ve hayvanlarda bulunur (1). Vücut için gerekli temel elementlerden biri olan flor başlıca kemik ve dişlerde depolanır (2). Flor arz kabuğunda %0.03 oranında bulunur. Florspar, kriyolit, fluorapatit, mika, hornbled ve tumarin florürce en zengin olan minerallerdendir. Volkanik kayalar, mika mineralleri (sirolit, florit, flor apatit) ve termal kaynaklar doğal sularda yüksek flor konsantrasyonlarına neden olmaktadırlar (3). Yüzey sularında flor düzeyi genellikle 1 mg/l nin altındadır. Florürce zengin minerallerle temas eden derin yeraltısularında veya daha sıcak kaynak sularında bu miktar mg/l e kadar çıkabilmektedir (1). Doğal içme sularında bulunan floridler, vücuda alınan florun en büyük kaynağıdır. Doğal içme suyu ve kaynaklarında flor konsantrasyonu günlük optimal flor dozundan daha yüksek olan coğrafi bölgelerde yaşayan bireylerde görülen endemik florozis günümüzde majör bir halk sağlığı problemidir (4). Ülkemizde de yüksek düzeyde flor içeren kaynak sularına sahip olan bazı bölgelerde endemik florozis görülmektedir. Bu bölgeler Tendürek volkanı çevresi (Doğubeyazıt ilçe ve köyleri ve Çaldıran yöresi), Isparta kent merkezi, Eskişehir-Beylikova Kızılcaören köyü ve Uşak-Eşme Güllü köyleridir (Şekil 1) (1). Ayrıca Konya ili Seydişehir ilçesi ve Muğla ili Yatağan ilçesinde endüstriyel florozis görüldüğü bildirilmiştir (1). Seydişehir de gözlenen endüstriyel florozun hava yolu ile çevreye yayılan gaz ve partikül şeklindeki flor bileşiklerine bağlı olarak geliştiği kanısına varılmıştır. Florid bileşikleri, insan ve hayvanlarda gastrointestinal sistemden hızlı ve etkili bir şekilde emilir

2 TAF Preventive Medicine Bulletin, 20010: 9 (3) Şekil 1. Türkiye de endemik florozis bölgelerini gösteren harita (Tendürek Volkanı, Isparta, Uşak, Eskişehir). Flor emildikten sonra, kan yoluyla proteinlere bağlı olmadan tüm vücuda dağılır. Vücutta flor büyük oranda kalsifiye dokularda birikir. Vücuttaki florun %99 unun kemik ve dişlerde biriktiği gösterilmiştir (5). Oral yolla alınan florun birincil atılım yeri böbreklerdir. Bütün flor bileşikleri özellikle idrar, dışkı ve ter ile vücuttan atılır (6). Dünya Sağlık Örgütü nün (DSÖ) belirlediği, içme sularında olabilecek en yüksek flor miktarı 1,5 mg/lt dir (7). Normal değerlerde alınan flor dişleri çürük oluşmasından korur ve daha sağlam kemik oluşmasını hızlandırır (8). Uzun süre bu değerlerin üzerinde flor oranı olan içme suyunun tüketilmesi ise kronik florozise sebep olmaktadır. Florozis esas olarak diş ve iskelet sisteminde olumsuz etkiler oluştursa da yapılan pek çok çalışma diğer organ sistemlerinde de hastalık yapabileceğini göstermiştir. Bu yazıda, floridlerin oral maruziyet sonrası sağlık üzerine olan etkileri güncel bilgiler ışığında özetlenmiştir. Dental Florozis Diş gelişiminin olduğu dönemlerde (1 8 yaş) yüksek dozlarda flor alındığında dişlerde dental florozis denilen tablo oluşur. Klinik olarak lekelenme ve çukurlaşma şeklinde olup, bu lezyonlar ileri dönemde mine tabakasında zararlara, koyu kahverengi renklenmelere yol açar (2). Flor belirtilen üst limitlerin altında alındığında, mine gelişimini olumlu etkiler. Bununla birlikte, flor belirlenen dozun üzerinde alındığı takdirde, minenin gelişimi üzerine olumsuz etki gösterir. Alınan flor miktarına ve dişlerin gelişim dönemlerine göre florozisin şiddeti değişir (9). Kas-İskelet Sistemi Etkileri Kas iskelet sistemi, florun birincil depolanma yeri olduğundan, yararlı ve zararlı etkilerinin en sık gözlendiği yerdir. Flor iyonları, hidroksil grubu alarak hidroksifloroapatit şeklinde kemik dokusunun mineral yapısına yerleşir ve bu yapının mimarisini değiştirir (10). Maruziyet sonrası oluşan büyük çaplı mineral bileşiklerinin kollajen ile güçlü bir şekilde etkileşime giremedikleri ve bu sebepten dolayı, kemiklerin strese karşı olan direncinin azaldığı belirtilmektedir. İskelet florozisi, kemiklerde florun aşırı ve orantısız şekilde birikmesi sonucu dayanıklılığının azalması ve daha kırılgan bir hale dönüşmesidir. İskelet florozisin karakteristik özelliği kemikte kütle ve yoğunluğun azalmasıdır (11). Erken semptomlar, eklemlerde sertlik ve ağrıdır. Ağır vakalarda vertebral kolon tamamıyla rijid bir hal kazanır, kemik kırıkları ve ligamentlerde sertlikler oluşur. Sıklıkla kifoz ya da lordoz da bu tabloya eşlik eder. Endokrin Etkileri Florun endokrin sistem üzerindeki primer etkileri hafif düzeyde olup, tiroid fonksiyonlarında azalma, kalsitonin aktivitesinde artış, paratiroid aktivitesinde artış, sekonder hiperparatiroidism ve bozulmuş glukoz toleransı olarak özetlenebilir (12,13). Fakat bu etkiler kişiden kişiye derece ve çeşit olarak farklılık gösterebilir ve bu etkilerin çoğu subklinik olup sağlık 234

3 TAF Preventive Medicine Bulletin, 2010: 9(3) üzerinde belirgin bir etki oluşturmazlar. Bazı çalışmalar yüksek flor düzeyi ile guatr ilişkisi olabileceğini gösterse de (14,15), bazı çalışmalarda buna rastlanmamıştır (16). Bu durum flor ile guatr arasında direkt bir doz cevap ilişkisinden ziyade, tiroidin flor dışında, diyetteki iyot, selenyum eksikliği gibi pek çok diyetsel faktörlerle ilişkisi olmasından dolayı multifaktöriyel bir durum olabilir. Florun kalsiyum, kalsitonin, paratiroid hormon düzeylerine etkileri hakkında çeşitli çalışmalar yapılmış ve farklı sonuçlar saptanmıştır (16,17). Florun, gastrointestinal sistemden kalsiyum emilimini azaltarak ve kalsiyuma bağlanarak hipokalsemi yapabileceği, şayet kalsiyum alımı da yetersiz olursa sekonder paratiroid hormon artışına yol açabileceği belirtilmiştir. Hindistan da yapılan bir çalışmada da 6 12 yaş grubu çocuklarda, paratiroid hormon düzeyleri ve içme suyundaki flor konsantrasyonu arasında anlamlı bir ilişki saptanmıştır. Ancak bu ilişki çok yüksek flor konsantrasyonlarında saptanmış olup, tüm gruplarda ortalama serum kalsiyum konsantrasyonu normal sınırlarda kalmıştır (13). Florun glukoz metabolizması üzerine etkisine yönelik yapılan bir çalışmada, endemik florozis bölgesindeki kişilerde %40 oranında reverzibl olarak glukoz metabolizmasında bozulma ve özellikle açlık kan glukoz düzeyi ile ilişki saptanmıştır (18). Ayrıca flora maruz kalan farelerde glukoz toleransının bozulduğu ve bunun da insülin sekresyonundaki azalma ve oksidatif strese bağlı olabileceği belirtilmiştir (19). Gastrointestinal Etkileri Akut maruziyet sonrasında gastrointestinal sistemde bulantı, kusma ve karın ağrısı gözlenir. Sodyum florid, hidroflorik asit formuna dönüşerek, gastrik irritasyona neden olur (20). Sağlıklı gönüllüler üzerinde yapılan bir çalışmada 20 mg sodyum florid içeren 20 ml solüsyon alanlarda ve kontrol grubunda; gastrik mukoza endoskopi ve biyopsi ile değerlendirilmiştir. Floride maruz kalan grubun hepsinde gastrik mukozada peteşiyal kanamalar ya da erozyonlar tespit edilmiştir. Histolojik incelemede irritasyon bulgularına rastlanmıştır (21). Hayvan çalışmalarında floridin gastrik asid sekresyonunu artırdığı, gastrik mukoza kanlanmasını azalttığı ve hatta gastrointestinal sistem epitelinde hücre ölümlerine yol açabileceği gösterilmiştir (12). Hangi dozlarda ve sürede kronik flor alımının bu yan etkilere sebep olabileceği belirsizdir. Bazı çalışmalarda beslenmenin iyi olmadığı endemik florozis bölgesinde yaşayan insanlarda gastrointestinal semptomlara daha sık rastlandığı bulunmuştur (22,23). Flora maruz kalınan süre kadar, maruz kalınan florun dozu da önemlidir. Xiu An Zahn ve arkadaşlarının yaptığı çalışmada 400 mg/kg florid verilen domuzların karaciğerlerinde ışık ve elektron mikroskobisi ile kromatin kondensasyonu, nükleer membran parçalanması, apoptotik cisim oluşması gibi apoptozisin kanıtlarının bulunduğu gösterilmiştir (24). Renal Etkileri Oral yolla alınan florun birincil atılım yeri böbrekler olduğu için böbrekler diğer organlardan daha fazla flora maruz kalmaktadırlar. Bu durum uzun süre flora maruziyetin böbrekler üzerine toksik etkisi olabileceğini akla getirmiştir. Lantz ve arkadaşları nın yaptığı çalışmada, aşırı florid alımının renal yetmezlikle ilişkili olabileceği gözlenmiştir (25). Kessabi ve arkadaşları koyunlara tek doz intragastrik 9,5 mg/kg florid uygulamasından sonra renal konjesyon saptamışlardır (26). Farelere 280 gün boyunca günde 1,9 mg/kg floridin içme suyuyla verilmesinden sonra böbrek histolojisindeki değişiklikler incelenmiştir. Bu çalışmada yaklaşık 45 gün sonra glomerüllerde kollajen oranının arttığı tespit edilmiştir. Ayrıca bowman kapsülünün kalınlığında artış, tübüllerde ödematöz değişiklikler ve yaygın mononükleer hücre infiltrasyonu da gözlenmiştir (27). Singh ve arkadaşları Hindistan da içme suyu flor miktarı 3,5 to 4,9 mg/l arasında olan endemik bir bölgede yaşayan den fazla kişiyi incelemişler ve belirgin iskelet florozisi olan hastalarda 4,6 kat daha fazla böbrek taşı oluştuğunu tesbit etmişlerdir (28). Böbrek taşı oluşumu multifaktoriyel bir durum olduğu için, bu çalışmadan henüz kesin sonuçlar çıkarmak doğru olmayacaktır. Nörolojik Etkileri İnsanlarda florun nörolojik toksisitesi üzerine olan bilgiler azdır. Çok yüksek doz floridlere maruz kalınması sonucunda tetani, parestezi, parezi ve konvülziyon gibi nörolojik bulguların ortaya çıktığı çeşitli olgu sunumlarında bildirilmiş ve bunların sebebi olarak hipokalsemi gösterilmiştir (29). Çin in içme sularında yüksek flor bulunan bölgelerinde büyüyen çocuklarda kontrol grubuna göre zekâ gelişiminde (IQ) azalma olduğu rapor edilmiştir (30). Flor un protein ve enzim sistemlerini etkileyerek kognitif fonksiyonları ve hafızayı olumsuz etkilediği öne sürülmüştür. Hematolojik Etkileri Kronik flor zehirlenmelerinde ortaya çıkan klinik bulgular kısmen ortaya konmuş olsa da hematolojik tablodaki değişikliklere ait bilgilerin farklılığı dikkat 235

4 TAF Preventive Medicine Bulletin, 20010: 9 (3) çekmektedir. Eren ve arkadaşları flora maruz kalan farelerde beyaz kan hücrelerinde artma saptamıştır (31). Karadeniz ve arkadaşları beyaz kan hücrelerinde artma, kırmızı kan hücreleri ve hemoglobinde azalma tespit etmişlerdir (32). Kant ve arkadaşları ise beyaz kan hücreleri ve hemoglobinde azalma tespit etmişlerdir (33). Endemik florozisin hematolojik parametreler üzerine etkisini araştıran çok az çalışma vardır. Choubisa ve arkadaşları endemik florozisli hastaların kırmızı kan hücreleri ve hemoglobininde azalma tespit ederken (34), Olgar ve arkadaşları endemik florozisli hastalarda normal hematolojik parametreler tespit etmişlerdir (35). Respiratuvar Etkileri İnsanlarda oral flor maruziyeti sonrasında akciğerler ile ilişkili bir çalışma yapılmamıştır. Tavşanların diyetine 6 ay boyunca 4,5 ve 9 mg flor/kg/gün sodyum flor eklenmesi ile akciğerlerde konjesyon ve respiratuvar sistem epitelinde deskuamasyon gözlenmiştir. Çalışmanın sonucunda akciğer parankiminde nekroz her iki grupta da gözlenmiştir (36). Kardiyovasküler Etkileri Florun akut kardiyovasküler etkileri yüksek flor düzeylerinin neden olduğu hipokalsemi ve hiperkalemiden dolayı meydana gelmektedir. Flor, serum kalsiyumuna bağlanarak hipokalsemiye neden olur. Diğer taraftan ise intrasellüler alanda hiperkalsemi meydana getirir. Oluşan intrasellüler hiperkalsemi, kalsiyum bağımlı potasyum kanallarını aktive ederek intrasellüler alandan ekstrasellüler alana potasyum geçişine neden olur (37). Oluşan ekstrasellüler hiperkalemi ise tekrarlayıcı ventriküler fibrilasyon ataklarından ve flor zehirlenmesi vakalarında ölümden sorumludur (37). Çiçek ve arkadaşlarının yaptıkları bir çalışmada içme sularıyla yüksek oranda flora maruz kalan ratların kalp dokuları histolojik olarak incelenmiştir (38). Bu çalışmada miyosit nekrozu, fibrilolizis, sitoplazmada yaygın vakuol oluşumu, nükleuslarda ayrılmalar ve interstisyal inflamatuvar hücre infiltrasyonu saptanmıştır. Bu bulgular daha önce yapılan çalışmalar ile uyumlu bulunmuştur (39,40). Hayvanlarda yapılan çalışmalarda sinüs bradikardisi, P-Q uzaması ve T dalgası süresi ve amplitütünde artış tesbit edilmiştir (41,42). Kant ve arkadaşları deneysel bir çalışmada, 30 günlük flor maruziyeti sonrası keçilerin elektrokardiyografisinde P-R, Q-T ve S-T aralığı artışı, T dalga süresinin uzaması ve sinüs bradikardisi tespit etmişlerdir (43). Florozisin, insanlardaki kardiyovasküler etkilerine dair kısıtlı çalışmalar mevcuttur. Xu ve arkadaşları iskelet florozisli hastalarda sinüs düzensizliği, sinüs bradikardisi, düşük voltaj ve ST-T değişiklikleri rapor etmişlerdir (44). Olgar ve arkadaşları dental florozisli 35 çocukta QT ve QTc aralığında artış ve normal sol ventrikül fonksiyonları rapor etmişlerdir (35). Kliniğimizde yaptığımız bir çalışmada da endemik florozisli hastalarda aortik sertlik indeksinin arttığını yani aortun elastik parametrelerinin bozulduğunu tesbit ettik (45). Reprodüktif Etkiler İnsanlarda oral yolla maruz kalınan florun reprodüktif sistem üzerine olan muhtemel etkilerine ait bilgiler sınırlıdır. Yapılan bir metaanalizde içme sularındaki artmış flor düzeyi ile azalmış total fertilite oranı arasında istatistiksel olarak anlamlı bir ilişki saptanmıştır (46). Ratlarda yapılan bir çalışmada da içme suyuyla günlük 10,2 mg/kg flor alınmasının canlı fetüs oranını anlamlı ölçüde azalttığı gösterilmiştir (47). Başka bir çalışmada da subkronik flor toksisitesinin farelerde endometrium apoptosisine sebep olabileceği belirtilmiştir (48). SONUÇ VE ÖNERİLER Florun insan sağlığı üzerine etkileri konusunda pek çok araştırma bulunmasına rağmen, dişler ve iskelet sistemi üzerindeki belirgin etkileri dışında, bu çalışmalardan diğer organlar üzerine etkisine dair kesin hükümler çıkarmak mümkün gözükmemektedir. Flor toksisitesinin mekanizması tam olarak aydınlatılamamıştır. Bazı çalışmalar oksidatif stresin flor toksisitesinin önemli bir komponenti olabileceğini düşündürmektedir. Kronik florozis serbest oksidan radikal oluşumu, antioksidan enzimlerde değişiklik ve lipid peroksidasyonu ile oksidatif stres oluşturabilir, bu durumun doku ve organ hasarına sebep olabileceği belirtilmiştir (49-52). Flora bağlı sağlık sorunları esas olarak doğal kaynaklardan alınan flordan oluşmaktadır. Yüzey suları nadiren aşırı flor içermektedir. Yüzey suları jeotermal aktivitelerden etkilenirlerse yüksek doz flor kaynağı olabilir. Yeraltı sularında, jeolojik yapılarıyla etkileşimlerinden dolayı flor birikimi daha çok olmaktadır (53). Yüksek doz florün insan sağlığı üzerine olan etkisinin kesinliğe kavuşması için daha büyük epidemiyolojik çalışmalara ihtiyaç vardır. Endemik florozisli bölgelerde içme sularında sanitasyonun tam yapılması ve bu halk sağlığı sorununun çözümü için yerel yönetimlerle akademik kurumların ortak çalışma yapmaları gerekmektedir

5 TAF Preventive Medicine Bulletin, 2010: 9(3) KAYNAKLAR 1. Atabey E. Tıbbi Jeoloji. Ankara. Jeoloji Mühendisleri Odası Yayınları, 2005, s Küçükeşmen Ç, Sönmez H. Diş Hekimliğinde Florun, İnsan Vücudu ve Dişler Üzerindeki Etkilerinin Değerlendirilmesi. S.D.Ü. Tıp Fak. Derg. 2008; 15(3): Varol S, Davraz A, Varol E. Yeraltı suyu Kimyası ve Sağlığa Etkisinin Tıbbi Jeoloji Açısından Değerlendirilmesi. TAF Prev Med Bull. 2008; 7(4): Oruc N. Occurrence and Problems of High Fluoride Waters in Turkey: an Overview. Environ Geochem Health. 2008;30(4): Kaminsky L, Mahony M, Leach J, Melius J, Miller MJ. Fluoride: Benefits and risks of exposure. Crit Rev Oral Biol Med. 1990; 1: Ergun HS, Rüssel Sinn HA, Bayşu N, Dündar Y. Studies on the Fluoride Contents in Water and Soil, Urine, Bone, and Theeth of Sheep and Urine of Human from Eastern and Western Parts of Turkey. Dtsch Tierarztl Wschr. 1987; 94: World Health Organization. Guidelines for Drinking-Water Quality. Third Edition. Geneva. 2006, p Edmunds WM, Smedley PL. Fluoride in Natural Waters. In: Selinus O (ed). Essentials of Medical Geology. Burlington MA. Elsevier Academic Press, 2005, p Whitford GM. The physiological and Toxicological Characteristics of Fluoride. J Dent Res. 1990; 69: Chachra D, Turner CH, Dunipace AJ, Grynpas MD. The Effect of Fluoride Treatment on Bone Mineral in Rabbits. Calcif Tissue Int. 1999; 64: Tamer MN, Kale Köroğlu B, Arslan C, Akdoğan M, Köroğlu M, Cam H, Yildiz M. Osteosclerosis Due to Endemic Fluorosis. Sci Total Environ. 2007; 373(1): Doull J, Boekelheide K, Farishian BG, Isaacson RL, Klotz JB, Kumar JV et al. Fluoride in Drinking Water: a Scientific Review of EPA s Standards. Committee on Fluoride in Drinking Water, Board on Environmental Studies and Toxicology, Division on Earth and Life Sciences, National Research Council of the National Academies. Washington DC. National Academies Press, 2006, p Gupta SK, Khan TI, Gupta RC. Compensatory hyperparathyroidism Following High Fluorine Ingestions - a Clinico-Biochemical Correlation. Indian Pediatr. 2001; 38: Jooste PL, Weight MJ, Kriek JA, Louw AJ. Endemic Goiter in the Absence of Iodine Deficiency in Schoolchildren of the Northern Cape Province of South Africa. Eur J Clin Nutr. 1999; 53: Desai VK, Solanki DM, Bansalm RK. Epidemiological Study on Goitre in Endemic Fluorosis District of Gujarat. Fluoride. 1993; 26(3): Teotia SP, Teotia M, Singh RK, Taves DR, Heels. Endocrine Aspects of Endemic Skeletal Fluorosis. J Assoc Physicians India. 1978; 26(11): Srivastava RN, Gill DS, Moudgil A, Menon RK, Thomas M, Dandona P. Normal Ionized Calcium, Parathyroid Hypersecretion, and Elevated Osteocalcin in a Family With Fluorosis. Metabolism. 1989; 38(2): Trivedi N, Mithal A, Gupta SK, Godbole MM. Reversible Impairment of Glucose Tolerance in Patients With Endemic Fluorosis. Diabetologia. 1993; 36 (9): Eliud A. Garcia-Montalvo, Hugo Reyes-Perez, Luz M. Del Razo Fluoride Exposure Impairs Glucose Tolerance Via Decreased Insulin Expression and Oxidative Stres. Toxicology. 2009; 263: Hoffman R, Mann J, Calderone J, Trumbull J, Burkhart M. Acute Fluoride Poisoning in a New Mexico Elementary School. Pediatrics. 1980; 65: Spak C-J, Sjöstedt S, Eleborg L, Veress B, Perbeck L, Ekstrand J. Tissue Response of Gastric Mucosa After Ingestion of Fluoride. Brit Med J. 1989; 298: Susheela AK, Kumar A, Bhatnagar M, Bahadur R. Prevalence of Endemic Fluorosis With Gastrointestinal Manifestations in People Living in some North-Indian Villages. Fluoride. 1993; 26(2): Dasarathy S, Das TK, Gupta IP, Susheela AK, Tandon RK. Gastroduodenal Manifestations in Patients With Skeletal Fluorosis. J Gastroenterol. 1996; 31(3): Xiu An Zhan, Min Wang, Zi Rong Xu, Wei Fen Li, Jian Xin Li. Evaluation of caspase-dependent apoptosis during fluoride-induced liver lesion in pigs. Arch Toxicol. 2006; 80: Lantz O, Jouvin MH, DeVernejoul MC, Druet P. Fluoride-Induced Chronic Renal Failure. Am J Kidney Dis. 1987; 10: Kessabi M, Hamliri A, Braun JP, Rico AG. Experimental Acute Sodium Fluoride Poisoning in SHEEp: Renal, Hepatic, and Metabolic Effects. Fundam Appl Toxicol. 1985; 5:

6 TAF Preventive Medicine Bulletin, 20010: 9 (3) 27. Greenberg SR. Response of the Renal Supporting Tissues to Chronic Fluoride Exposure as Revealed by a Special Technique. Urol Int. 1986; 41: Singh PP, Barjatiya MK, Dhing S, Bhatnagar R, Kothari S, Dhar V. Evidence Suggesting that High Intake of Fluoride Provokes Nephrolithiasis in Tribal Populations. Urol Res. 2001; 29(4): Eichler HG, Lenz K, Fuhrmann M, Hruby K. Accidental ingestion of NaF tablets by children. Int J Clin Pharmacol Ther Toxicol. 1982; 20: Tang QQ, Du J, Ma HH, Jiang SJ, Zhou XJ. Fluoride and Children's Intelligence: a Metaanalysis. Biol Trace Elem Res. 2008; 126(1-3): Eren E, Ozturk M, Mumcu EF, Canatan D. Fluorosis and Its Hematological Effects. Toxicol Ind Health. 2005; 21: Karadeniz A, Altintas L. Effects of Panax Ginseng on Fluoride-İnduced Haematological Pattern Changes in Mice. Fluoride. 2008; 41(1): Kant V, Verma PK, Pankaj NK, Kumar J, Kusum, Raina R, Srivastava AK. Haematological Profile of Subacute Oral Toxicity of Fluoride and Ameliorative Efficacy of Aluminium Sulphate in Goats. Toxicology International. 2009; 16(1): Choubisa SL. Prevalence of Fluorosis in Some Villages of Dungarpur District of Rajasthan. Indian J Env Health. 1996; 38: Olgar S, Kuybulu AE, Karademir S, Sipahi T, Ormeci AR, Kösker M. Effects of Chronic Fluorosis on Cardiovascular System in Children. Cairns, Australia. 5th World Congress of Pediatric Cardiology and Cardiac Surgery, 2009, p Purohit SD, Gupta RC, Mathur AK, Gupta N, Jeswani ID, Choudhary VK et al. Experimental Pulmonary Fluorosis. Indian J Chest Dis Allied Sci. 1999; 41: Baltazar RF, Mower MM, Funk M. Acute Fluoride Poisoning Leading to Fatal Hyperkalemia. Chest. 1980; 78: Çiçek E, Aydın G, Akdoğan M, Okutan H. Effects of Chronic Ingestion of Sodium Fluoride on Myocardium in a Second Generation of Rats. Hum Exp Tox. 2005; 24: Okushi I. Experimental Studies on the Effects of Sodium Fluoride upon the Heart Muscle of Rabbits. Fluoride. 1971; 4: Shashi A, Thapar SP. Histopathology of Myocardial Damage in Experimental Fluorosis in Rabbits. Fluoride. 2001; 34: Donmez N, Cinar A. Effects of Chronic Fluorosis on Electrocardiogram in Sheep. Biol Trace Elem Res. 2003; 92: Kilicalp D, Cinar A, Belge F. Effects of Chronic Fluorosis on Electrocardiogram in Dogs. Fluoride. 2004; 37(2): Kant V, Srivastava AK, Verma PK, Raina R, Pankaj NK. Alterations in Electrocardiographic Parameters after Subacute Exposure of Fluoride and Ameliorative Action of Aluminium Sulphate in Goats. Biol Trace Elem Res. 2009; 4(Epub ahead of print) 44. Xu RY, Xu RQ. Electrocardiogram Analysis of Patients With Skeletal Fluorosis. Fluoride. 1997; 30(1): Varol E, Akcay S, Ersoy IH, Ozaydin M, Koroglu BK, Varol S. Aortic Elasticity is Impaired in Patients With Endemic Fluorosis. Biol Trace Elem Res (in press). 46. Freni SC. Exposure to High Fluoride Concentrations in Drinking Water is Associated With Decreased Birth Rates. J Toxicol Environ Health. 1994; 42: Al-Hiyassat AS, Elbetieha AM, Darmani H. Reproductive Toxic Effects of Ingestion of Sodium Fluoride in Female Rats. Fluoride. 2000; 33: Guney M, Oral B, Take G, Giray SG, Mungan T. Effect of Fluoride Intoxication on Endometrial Apoptosis and Lipid Peroxidation in Rats: Role of Vitamins E and C. Toxicology. 2007, 231(2-3): Sharma A, Chinoy NJ. Role of Free Radicals in Fluoride İnduced Toxicity in Liver and Kidney of Mice and its Reversal. Fluoride. 1998; 31: Shanthakumari D, Srinivasalu S, Subramanian S. Effect of Fluoride Intoxication on Lipid Peroxidation and Antioxidant Status in Experimental Rats. Toxicology. 2004; 204: Shivarajashankara YM, Shivashankara A, Hanumanth RS, Gopalakrishna BP. Oxidative Stress in Children With Endemic Skeletal Fluorosis. Fluoride. 2001; 34, Shivarajashankara YM, Shivashankara AR, Gopalakrishna PB, Hanumanth RS. Effect of Fuoride Intoxication on Lipid Peroxidation and Antioxidant Systems in Rats. Fluoride. 2001; 34 (2): David L. Ozsvath. Fluoride and Environmental Health: A Review. Rev Environ Sci Biotechnol. 2009; 8: