Biyolojik Silahlar : II. Viruslardan Kaynaklanan Riskler

Transkript

1 Veteriner Hekimleri Mikrobiyoloji Dergisi Elektronik Versiyonu Yıl 2002 Cilt 02 Sayı 2 Sayfa (orijinal dergide sayfa 53-62) Biyolojik Silahlar : II. Viruslardan Kaynaklanan Riskler Kadir YEŞİLBAĞ* * Araş. Gör. Dr., Uludağ Ün. Veteriner Fak. Viroloji BD, 16059, Görükle-Bursa ÖZET Biyolojik savaş araçlarının irdelendiği bu derlemenin ikinci bölümünde biyolojik silahlanma programlarında yer almış veya özellikleri nedeniyle biyolojik silah olarak kullanılma potansiyeli taşıyan viral etkenler kritize edilmiştir. Bu kapsamda yer yüzünden eradike edilmiş olan insan çiçeği başta olmak üzere, viral hemorajik fever etkenleri (filo-, arena-, bunya- ve flavi-viruslar), alfaviruslar, influenza virus ve diğer viruslardan kaynaklanan riskler açıklanmıştır. Anahtar Kelimeler: Biyolojik silahlar, viruslar, smallpoxvirus, hemorajik fever virusları, viral ensefalitisler, infuenza virus, Nipah virus. SUMMARY Biological Weapons : II. Risks Posed by Viruses This article, as second part of the review, criticises viruses which either stated in biological weaponisation programs or have potential to be used as biological weapon. In this manner smallpox virus, a world-wide eradicated agent, was discussed in detail as well as other agents like hemorrhagic fever viruses (filo-, arena-, bunya- and flavi-viruses), alphaviruses, influenza virus and some others. Key Words: Biological weapons, viruses, smallpox virus, hemorrhagic fever viruses, influenza virus, viral encephalitides, Nipah virus. GİRİŞ Viral hastalıklar tarih öncesi çağlardan bugüne kadar gerek insanlar gerekse hayvanlar için en önemli sağlık problemleri arasında yer almıştır. Çiçek ve poliomyelitis gibi enfeksiyonların MÖ 15.yy'daki varlığını eski Mısır'a ait yazıtlardan anlayabiliyoruz (14). Çiçek hastalığının ürkütücü tarihi 1980 yılına kadar devam etmiştir. Diğer mikroorganizmalara kıyasla virusların farklı çoğalma stratejileri izlemeleri nedeniyle bugüne kadar etkin ve geniş spektrumlu antiviral ajanların geliştirilebilmesi mümkün olmamıştır. Diğer taraftan viral hastalıkların büyük çoğunluğu bireyler arasında direkt temasla ve oldukça hızlı bir şekilde yayılabilmektedir. Böylesine hızlı yayılabilen, spesifik tedavisi bilinmeyen, çoğunlukla ölümcül seyirli ve toplumsal panik yaratabilen bu ajanların biyolojik saldırı amacıyla kullanılabileceği fikri çok şaşırtıcı değildir. Bu derlemenin birinci makalesinde 67

2 geçmişte virusların kullanıldığı değişik saldırılara örnekler verilmiş ve biyolojik silahlardan kaynaklanan tehdit ve karşı koyma yolları irdelenmiştir. İkinci makalede ise genel olarak biyolojik saldırı amacıyla kullanılabilecek viruslar, biyolojik saldırı potansiyeli oluşturan gerekçeleri ve oluşturdukları hastalıklar ele alınacaktır. 1. Biyolojik Silah Olarak Kullanılma Potansiyeli Biyolojik saldırılarda kullanılmak üzere çalışılmış bir çok virus türü bulunmaktadır. Amerika Birleşik Devletleri'nde (ABD) kurulu Hastalık Kontrol ve Önleme Merkezi (CDC) tarafından yapılan biyoterörizm amaçlı kritik ajanlar sınıflandırmasının ilk sırasında smallpox virus (insan çiçeği) yer almaktadır. Yine aynı sınıflandırmada en riskli grubu oluşturan A kategorisi ajanlar arasında Filoviridae ve Arenaviridae familyasından ajanlar bulunmakta, bazı viral ajanlar (örneğin ; eastern ve western equine ensefalitis, hantaviruslar, hemorajik fever virusları) ise daha az risk taşıdığı öngörülen B ve C kategorilerinde yer almaktadır (24). Bu listeye girmemiş olsa da biyolojik saldırı potansiyeli taşıdığı kabul edilen influenza virus (26), rotavirus vb ajanlar ile henüz ortaya çıkmış olmasına rağmen tüm dünyada panik ve endişeye neden olan SARS-coronavirusunu da değerlendirmeye almak gerekir. Tablo I'de biyolojik silah olarak kullanılabilecek önemli virus türleri özetlenmiştir. Tablo 1: Biyolojik saldırı amacıyla kullanılabilecek kritik viral ajanlar Table 1: Critical viruses could be subjected for potential biological attack Virus Ailesi Genus Virus Çoğrafi Dağılım Klinik Tablo Poxviridae Orthopoxvirus Smallpox Eradike İnsan Çiçeği Filoviridae a Filovirus Ebola Marburg Afrika Afrika Arenaviridae b Arenavirus Eski Dünya altgrubu Lassa fever Yeni Dünya altgrubu Arjantin, Bolivya,Venezuella HF Bunyaviridae Nairovirus c Phlebovirus c Hantavirus b KKHF Rift Valley Fever Eski Dünya Hantavirusları Yeni Dünya Hantavirusları Afrika Güney ve Kuzey Amerika Afrika, Asya, Avrupa Afrika, Güney Asya, Orta doğu Asya, Avrupa Güney ve kuzey Amerika Renal sendromlu hemorajik fever Hantavirus pulmoner sendromu Togaviridae Alfavirus Venezuellan, eastern ve western equine ensefalitisleri Amerika Ensefalitis Flaviviridae c Flavivirus Orthomyxoviridae Paramyxoviridae Reoviridae Coronaviridae Henipavirus Rotavirus Yellow fever virus Omsk hemorajik fever Kyasanur forest disease Influenza A virus Nipah virus Rotavirus SARS virusu Asya, Avrupa Hindistan, Orta doğu Tüm dünya Uzak doğu Tüm dünya Tüm dünya (?) (Sarı humma) Grip Nöyral ve respiratorik semptomlar İshal Şiddetli solunum yolu enfeksiyonu : Viral hemorajik fever; KKHF: Kırım-Kongo homorajik fever, SARS: Severe acute respiratory syndrome, a: vektör bilinmiyor, b: rodentler vektör, c: artropodlar vektör,?: Mevcut epidemi henüz tam olarak söndürülememiştir. 68

3 2. Smallpox virus (İnsan çiçeği) Çiçek hastalığı yüzyıllar boyunca milyonlarca insanın ölümüne neden olan (4; 30) en tehlikeli enfeksiyöz hastalık olarak görülmüştür (21). Variola olarak da bilinen etkenin sığır gibi bir ara konak vasıtasıyla insana adapte olduğu düşünülmektedir (48). Korunma amacıyla MS 10.yy'da Çin'de inhalasyon, Hindistan'da ise variolasyon şeklinde uygulanmak üzere çiçek lezyonlarından alınan kabuklar kullanılmıştır. Hastalığın dünyaya bu bölgeden yayıldığı ve Avrupalılar tarafından Amerika kıtasına taşındığı kabul edilir. Avrupa'da 18.yy boyunca yılda insanın çiçek hastalığı nedeniyle öldüğü bilinmektedir. Onsekizinci yüzyılın sonlarında Edward Jenner'ın denemesiyle birlikte vaksinasyon uygulaması (sığır çiçeği lezyonlarının koruyucu amaçla insanlarda kullanımı) başlamıştır (14, 48). Takip eden dönemlerde sığır veya koyun derisinde hazırlanan aşılar kullanılmış (30 ) ve 1950'li yıllara gelindiğinde sanayileşmiş birçok ülke endemik çiçek hastalığını elimine etmiştir (48). Bu dönemde tüm dünyada yılda milyon çiçek vakası ortaya çıkmaktadır. Hindistan'da 1940 yılında 1 milyondan fazla vaka ve ölüm ; 1950 'de vaka ve ölüm görülmüştür (4). Dünya Sağlık Örgütü (WHO) 1958 yılında çiçek hastalığının eradike edilebileceği fikrini ortaya atmıştır. Program 1967 yılında resmen başladığında hastalık 40'tan fazla ülkede endemik durumdadır (4). Hindistan'da 1973 yılında gözlenen yeni vakaların sayısı 'lere kadar gerilemiştir (48). Hastalığa ilişkin son klinik vaka 1977 yılında Somali'de görülmüş (4,15) ve WHO 1980 yılında çiçek hastalığının dünyadan eradike edildiğini bildirerek (30), tüm dünyadaki çiçek virusu stoklarının imha edilmesini veya ABD'deki CDC ve eski SSCB'deki Moskova Viral Preperasyonlar Enstitüsü laboratuvarlarına nakledilmesini istemiştir. Daha sonra Rusya'nın bu stokları Sibirya bölgesinde Novossibirsk'te kurulu bir enstitüye aktardığı bilinmektedir. CDC'de dünyanın değişik bölgelerinden elde edilmiş toplam 450, Rusya'da ise 150 kadar çiçek virusu suşu bulunmaktadır (4). Tüm dünyada 1980 yılından itibaren aşılama programlarına son verilmiştir (21). Smallpox virus insanlara özgün olan ve hayvanlar arasında bilinen hiçbir rezervuarı bulunmayan bir etkendir. Virusun bulaşması sadece insandan-insana aerosol, damlacık enfeksiyonu veya direkt temas (giyecekler dahil) yoluyla mümkündür (21, 48). Hastalığın bilinen 2 formu vardır : variola major ve variola minör. Mortalitesi %30'a varan V. major 19. yy'ın sonlarına kadar tüm dünyada yaygınken, 20. yy'ın başlarından itibaren %1 mortaliteye sahip olan V. minör görülmeye başlamıştır (4, 21, 48). Örneğin ABD'de 1930 yılında gözlenen çiçek vakasına karşın sadece 173 ölüm kaydedilmiştir (4). Çiçek genellikle çocuklara özgün bir hastalık olarak bilinir. Klinik vakaların yaklaşık 1/3 'ü 5 yaşın altında, ve 3/4 'ü ise 14 yaşın altındadır (48). Hastalıkta klinik beldekler grip benzeri semptomlarla başlar. Ateş, durgunluk, baş ve kas ağrıları gözlenir. En belirgin bulgular özellikle yüz ve ekstremitelerde gözlenen tipik çiçek lezyonlarıdır. Bu lezyonların gelişiminde patolojik olarak çiçek evrelerinin tamamı ayırt edilebilir. Hemorajik seyirler çoğunlukla ölümcüldür (48). Teşhis klinik bulgulara ilave olarak elektronmikroskopi, PCR ve virus izolasyonu ile yapılmaktadır. Tek bir vakanın tespiti bile uluslararası sağlık problemi olarak görülmelidir (21). Hastalığın özellikle chickenpox ve monkeypox enfeksiyonlarından ayırt edilmesi oldukça zordur. Chikenpox (varicella) olgularında aynı anda değişik 69

4 evrelerdeki (makulopapül, vezikül, püstül, kabuklaşma) lezyonları tespit etmek mümkünken insan çiçeğinde tüm lezyonlar aynı evreyi gösterir (20,21,48). Daha çok Afrika'da sub-sahra bölgesinde gözlenen monkeypox (maymun çiçeği) olgularında ise servikal ve ingüinal lenf yumruları şişmiştir (48). Son yıllarda maymun çiçeği virusunun insandan insana geçişinin mümkün olduğunun tespit edilmesi bu virusun da potansiyel biyolojik silah olarak kullanılması endişesini doğurmaktadır (15). Hastalığın bilinen etkin bir tedavisi yoktur ancak cidofovir'in invitro olarak etkili olduğu tespit edilmiştir (23). Korunmada aşılama en önemli noktayı oluşturur. Ancak yaşam boyu süren bir bağışıklık garanti edilemez. Enfeksiyonu alan bireylerde 3 gün içinde aşılama yapılması, bu süre geçirilmişse aşı ile birlikte vaksinya hiperimmunserumunun da uygulanması önerilmektedir (48). Mevcut aşıların bazı yan etkilerinin olduğu da bir gerçektir (20, 30). Şüpheli bireylerin hastanede izolasyon odalarında bakımı bile bazen hastalık yayılımını engelleyemeyebilir (18). CDC'de (ABD) bulunan çiçek aşısı stokuyla ilgili değişik bilgiler verilmektedir (1, 20, 1, 25, 30). Ancak bu bilgilerden 2002 yılı itibariyle milyon doz aşının mevcut olduğu anlaşılmaktadır. ABD bir İngiliz firmasına 2002 yılı sonuna kadar teslim edilmek üzere 200 milyon doza yakın yeni nesil aşı siparişi vermiştir (30). WHO'nde ise yaklaşık doz aşı bulunmaktadır (21). Diğer ülkelerdeki duruma ilişkin net bilgiler mevcut değildir. Biyolojik Silah Olarak Çiçek Virusu: Resmi olarak çiçek virusu stoklarının bulunduğu CDC ve Novossbirsk'deki laboratuvarlar oldukça üst düzeyde güvenli laboratuvarlardır. Ancak virusla ilgili özellikle genomik çalışmaların İngiltere ve Güney Afrika gibi ülkelerde 1993 yılına kadar sürdürüldüğü bilinmektedir. Bu laboratuvarlarda elde edilmiş klonlardan yararlanarak belli genlerin başka bir orthopox virus türüne aktarılması ve böylece yüksek kontagiyöziteli virus suşlarının elde edilmesi mümkün olabilir (4). Ayrıca kontrol dışı veya imha edilmemiş bazı stokların bulunma ihtimali de göz ardı edilemez (30). Eski SSCB biyolojik silahlanma programında görev almış personelin bir kısmının bugün işsiz olması biyolojik silahlanma amacındaki ülke veya gruplara katkı sağlayabilir (21, 30). Bir diğer görüşe göre ise Sibirya buzullarında gömülü insan kadavraları çiçek hastalığının yeniden ortaya çıkmasına neden olabilir (4). Mevcut bilgiler ışığında çiçek virusunun terörist grupların eline geçmesi ve üretilerek kullanılmasının çok kolay olmayacağı görülmektedir. Ancak bu konuda tam bir güven ortamı da mevcut değildir. Dolayısıyla bazı ülkelerde konuyla ilgili hazırlıklar aralıksız devam etmektedir. Özellikle biyoterörist saldırılara ve alınacak tedbirlere ilişkin değişik bilimsel senaryolar ve tedbirler geliştirilmektedir (31, 35). Çiçek virusuyla ilgili muhtemel kayıpları hesaplayabilmek için Amerikan yerlileri örneğine (bkz. 1. makale) bakmak ve bugünkü ulaşım ve taşıma olanaklarını da değerlendirmek gerekir. Meltzer ve ark. (31) karşı konulamaması durumunda 1000 kişiyi kapsayacak başarılı bir saldırının 180 gün içinde tüm dünyaya yayılabileceğini ileri sürmektedir. Çiçek virusuyla ilgili korkuları büyüten ve ideal bir biyolojik silah özelliği kazandıran nedenler şunlardır (1, 30): 70

5 a) Aerosol yolla ve yüksek hızla yayılım: Virus aerosol şekline dönüştürülebilir ve bu formda oldukça stabildir. İlk enfeksiyonu takiben popülasyonda hızla yayılabilir. b) Aşılama: Yirmi yılı aşkın bir süredir çiçek aşısı uygulanmamaktadır ve çiçek hastalığı özellikle gençlerde etkilidir. Dolayısıyla yer yüzünde hastalığa duyarlı oldukça büyük bir popülasyon mevcuttur. Henderson (19) dünya nüfusunun yaklaşık %80'inin enfeksiyona açık olduğunu değerlendirmektedir. c) Morbidite-Mortalite: Hastalık çok yüksek bir morbidite ve %30'a varan mortaliteye sahiptir. d) Teşhis: Yirmi yıldan fazla bir süre hastalığın görülmemesi konuyla ilgili pratiği azaltmıştır. Hastalık teşhisiyle ilgili önemli problemlerle karşılaşılabilir. e) Mücadele: Hastalığa ilişkin spesifik bir ilaç veya tedavi bilinmemektedir. Aşı stokları sınırlıdır ve aşı sadece enfeksiyonu izleyen birkaç gün içerisinde etkilidir. Hastalık çıkışı yokken tüm popülasyonun aşılanması bir çok araştırıcı tarafından gerçekçi görülmemektedir. Zira hem yeterli aşı stoku yoktur hem de mevcut aşılar tam olarak güvenli değildir. Dünyada yaklaşık 40 milyon AIDS hastası olması ve radyoterapi vb nedenlerle, immun sistemin baskılanmasına bağlı olarak, immun yetmezlik problemi olan birey sayısının oldukça artması da önemli bir sorun olarak durmaktadır (20). Hastalık çıkışını takiben öncelikle sağlık personeli ve hastanın yakın çevresini kapsayan bir ring aşılama programının uygulanması önerilmektedir (20, 30, 48). Her ne sebeple olursa olsun eradike edilmiş olan bu hastalığın yeniden ortaya çıkması insanlık için önemli problemleri doğuracağı gibi bir çok ülkeyi de hazırlıksız yakalayacaktır. 3. Viral Hemorajik Fever () Grubu Hastalıklar Bu grupta ele alınan viruslar RNA karakterinde genoma sahip 4 virus ailesinde yer alır ve büyük bir çoğunluğu artropodlar veya rodentler tarafından taşınır. Ancak Filoviridae familyasında yer alan Ebola ve Marburg viruslarının doğal vektörü henüz tespit edilememiştir. etkenlerini biyolojik silahlanma açısından önemli kılan özellikler şunlardır (5,15): 1) Yüksek morbidite ve mortaliteli olması, toplumsal panik yaratması 2) İnsandan insana bulaşma potansiyeli 3) Enfektif dozlarının çok düşük olması, aerosol yayılıma uygun olması 4) Etkin aşıların mevcut olmaması veya sınırlı olması 5) Kolay elde edilebilme ve büyük miktarlarda üretilebilme 6) Çevre şartlarına dirençlilik 7) Daha önceki dönemlerde biyolojik silah çalışmalarında kullanılmış olmaları 3.1. Filoviruslar Pleumorfik helikal simetriye sahip olan ve zarlı RNA virusları arasında yer alan Filoviridae familyasında zoonoz karakterde olduğu düşünülen iki virus türü vardır 71

6 (14). Bunlardan ilki ve en çok dikkat çekeni Ebola, diğeri ise Marburg virusudur (32). Ebola virusunun mortalite farklılıkları taşıyan 3 alt tipinin (Zaire, Sudan, Fildişi sahili) varlığı bilinmektedir. Her iki enfeksiyon da doğal olarak Afrika'da gözlenmekte ve olguların büyük bir çoğunluğu Zaire'de (Kongo Demokratik Cumhuriyeti) yoğunlaşmaktadır. Virusların doğal yaşamdaki rezervuarları henüz tam olarak belirlenememiştir. Ancak 1967 yılında Afrika'dan getirilen maymunların Almanya ve Yugoslavya'da laboratuvar enfeksiyonlarına neden oldukları bildirilmiştir (6,32). Bugüne kadar tespit edilen 1500'den fazla vaka vardır ve bunların büyük bir çoğunluğu hastane enfeksiyonlarıdır. Virus saçılımının hasta ve kadavralarla direkt temas, kan, vücut salgıları veya hava aracılığıyla olabileceği düşünülmektedir (5). Her iki virus da yüksek oranda ölüme neden olmasına karşın hastaların izolasyonu ile kolaylıkla kontrol altına alınabilmektedir. Klinik olarak iki hastalık da benzer bir seyir izler. Aşırı yorgunluk, ateş, baş ve kas ağrıları, öksürük, kusma, karın ağrısı ve ishal genel bulgulardır. Bu bulgulara genellikle konjuktival kanamalar, pıhtılaşma problemleri, dışkı ve idrarda kan bulunması eşlik eder (5, 6). Ölüm 6-9 gün içinde şekillenir. Hastalık tablosu grubundaki diğer hastalıklarla benzer olsa da ölüm oranı filoviruslarda daha yüksektir. Teşhisi amacıyla geliştirilmiş ELISA ve RT-PCR protokolleri mevcuttur (6). Yoğun çalışmalara rağmen etkin bir aşı veya spesifik bir tedavi henüz bulunamamıştır (33) Arenaviruslar Arenaviruslar zarlı, 300nm'ye varan virion çapına ve iki segmentli RNA genomuna sahip viruslardır (14). Arenaviridae familyasında yer alan 23 ajandan 5 tanesi 'a neden olmaktadır. Bunlardan Lassa fever Eski Dünya Altgrubu'nda ; Arjantin (Junin), Bolivya (Machupo), Venezuella (Guanarito) ve Brezilya (Sabia) hemorajik fever (HF) etkenleri ise Yeni Dünya Altgrubu 'nda yer alır (8, 32). Arenavirusların doğal konakçısı rodentlerdir ve insanlara bulaşması rodentlerin sekret ve ekskretleri ile olur. İnsandan insana virus nakli ise direkt temas veya vucut sıvılarıyla olabilir (5, 8). Ayrıca hava aracılığı ile bulaşma da mümkündür. Mortalite %20 civarındadır. İlk Lassa fever vakası 1969 yılında Nijerya'nın Lassa bölgesinde tespit edilmiştir. Takip eden yıllarda hastalığın batı Afrika'da yaygın olduğu ve her yıl yaklaşık yeni vaka ile birlikte ölüm şekillendiği saptanmıştır (32). Virus rezervuarı olan rodentlerde hastalık tablosu oluşmaz. İnsanlarda ise ateş, baş ağrısı, kas, boğaz, sırt ve eklem ağrıları gözlenir. Ağır vakalarda pnöymoni, hepatit, ensefalopati ve bazen kanamalar gözlenir. Yeni dünya grubunda yer alan virusların her biri ayrı rezervuar rodent türüne sahiptir ve buna bağlı olarak sınırlı coğrafi dağılım gösterirler. Lassa fever virusundan farklı olarak bu viruslar rezervuar konakçıda hastalık oluştururlar. Arjantin ve Bolivya HF virusları 1950'li yıllardan beri bilinmekte iken Venezuella ve Brezilya HF virusları 1990'lı yıllarda tespit edilmiştir (32). Arjantin HF virusunun, 1950'lerde 'den fazla vakaya neden olmuştur (8). Yeni dünya arenaviruslarında klinik beldekler Lassa fever'a benzerse de hemorajik ve neurolojik semptomlar daha ağır basar (15). Virus tespitinde RT-PCR, ELISA ve immunofloresan teknikleri kullanılmaktadır. Arjantin HF virusuna karşı geliştirilmiş bir aşı mevcuttur (8). Ayrıca hastalarda ribavirin uygulamaları başarılı sonuçlar vermekte (5, 8, 15) ve bazı durumlarda immunserum uygulamaları yapılabilmektedir (15). 72

7 3.3. Bunyaviruslar Bunyaviruslar RNA karakterinde 3 segmentli ve negatif polariteli genoma sahip zarlı viruslardır (14). Bunyaviridae familyasında yer alan viruslardan Kırım-Kongo HF, Rift Vadisi Humması (RVF) ve Hantaviruslar biyolojik silahlar açısından önemlidir. Phlebovirus genusunda yer alan RVF özellikle Afrika ve Orta Doğu ülkelerinde etkili olan ancak tüm dünyayı tehdit eden ve insanlara sokucu sinekler, direkt temas veya aerosoller aracılığıyla bulaşabilen zoonoz bir hastalıktır (32,44). İnsandan insana bulaşma kesin değildir. Hastalık doğal olarak koyun, keçi, sığır vb hayvanları etkilemektedir. Mısır'da 1977 epidemisinde yüz binlerce hayvanla birlikte 'den fazla insanın da enfekte olduğu ve insanlarda enfeksiyon oranının %85'e ulaştığı bilinmektedir (43). Sudan'da 1998 epidemisinde ise 'den fazla insan enfekte olmuştur (32). İnsanlarda çoğunlukla ateş, baş ağrısı, titreme, kas ağrıları, kusma, ishal ve hemorajilerle seyreder. Ciddi vakalarda karaciğer nekrozu, hemorajik pnöymoni, meningoensefalit ve görme bozuklukları ortaya çıkar. Ölüm oranı hafif vakalarda %2, hemorajik vakalarda %10'a varabilir (32). İnsanlar için geliştirilmiş aşısı olmasına rağmen ticari formatta değildir. Kırım-Kongo HF virusu Nairovirus genusunda yer almakta ve keneler aracılığı ile ruminantlardan insanlara aktarılmaktadır. Bulaşma ayrıca enfekte hayvanların kan ve dokularıyla temas yoluyla da gerçekleşir (44). Hastalık Asya ve Orta Doğu ülkeleri başta olmak üzere dünyanın bir çok ülkesinde bildirilmiştir (43). İnsanlarda HF grubu hastalıklar arasında en ağır seyirli olanıdır. Yaygın subkutan, mukozal, gastrointestinal ve ürogenital kanamalar gözlenir. Nekrotik hepatit, kalp kası ve merkezi sinir sistemi dejenerasyonları gözlenen hastalıkta ölüm oranı %15-40 arasında değişebilir (32). Doğu Avrupa ve eski SSCB 'de geliştirilmiş inaktive aşıların olduğu bildirilmektedir (44). Epidemiyolojisinde artropodların rol almadığı Hantavirus genusunda 30'dan fazla virus tipi bildirilmiştir (11, 38). Her tip özgün bir coğrafi dağılım ve rezervuar rodent türüne sahiptir. İnsanlara virus bulaşması enfekte ekstraktlardan (salya, idrar, gaita) oluşan aerosoller aracılığı ile olur (11, 14, 32). İnsandan insana bulaşmaya ilişkin bir tek vaka bildirilmiştir (36). Daha çok Asya ve Avrupa ülkelerinde etkili olan eski dünya hantavirusları (Hantaan, Seoul, Puumala, Dobrova vb) ateş, böbrek yetmezliği, şok, ağrı ve hemorajilerle karakterize renal sendromlu hemorajik fever (RSHF) a neden olurlar. Mortalite oranı %5-10 arasındadır (11, 32, 43). Dünyada her yıl 'den fazla RSHF vakası rapor edilmektedir. Özellikle Kore savaşı ve 2. dünya savaşı sırasında askeri birliklerde önemli kayıplara neden olduğu da bilinmektedir (11). Amerika kıtasında görülen yeni dünya hantavirusları (Sin nombre, New York vb) ise semptomları kalp ve akciğerlerde odaklanan hantavirus pulmoner sendromu na yol açar. İlk olarak 1993 yılında tespit edilen (34) bu tabloda ölüm oranı %50'ye varabilir (38). Uzak doğu ülkelerinde RSHF'a karşı başarılı aşı uygulamaları yapıldığı (29) ve ribavirinin yukarıda sıralan hastalıkların her üçüne de etkili olduğu bildirilmektedir (5, 16) 73

8 3.4. Flaviviruslar İkosahedral simetrili, zarlı RNA viruslarından olan Flaviviridae familyasında sarı humma, Omsk HF ve Kyasanur forest disease virusları biyolojik silahlar açısından önemli HF etkenleridir. Sarı humma virusu insanlara enfekte sinekler (5) ; tick-born serogrubunda yer alan diğer iki virus ise keneler aracılığıyla bulaşır (5, 16). Yukarıda bildirilen bulgulara ilaveten sarı hummada özellikle sarılık ve kanlı mide içeriği gözlenir, ölüm oranı %50 'ye kadar yükselebilir (32). Tick-born serogrubunda ise ölüm oranı %0,5-10 arasında değişmektedir (5). Biyolojik Silah Olarak virusları: grubu hastalıkların genellikle hızlı yayılım göstermesi ve ağır bir klinik tablo sergilemesi toplum psikolojisi yönünden olumsuz etkiler yaratabilmektedir. Bu durum özellikle biyoterörist saldırılar açısından ön plana çıkar. Ölüm oranı oldukça yüksek olan Ebola (<%90) ve Marburg (<%50) virusları sahadan elde edilebilir olması ve aerosol formuna dönüştürülebilmesi nedeniyle biyolojik silah olarak en tehlikeli ajanlarıdır (37). Nitekim eski SSCB 'de bu yönde çalışmalar yapıldığı (6) ve Japon tarikatı Aum Shinrikyo 'un Ebola virusu elde etme çabalarının olduğu bilinmektedir (9). Arenaviruslar hücre kültüründe üretilebilmeleri ve inhalasyon formunda kullanılanıma uygun olmaları nedeniyle dikkat çekmektedir. Ayrıca arenavirus genomu rekombinasyon ve genetik müdahalelere uygundur, bir çoğuna karşı aşı ve etkin teşhis yöntemleri mevcut değildir (8). Christopher ve ark. (9) nüfuslu bir şehrin üzerine uçakla atılan 50 kg RVF virusunun kişiyi etkisiz hale getireceğini ve 400 kişinin ölümüne yol açabileceğini bildirmektedir. Diğer taraftan RVF virusu bölgede sadece insanları değil aynı zamanda hayvanları da etkileyecek ve vektörler aracılığı ile uzun süreli önemli kayıpların oluşmasına neden olacaktır. Geçmişte Irak'ta biyolojik silah amacıyla Kırım-Kongo HF virusuyla çalışılmıştır (42, 49). Ancak etkinliğine ilişkin değişik görüşler vardır (7, 11, 49). Hantaviruslar ise hücre kültüründe üretilmelerinin zor oluşu, bir çoğunun hemorajik veya ölümcül karakterde olmaması ve insandan insana bulaşmaması gibi nedenlerle biyolojik silah olarak kullanıma uygun değildir (11). Bugün etkin bir aşının mevcut olması nedeniyle geçmişte bir çok biyolojik silahlanma programında yer alan sarı humma virusundan kaynaklanan riskler azalmıştır (5, 15, 32). Tick-born grubu HF etkenlerinin kan emmeye hazır enfekte kenelere ihtiyaç duymaları nedeniyle etkin biyolojik silahlar olamayacağı değerlendirilmektedir (16). Tick-born ensefalitis grubunda bulunan ve geçmişte biyolojik silahlanma programlarında yer alan Rusya bahar-yaz ensefalitisi, Japon ensefalitisi vb viruslar da aynı kapsamda değerlendirilebilir. 4. Diğer Viruslar 4.1. Togaviruslar Togaviridae familyasında Alfavirus genusunda yer alan eastern (EEE), western (WEE) ve Venezuellan (VEE) equine ensefalitis virusları zoonoz karakterdedir ve sivrisinekler aracılığıyla insanlara bulaşır (45). Bu viruslar aerosol şeklinde nakledilebilmeleri ve kolay üretilebilmeleri nedeniyle biyolojik silah olarak kullanıma uygun görülmektedir (14,43). Her üç virus Amerika kıtasında değişik bölgelerde endemik karakterde seyir izler (32). İnsanlarda en hafif seyre sahip olan EEE'de klinik tabloya ateş, titreme ve kas ağrıları hakimdir. Ağır durumlarda ise baş ağrısı, kusma, nöbetler ve koma sonucu ölüm görülür. WEE'de bunlara ilave olarak ense sertliği ve 74

9 felçler gözlenir. VEE'de ise klinik tablo hafif bir seyirden ölümcül ensefalitise kadar değişebilir (14, 43). EEE özellikle çocuklarda %70'e varan ölümlere neden olurken WEE'de ölüm oranı %10 civarındadır. Ölüm oranı %1 olan VEE, 1995 epidemisinde kişiyi enfekte etmiştir (43). Özellikle insanlar için çok düşük enfektif doza sahip olması nedeniyle dekapasite edici bir ajan olarak VEE virusu biyolojik silahlanma açısından önemlidir. Nitekim ABD ve eski SSCB biyolojik silahlanma programlarında VEE virusunu kullanmıştır (9, 43) İnfluenzavirus Segmentli RNA genomuna sahip olan influenza viruslarından influenza B grubunda yer alanlar sadece insanları enfekte ederken, influenza A grubunda yer alanlar kanatlılardan da izole edilebilmekte ve insanlarda yüksek mortaliteli epidemilere neden olabilmektedir (26). Grip etkeni olarak da bilinen influenza viruslarında nötralizan antikorların spesifite gösterdiği epitoplar hemaglütinin (HA) proteini üzerindedir ve bu proteini kodlayan genom segmenti sürekli mutasyon ve rekombinasyon kökenli değişimlere maruz kalır (41, 47). Küçük çaplı olan antijenik drift tarzındaki değişimler yeni suşların oluşumuna neden olur. Bu viruslar birkaç yılda bir ortaya çıkar ve yerini yeni oluşan mutant virus epidemilerine bırakır. Daha seyrek gözlenen antijenik shift tarzındaki değişimlerde ise reassortment yoluyla HA'i kodlayan gen segmentinin total olarak değişimi söz konusudur. Yeni edinilen gen segmenti insan veya kanatlı orijinli bir influenza virus soyundan köken alabilir. Sonuç olarak antijenik shift ile oluşan yeni influenza A virus suşları çok büyük epidemiler hatta pandemilere yol açabilir. Burada virülens ile birlikte aerosol şeklinde etkin yayılımın da payı büyüktür. Bu güne kadar tespit edilmiş en önemli salgın İspanya gribi olarak bilinen epidemisidir. Bu epidemide tüm dünyada, çoğunluğu yaş arası olmak üzere, 20 milyondan fazla insanın öldüğü hesaplanmaktadır (40). Bu virusa ilişkin detaylı moleküler veriler mevcut değildir. Oysa 1997 yılında Hong Kong'da görülen ve %30 mortaliteyle seyreden virusun kaz ve ördek orijinli virusların reassorte olmasıyla ortaya çıktığı ve direkt olarak tavuklardan insanlara geçen bir suş olduğu tespit edilmiştir. Bu suş insandan insana bulaşmadığı için kısa sürede kontrol altına alınabilmiştir. Bu özellik reassorte olan viruslar arasında insan orijinli bir influenza virus suşunun bulunmamasına bağlanabilir (26). Ancak gelişen biyoteknolojik yöntemler sayesinde bu gen transferinin laboratuvar koşullarında yapılabilmesi olasıdır (17). Ayrıca bu tip müdahalelerle influenza virusa karşı etkili olduğu bilinen ajanlara direnç geliştirilmesi de söz konusu olabilir. Diğer taraftan doğal sirkülasyon sırasında böyle bir değişimin oluşması ve bu mutantların izole edilerek kullanılması da ihtimal dahilindedir. Bu tablo influenza virusunun gelecekte önemli bir biyolojik silah potansiyeli taşıdığını ortaya koymaktadır Nipah virus İlk olarak 1998 yılında Malezya'da ortaya çıkan Nipah virus Paramyxoviridae içerisinde klasifiye edilmiş, domuzlardan insanlara bulaşan zoonoz karakterde bir virustur. Virus kedi, köpek ve atlarda da enfeksiyon oluşturmaktadır. Uzak doğuda bir çok ülkede bildirilen hastalığın başlıca bulguları ateş, baş ağrısı, taşikardi, hipertansiyon, atipik pnöymoni, nöyral bozukluklar ve ölümdür (%40). Hastalığın rezervuarı olarak meyve yiyen yarasalar gösterilmektedir (10). Orman yangınları nedeniyle çiftliklere sığınan yarasaların idrarları aracılığı ile domuzları enfekte ettiği ve böylece virusun evcil yaşama girdiği kabul edilir. Yüksek oranda ölümle 75

10 seyretmesi, hücre kültüründe kolay üretilebilmesi ve bir çok canlı türünü enfekte edebilmesi nedeniyle toplumsal endişe yaratan ve önemli ekonomik kayıplara yola açan Nipah virusunun biyolojik silah olarak kullanılmaya uygun olduğu değerlendirilmektedir (27) Akut solunum yolu sendromu (SARS) İlk vakaları Şubat 2003'te tespit edilen SARS'ın etkeni, yeni ortaya çıkan bir insan coronavirusü olarak identifiye edilmiştir (28). Hastalık kısa sürede Asya, Avrupa, Amerika ve Okyanusya'da bir çok ülkeye yayılmıştır. SARS'a bağlı olarak Mayıs 2003 itibariyle 30'dan fazla ülkede 8200'den fazla vaka ve 725 ölüm görülmüştür (2). Uzak doğu başta olmak üzere bir çok ülke ve uluslararası şirket önemli düzeylerde ekonomik kayba uğramıştır. Hastalığın epidemiyolojik karakteri ve oluşan toplumsal refleks SARS-coronavirusunu da biyoterörizm potansiyeli taşıyan ajanlar arasına sokmayı gerekli kılmaktadır Rotavirus ve diğer enterik viruslar İçme suyu kaynakları veya şebekelerinin kontaminasyonu suretiyle kullanılabilecek bu tür ajanlardan özellikle rotaviruslar geçmişte Irak tarafından biyolojik silah olarak değerlendirilmiştir (22, 42). Tramarin ve ark. (46) İtalya'da şebeke suyu kontaminasyonundan kaynaklanan halk sağlığı problemlerini bu konuya iyi bir örnek olarak göstermektedir. 5. Hayvanları Hedef Alabilecek Viral Ajanlar Şap virusundan ari olan İngiltere'deki sığırlarda (24) ve Tayvan'daki domuz sürülerinde (13) ortaya çıkan şap hastalığı salgınlarının oluşturduğu önemli ekonomik kayıplar hayvanlarda enfeksiyon oluşturan virusların da biyolojik silah olarak kullanılabileceği fikrini doğurmaktadır. Bu grupta şap virusuna ilave olarak sığır vebası, mavi dil, tavuk vebası, Afrika domuz vebası (30), Newcattle disease, RVF, VEE virusları (3) değerlendirilebilir. Geçmişte hayvanları hedef alan biyolojik silahlar olarak değişik bakteriyel ajanların kullanıldığı bilinmektedir (9, 39). 6. Sonuç Birçok viral ajanın geniş çaplı sağlık problemleri, ölümler, toplumsal panik ve endişeye yol açabilmesi nedeniyle insanlar veya hayvanlara karşı biyolojik savaş (veya terörizm) aracı olarak kullanılma potansiyeli belirgindir. Uluslararası platformda genel olarak biyolojik silah kullanımı, özelde ise eradike edilmiş çiçek virusu ve tüm dünyayı etkileyebilecek influenza, SARS vb yeni viral etkenler üzerindeki hassasiyetin artarak devam edeceği görülmektedir. 76

11 KAYNAKLAR 1. Anonim (2003a):Smallpox. Erişim : agents/agentssmallpox.html. Erişim tarihi : 20.Mayıs Anonim (2003b): Severe Acute Respiratory Syndrome. Erişim : csr/sars/country/en/ Erişim tarihi : 27.Mayıs Ashford DA, Gomez, TM, Noah, DŞ, Scott DP, Franz, DR (2000): Biological terrorism and veterinary medicine in the United States. JAVMA. 217 : Berche, P. (2001): The threat of smallpox and bioterrorism. Trends Microbiol. 9: Borio, L., Inglesby, T., Peters, J.C., Schmaljohn, A.L., Hughes, J.M., Jahrling, P.B., Ksiazek, T., ve ark. (2002): Hemorrhagic fever viruses as biological weapons : medical and public health management. JAMA, 287 : Bray, M. (2003): defense against filoviruses used as biological weapons. Antivir. Res., 57 : Bronze, M.S., Huycke, M.M., Machado, L.J., Voskuhl, G.W. Greenfield, R.A. (2002) :Viral agents as biological weapons and agents of bioterrorism. Am J. Med. Sci., 323 : Charrel, R.N., de Lamballerie, X. (2003): Arenaviruses other than Lassa virus. Antivir. Res, 57 : Christopher, G.W., Chieslak, T.J., Pavlin, J.A., Eitzen, E.M. (1997): Biological warfare, a historical perspective. JAMA 278 : Chua, K.B. (2003): Nipah virus outbreak in Malaysia. J. Clin. Vir. 26 : Clement, J.P. (2003): Hantavirus. Antivir. Res, 57 : Duchin, J.S., Koster, F.T., Peters, C.J., Simpson, G.L., Tempest, B., Zaki, S.R., Ksiasek, T.G., ve ark. (1994): Hantavirus pulmonaru sendrom : a clinical description of 17 patients with a newly recognised disease. The Hantavirus Study Group. N. Engl.J.Med., 330 : Dunn CS, Donaldson AI: Natural adaptation to pigs of a Taiwanese isolate of foot-andmouth diseasevirus. Vet Rec. 141 : , Flint, S.J., Enquist, L.W., Krug, R.M., Racaniello, V.R., Skalka, A.M. (2000) : Principles of Virology. ASM Press, Washington D.C. 15. Franz, D.R., D.R., Jahrling, P.B., Friedlander, A.M., McClain,D.J., Hoover, D.L., Bryne, W.R., Pavlin, J.A., Chirtopher, G.W., Eitzen, E.M. (1997 ): Clinical recognation and management of patients exposed to biological warfare agents. JAMA; 278 : Gritsun, T.S., Lashkevich, V.A., Goul, E.A. (2003): Tick-borne encephalitis. Antivir. Res, 57 : Hatta, M., Gao, P., Halfmann, P., Kawaoka, Y. (2001): Molecular basis of high virulence of Hong Kong H5N1 influenza A viruses. Science, 293 : Henderson, D.A. (1998): Bioterrorism as a public health threat. Emerg. Infect. Dis. ;4 : Henderson, D.A. (1999): The loaming threat of bioterrorism. Science 283, Henderson, D.A. (1999): Smallpox : Clinical and epidemiological features. Emerg.Inf. Dis. 5 : Henderson, D.A., Inglesby, T.V., Barlett, J.G., Aschner, M.S., Eitzen, E., Jahrling, P.B., Hauer, J., Layton, M., McDade, J., Osterholm, M.T., O'Toole, T., Parker, G., Perl, T., Russel, P.K., Tonat, K. (1999): Smallpox as a biological weapon. JAMA, 281 :

12 22. Hillemann, M.R. (2002): Overwiew : cause and prevention in biowarfare and bioterrorism. Vaccine, 20 : Kern, E.R. (2003). In vitro activity of potential anti-poxvirus agents. Antivir. Res, 57: Khan, A.S., Morse, S., Lillebridge, S. (2000): Public-health preparedness for biological terrorism in the USA. The Lancet, 356 : Kortepeter, M.G., Parker, G.W. (1999 ): Potential biological weapons threats. Emerg. Infect. Dis.,5 : Krug, R.M. (2003) : The potaential use of influenza virus as an agent for bioterrorism. Antivir. Res., 57 : Lam, S.K. (2003): Nipah virus-apotential agent of bioterrorism? Antivir. Res, 57 : Lawrence D. (2003) : Coronavirus confirmed as cause of SARS. Lancet, 361: Lee, H.W., Ahn, C., Song, J., Baek, L., Seo, T., Park, S. (1990): Field trial of an inactivated vaccine against hemorragic fever with renal syndrome. Arch.Virol. (Suppl. 1) : Mahy, B.W.J. (2003): An overview on the use of a viral pathogen as a bioterrorism agent : why smallpox? Antivir. Res, 57 : Meltzer, M.I., Damon, I., LeDuc, J.W., Millar, J.D. (2001): Modelling potential responses to smallpox as a bioterrorist weapon. Emerg. Infect. Dis. 7 : Murphy, F.A., Gibbs, E.P.J., Horzinek, M.C., Studdert, M.J. (1999) : Veterinary Virology 3rd Ed. Academic Press, Londra. 33. Nabel, G.J. (2003) : Vaccine for AIDS and Ebola virus infection. Virus Res. 92 : Nichol, S.T., Spiropoulou, A., Morzunov, S., Rollin, P.E., Ksiazek, T.G., Feldmann, H., Sanchez, A., ve ark. (1993): Genetic identification of a hantavirus associated with an outbreak of acute respiratory illness. Science, 262 : O'Toole, T. (1999) : Smallpox : An attack scenario. Emerg. Infect. Dis. ; 5 : Padula, P.J., Colaveccia, S.B., Martinez, V.P., Gonzalez Della Valle, M.O., Edelstein, A., Miguel, S.D., Russi, J. (2000): Genetic diversity, distribution and serological features of hantavirus infevtion in five countries in South America. J. Clin. Microbiol., 38 : Peters, C. (2000): Are hemorrhagic fever viruses practical agents for biological terrorism? Emerg. Infect. Dis., 4 : Peters, C.J., Khan, A.S. (2002): Hantavirus pulmonary syndrome : the new American hemorrhagic fever. Clin. Infect. Dis., 34 : Regis, E. (2001): Evaluating the threat : Does mass biopanic portend mass destruction? Sci. Am. 285 : Reid, A.H., Taubenberger, J.K., Fanning, T.G. (2001) : The 1918 Spanish influenza : integrating history and biology. Microbes Infect., 3 : Scholtissek, C. (1979): Influenza virus genetics. Adv. Genet. 20 : Academic Press, New York. 42. Shahom, D (2000): Iraq's biological warfare agents : a comprehensive analysis. Crit. Rev. Microbiol., 26: Sidwell, R.W., Smee,D.F. (2003): Viruses of the Bunya- and Togaviridae families : potential as bioterrorism agents and means of control. Antivir. Res, 57 :

13 44. Swanopoel ve Coetzer (1994): Rift valley fever. In. : Coetzer, J.A.W., Thomson G.R., Tustin R.C. Infectious Disease of Livestock Vol.1, New York Oxford Un. Press, s : Thomson (1994): Equine encephalitids caused by alphaviruses. In. : Coetzer, J.A.W., Thomson G.R., Tustin R.C. Infectious Disease of Livestock Vol.1 New York, Oxford Un. Press, s : Tramarin,A., Fabris, B., Bishai, D., Selle, V., De Lalla, F. (2002): Waterborne infections in the era of bioterrorism. The Lancet ; 360 : Webster, R.G., Laver, W.G., Air, G.M., Schild, G.C. (1982): Molecular mecanisms of variation in influenza viruses. The Nature, 296 : Whitley, R.J. (2003): Smallpox : a potential agent of bioterrorism. Antivir. Res, 57: Zilinskas,R.A. (1997): Iraq's biological weapons : the past as future? J.Am.Med.Assoc. 278 :