BAŞKENT ÜNİVERSİTESİ TIP FAKÜLTESİ GÖZ HASTALIKLARI ANABİLİM DALI

Transkript

1 BAŞKENT ÜNİVERSİTESİ TIP FAKÜLTESİ GÖZ HASTALIKLARI ANABİLİM DALI YAŞA BAĞLI MAKÜLA DEJENERASYONU TEDAVİSİNDE FOTODİNAMİK TEDAVİ VE İNTRAVİTREAL TRİAMSİNOLON ENJEKSİYONU TEDAVİSİNİN ETKİNLİĞİNİN VE KOMPLİKASYONLARININ DEĞERLENDİRİLMESİ UZMANLIK TEZİ Dr. Engin KURTBOĞAN ANKARA, 2007

2 ii BAŞKENT ÜNİVERSİTESİ TIP FAKÜLTESİ GÖZ HASTALIKLARI ANABİLİM DALI YAŞA BAĞLI MAKÜLA DEJENERASYONU TEDAVİSİNDE FOTODİNAMİK TEDAVİ VE İNTRAVİTREAL TRİAMSİNOLON ENJEKSİYONU TEDAVİSİNİN ETKİNLİĞİNİN VE KOMPLİKASYONLARININ DEĞERLENDİRİLMESİ UZMANLIK TEZİ Dr. Engin KURTBOĞAN DANIŞMAN ÖĞRETİM ÜYESİ Prof. Dr. Gürsel YILMAZ ANKARA, 2007

3 iii TEŞEKKÜR Uzmanlık eğitimimi almamda ve bu çalışmanın gerçekleştirilmesinde emeği geçen başta tez danışmanım Prof. Dr. Gürsel Yılmaz olmak üzere, anabilim dalı başkanımız Prof. Dr. Yonca Aydın Akova, öğretim üyeleri Prof. Dr. Sibel Oto, Prof. Dr. Ahmet Akman, Doç. Dr. Dilek Dursun Altınörs, Yrd. Doç. Dr. Şansal Gedik, Yrd. Doç. Dr. İmren Akkoyun, Uzm. Dr. Fehmi Cem Küçükerdönmez, Uzm. Dr. Sezin Akça Bayar, istatistiksel incelemeleri yapan Uzm. Dr. Coşkun Bakar a ve tüm asistan arkadaşlarıma teşekkür ederim. Dr. Engin KURTBOĞAN Kasım 2007, Ankara

4 iv ÖZET Bu çalışma yaşa bağlı maküla dejenerasyonuna bağlı koroid neovaskülarizasyonlarında verteporfin ile fotodinamik tedavi (FDT) ve ek olarak intravitreal triamsinolon asetat (FDT+İVTA) tedavisinin sonuçlarının değerlendirilmesi amacıyla gerçekleştirilmiştir. Bu amaçla kliniğimize başvuran toplam 132 hastanın 151 gözü retrospektif olarak incelenmiştir. Doksan üç hastanın 107 gözüne yalnız FDT, 39 hastanın 44 gözüne ise FDT+İVTA uygulanmıştır. Düzeltilmiş en iyi görme keskinlikleri logmar cinsinden ETDRS eşeli ile ölçülmüştür. Çalışmamızda görmede iyileşme 3 sıra ve üzerinde artış, görmede stabilizasyon 3 sıradan az artış ya da kayıp, görmede kötüleşme 3 sıra ve üzerinde kayıp olarak belirlenmiştir. Yalnız FDT uygulanan grupta tüm takip aralıklarında 4 MPS disk alanından küçük lezyonlar için büyük lezyonlara göre daha yüksek görmede stabilizasyon ve iyileşme yüzdeleri saptanmıştır. Ayrıca bu grup için çoklu lojistik regresyon analizi sonucunda sadece lezyon büyüklüğünün 4 MPS disk alanından büyük olmasının 3 sıra ve daha fazla görme kaybı riskini 3,323 ile 5,152 kat arasında artırdığı, yaş, anjiyogafik lezyon tipi ve önceden katarakt ameliyatı olma durumunun sonucu etkilemediği görülmüştür. FDT+İVTA uygulanan hastalar incelendiğinde görmede stabilizasyon ve iyileşme sağlanan gözlerin yüzdeleri bakımından baskın klasik lezyonlar ve minimal klasik lezyonlar için yalnız FDT ve FDT+İVTA grupları arasında anlamlı fark bulunmazken, yalnız gizli lezyonlar için iki grup arasında 6. ayda (p=0,015, ki-kare) ve 12. ayda (p=0,012, ki-kare) anlamlı fark saptanmıştır. FDT+İVTA grubunda daha önceden FDT tedavisi uygulanmış ve uygulanmamış olan gözler karşılaştırıldığında görmede stabilizasyon ve iyileşme sağlanması ve ortalama görme keskinlikleri bakımından takip aralıklarının

5 v hiçbirinde anlamlı fark saptanmamıştır (p>0,05, sırasıyla Fisher in kesin testi ve Mann Whitney U testi). İVTA nın FDT den 1 hafta önce ve 1 hafta sonra uygulandığı gruplar arasında hiçbir takip aralığında görmede stabilizasyon ve iyileşme sağlanan gözlerin yüzdeleri ve görme keskinliği ortalamaları açısından anlamlı fark saptanmamıştır (p>0,05, sırasıyla Fisher in kesin testi ve Mann Whitney U testi). Ortalama FDT sayısı yalnız FDT uygulananlarda 1,5±0,62, İVTA+FDT uygulananlarda 1,7±0,85 olarak saptanmıştır (p=0,11, iki ortalama arasındaki farkın önemlilik testi). İVTA uygulanan gözlerin 8 inde (% 18,2) geçici göz içi basınç artışı ( 21 mmhg) izlenmiştir. İVTA enjeksiyonu yapılan fakik gözlerden 3 üne (% 9,1) katarakt ameliyatı uygulandı. Gözlerin hiçbirinde endoftalmi ya da retina dekolmanı gelişmemiştir. Bu çalışmada, YBMD sonucu gelişmiş yalnız gizli tip subfoveal KNV lerde FDT+İVTA uygulaması yalnız FDT uygulamasına göre görme keskinliğinin korunmasında daha etkili bulunmuştur. Lezyonların küçük boyutta iken ve tedaviden fayda görebileceği erken dönemde tespit edilmesi oldukça önemlidir. ANAHTAR KELİMELER: İntravitreal triamsinolon, fotodinamik tedavi, koroid neovaskülarizasyonu, yaşa bağlı maküla dejenerasyonu.

6 vi ABSTRACT This study was carried out to evaluate the results of photodynamic therapy with verteporfin (PDT) and combined PDT with intravitreal triamcinolone acetonide (PDT+IVTA) in the treatment of choroidal neovascularisation caused by age related macular degeneration. One hundred and fifty one eyes of 132 patients were reviewed retrospectively. One hundred and seven eyes of 93 patients received PDT monotherapy and 44 eyes of 39 patients were treated with PDT+IVTA. Best corrected visual acuities were measured by ETDRS chart using logmar units. Visual improvement was determined as gain of 3 lines or more, visual stabilization was determined as loss or gain of less than 3 lines and visual worsening was determined as loss of 3 lines or more. In the PDT monotherapy group had better visual stabilization and improvement for lesions smaller than 4 MPS disc areas compared to larger lesions for all of the follow-up periods more eyes. Also for this group in the multiple logistic regression analysis, lesion size larger than 4 MPS disc areas exerted statistically significant effect that increases the risk of visual worsening (Odds ratio, ), but age, angiographic lesion type and prior cataract surgery had no influence on the outcome. There was no statistically significant difference for percent of visual stabilization and improvement between the PDT+IVTA group and PDT monotherapy group with predominant and minimally classic lesions, but for the occult only lesions there was statistically significant higher percents of visual stabilization and improvement at 6. (p=0.015, ki-square) and 12. months (p=0.012, ki-square). In the PDT+IVTA group there was no difference in the visual outcome between eyes with no initial or with previous PDT treatment for all follow-up periods (p>0.05, Fisher exact test and Mann-Whitney U test).

7 vii In the PDT+IVTA group there was no difference in the visual outcome between the eyes of which IVTA injected 1 week before PDT or the eyes of which IVTA injected 1 week after PDT for all follow-up periods (p>0.05, Fisher exact test and Mann-Whitney U test). The mean number of PDT treatments needed was 1.5±0.62 for the PDT monotherapy group and 1.7±0.85 for the PDT+IVTA group (p=0.11, T test). Eight (18.2 %) eyes required topical glaucoma therapy because of a transient intraocular pressure increase ( 21 mmhg). Three eyes (9.1 %) underwent cataract surgery. No endophthalmitis or retinal detachment developed. In this study combined PDT+IVTA therapy was found to be more effective in preventing visual loss than PDT monotherapy for occult only lesions. Early treatment of choroidal neovascularisations is very important especially when they are smaller in size for a more effective prevention of visual loss. KEY WORDS: Intravitreal triamcinolone, photodynamic therapy, choroidal neovascularisation, age related macular degeneration.

8 viii İÇİNDEKİLER Sayfa Teşekkür... iii Özet... iv Abstract... vi Kısaltmalar ve simgeler dizini... ix Şekiller dizini...x Tablolar dizini... xi Giriş...1 Genel Bilgiler...3 Gereç ve Yöntem...17 Bulgular...19 Tartışma...38 Sonuç...43 Kaynaklar...44

9 ix KISALTMALAR VE SİMGELER CI : Confidence Interval (Güven Aralığı) cm 2 : santimetrekare ETDRS : Early Treatment Diabetic Retinopathy Study FDT : Fotodinamik tedavi İVTA : İntravitreal triamsinolon asetat J : Joule kda : kilodalton KNV : Koroid neovaskülarizasyonu LDL : Low Density Lipoprotein LogMAR : Logarithm of the minimum angle of resolution m 2 : metrekare mg : miligram ml : mililitre mmhg : milimetre civa MPS : Macular Photocoagulation Study nm : nanometre PEDF : Pigment Epitelium Derived Factor RPE : Retina Pigment Epiteli sirna : small interfering ribonucleic acid TAP : Treatment of Age-Related Macular Degeneration with Photodynamic Therapy TNF : Tumor Necrosis Factor VAM : Verteporfin Therapy in Age-Related Macular Degeneration VEGF : Vascular Endotelial Growth Factor VIM : Visudyne in Minimally Classic Choroidal Neovascularization VIP : Verteporfin in Photodynamic Therapy YBMD : Yaşa bağlı maküla dejenerasyonu

10 x ŞEKİLLER DİZİNİ Şekil Sayfa 1 Tüm gruplarda görmede değişim Anjiyografik lezyon tiplerine göre tüm hastalarda görme ortalamasında değişim Yalnız FDT yapılan hastalarda lezyon büyüklüğüne göre görme keskinliği değişimi Tedavi gruplarına göre görme keskinliğinde değişim Tedavi gruplarına göre görme ortalamasında değişim Baskın klasik lezyonlarda tedavi gruplarına göre görme keskinliğinde değişim Minimal klasik lezyonlarda tedavi gruplarına göre görme keskinliğinde değişim Yalnız gizli lezyonlarda tedavi gruplarına göre görme keskinliğinde değişim FDT+İVTA grubunda kombine tedavi öncesi FDT yapılma durumuna göre görme keskinliği değişimi FDT+İVTA grubunda kombine tedavi öncesi FDT yapılma durumuna göre görme ortalaması değişimi FDT+İVTA grubunda İVTA uygulama zamanına göre görme keskinliği değişimi FDT+İVTA grubunda İVTA uygulama zamanına göre görme ortalamaları Örnek olgu 1 (fundus fotoğrafları, tedavi öncesi ve sonrası floresein anjiyografileri ve görme düzeyleri) Örnek olgu 2 (fundus fotoğrafları, tedavi öncesi ve sonrası floresein anjiyografileri ve görme düzeyleri) Örnek olgu 3 (fundus fotoğrafları, tedavi öncesi ve sonrası floresein anjiyografileri ve görme düzeyleri)...37

11 xi TABLOLAR DİZİNİ Tablo Sayfa 1 Hastaların başlangıç demografik özellikleri Yalnız FDT uygulanan hastalarda 3. ayda 3 sıra ve daha fazla görme kaybı gelişmesi açısından risk faktörlerinin lojistik regresyon analizi ile incelenmesi Yalnız FDT uygulanan hastalarda 6. ayda 3 sıra ve daha fazla görme kaybı gelişmesi açısından risk faktörlerinin lojistik regresyon analizi ile incelenmesi Yalnız FDT uygulanan hastalarda 9. ayda 3 sıra ve daha fazla görme kaybı gelişmesi açısından risk faktörlerinin lojistik regresyon analizi ile incelenmesi Yalnız FDT uygulanan hastalarda 12. ayda 3 sıra ve daha fazla görme kaybı gelişmesi açısından risk faktörlerinin lojistik regresyon analizi ile incelenmesi...25

12 1 1. GİRİŞ Yaşa bağlı maküla dejenerasyonu batı ülkelerinde 50 yaşın üzerindeki kişilerde santral körlüğün önde gelen nedenidir ve bu hastalıkta görme kaybının en sık sebebi koroid neovaskülarizasyonu (KNV) gelişimidir. 1,2 Bu hastalığın tedavisinde yeni bir lazer fotokoagülasyon tedavi yöntemi olarak verteporfin ile uygulanan fotodinamik tedavi 2000 yılında Amerikan Gıda ve İlaç Dairesi tarafından da onaylanmış, çeşitli çalışmalarda da etkinliği incelenmiştir. 3 Verteporfin ile uygulanan fotodinamik tedavinin yaş tip maküla dejenerasyonu sonucu gelişen subfoveal koroid neovaskülarizasyonlu hastaların görme keskinliğindeki azalmayı sınırlayarak yaşam kalitesini artırabildiği gösterilmiştir. 4 Antianjiyojenik özellikleri nedeniyle kortikosteroidler de yaş tip maküla dejenerasyonu için uygulanan diğer bir tedavi seçeneğidir. Özellikle intravitreal triamsinolon asetat enjeksiyonu birçok neovasküler ve ödematöz oküler hastalığın tedavisinde uygulanmakta ve yaş tip maküla dejenerasyonu tedavisinde fotodinamik tedaviye ek olarak yararlı olabilmektedir. 5,6 Verteporfin ile uygulanan standart fotodinamik tedaviye ek olarak intravitreal triamsinolon kullanılmasının yaşa bağlı gizli koroid neovaskülarizasyonlu hastaların görsel sonuçlarında düzelmeye neden olduğu ve tedavi tekrarlama gereksinimini azalttığı gözlenmiştir, 7 ancak intravitreal triamsinolon asetat enjeksiyonu göz içi basıncında artış, katarakt, enfeksiyöz ve nonenfeksiyöz endoftalmi gibi komplikasyonlara da neden olabilmektedir.

13 2 Bu klinik çalışmada, yaşa bağlı maküla dejenerasyonu sonucu koroid neovaskülarizasyonu bulunan hastaların özelliklerini, lezyon tipleri ile bu hastalara uygulanan fotodinamik tedavi ve ek olarak intravitreal triamsinolon asetat enjeksiyonu tedavisinin etkinliğini ve güvenilirliğini retrospektif olarak incelemeyi ve daha sonraki tedavi uygulamalarını buna göre planlamayı amaçladık.

14 3 2. GENEL BİLGİLER 2.1. Yaşa Bağlı Maküla Dejenerasyonu: Epidemiyoloji: Yaşa Bağlı Maküla Dejenerasyonu (YBMD), ciddi geri dönüşümsüz santral görme kaybına yol açabilen dejeneratif bir hastalıktır ve batı ülkelerinde 50 yaş üzerindeki kişilerde geri dönüşümsüz santral görme kaybının en önemli nedenidir Dünya Sağlık Örgütü nün 2002 yılı verilerine göre tüm dünyadaki körlüklerin katarakt ve glokomdan sonra üçüncü en sık nedeni YBMD olarak bulunmuştur ve 14 milyona yakın insanın bu nedenle görmesinin çok azalmış ya da kör olduğu tahmin edilmektedir. Bu insanların çoğunluğu gelişmiş ülkelerde yaşamaktadır. 11,12 Yaş ile hastalığın prevalansı artmaktadır. Bir çalışmada YBMD prevalansı, yaş arasında % 14.4, yaş arasında % 19.4 ve 75 yaş üstünde % 36.8 olarak bildirilmiştir. 13 YBMD, non-neovasküler (kuru veya noneksudatif) ve neovasküler (yaş veya eksudatif) tip olmak üzere iki tipe ayrılmaktadır. 14 YBMD hastalarının % 80 e yakınını kuru tip oluşturmasına rağmen ciddi görme kaybı gelişiminin % kadarından yeni damar oluşumu ile seyreden yaş tip YBMD sorumludur Patogenez: YBMD patofizyolojisinde genetik yatkınlığa ek olarak lipofuskin oluşumu, drusen oluşumu, lokal inflamasyon ve neovaskülarizasyon rol oynamaktadır. 16

15 4 Yaş ile beraber retina pigment epitelinde fonksiyon azalmasıyla birlikte lipid ve proteinlerden oluşan lipofuskin ve bunun sitotoksik yan ürünleri birikerek hücredeki DNA, lipid ve proteinlere hasar veren reaktif oksijen ürünleri oluşturmaktadır. 17 YBMD patogenezinde önemli rol oynayan drusen, RPE bazal laminası ve elastin içeren Bruch membranının iç kollajenöz tabakası arasında bulunan hücre dışı amorföz birikimlerdir ve klinik olarak şekil ve büyüklüklerine göre sert ve yumuşak olarak ayrılmaktadır. Az sayıda ve 63 μm den küçük sert drusen yaşlı popülasyonun büyük çoğunluğunda bulunurken, makülada 125 μm ve üzerinde sert drusen ve özellikle μm büyüklüğündeki yumuşak drusen varlığı özellikle pigment düzensizliği veya depigmentasyon eşliğinde neovasküler tipi de içeren ileri YBMD ve görme kaybı için büyük risk oluşturmaktadır Drusen gelişimi uzun yıllar süren, karmaşık ve çok faktörlü bir süreçtir, üzerinde bulunan retina pigment epiteli (RPE) ve fotoreseptörleri sadece fiziksel olarak değil dolaylı olarak bağışıklık sisteminin aktivasyonu ve lokal inflamasyon yolu ile de olumsuz etkilemektedir. 21 Drusen içeriği incelendiğinde RPE kalıntılarına ek olarak dendritik hücre uzantıları, immunoglobulinler ve özellikle kompleman sistem elemanları gibi bağışıklık sistemi elemanları görülmüştür Morfometrik çalışmalar, tüm yaşlardaki bireylerde maküladaki Bruch membranının elastik laminasının orta-periferiye göre 3-6 kat daha ince ve 2-5 kat daha az yoğun olduğunu göstermektedir. 24 Elastin yıkım ürünlerinin değişik araştırmalarda gösterilen yüksek anjiyogenik özelliği ve makrofajların kemotaksisi üzerindeki etkisi maküladaki elastin lif hasarının yeni damar oluşumunun başlamasında anahtar rol oynayabileceğini düşündürmektedir. 25,26 Kompleman faktör H geni polimorfizminin YBMD gelişimi için artmış risk ile ilişkili olduğuna ilişkin bulgular ve koroidal neovaskülarizasyonların histopatolojik incelemelerinde inflamatuar hücrelerin tespit edilmesi, koroidal neovaskülarizasyon patogenezinde inflamasyonun da katkısı olduğunu düşündürmektedir

16 5 Normal şartlarda endotel hücrelerinde VEGF (vascular endothelial growth factor) gibi pro-anjiyogenik maddeler ile PEDF (pigment epithelium derived factor) gibi anti-anjiyogenik faktörler arasında bir denge hali mevcuttur. Bu denge halinin hipoksi ve lokal inflamasyon gibi çeşitli nedenlerle bozulmasının KNV oluşumuna yol açtığı düşünülmektedir Koroid neovaskülarizasyonu (KNV): Koroid neovaskülarizasyonları, floresein anjiyografideki görünümlerine göre klasik ve gizli olmak üzere ikiye ayrılmaktadır. Baskın klasik lezyonlar, tüm lezyon alanının % 50 veya daha fazlasını klasik tip neovaskülarizasyonun oluşturduğu lezyonlardır. Minimal klasik lezyonlar tüm lezyon alanının % 50 den az ancak % 0 dan fazlasını klasik tip neovaskülarizasyonun oluşturduğu lezyonlardır. Yalnız gizli neovaskülarizasyonlar ise hiç klasik tip neovaskülarizasyon içermemektedir. Klasik neovaskülarizasyonlar floresein anjiyografinin erken fazında iyi sınırlı parlak hiperfloresan alanlar ve orta ve geç fazlarda ise lezyon sınırlarını belirsizleştiren sızıntı ile karakterizedirler. Gizli neovaskülarizasyonlar ise fibrovasküler pigment epitel dekolmanı ve kaynağı belirlenemeyen geç sızıntı olmak üzere iki şekilde görülebilmektedir. Fibrovasküler pigment epitel dekolmanı, anjiyografinin ilk dakikalarında homojen olmayan hiperfloresans gösteren düzensiz retina pigment epitel kabarıklık alanları şeklinde görülür. Lezyon sınırları anjiyografinin geç döneminde devam eden boyanma veya sızıntı ile iyi ya da zayıf belirli olabilir. Lezyonlar seröz pigment epitel dekolmanı ile ilişkili olabilir. Kaynağı belirlenemeyen geç sızıntı ise, klasik KNV ya da fibrovasküler pigment epitel dekolmanına uymayan ve anjiyografinin erken döneminde kaynağı belirlenemeyen retina pigment epiteli düzeyinde geç dönemde sızıntı şeklinde görülmektedir. 1

17 Risk faktörleri ve koruyucu faktörler: Yaş, YBMD prevelansı ve insidansı için en güçlü risk faktörü olarak bulunmuştur Kadınlarda YBMD prevelansı tüm çalışmalarda olmasa da bazı çalışmalarda erkeklere göre daha yüksek tespit edilmiştir. 13,33,35 YBMD prevelansı ırklara göre değişiklik göstermektedir. Çeşitli çalışmalarda ileri evre YBMD nın beyaz ırkta siyah ırka göre daha sık olduğu saptanmıştır Ancak küçük boyutlu drusen sıklığı bazı çalışmalarda siyah ve beyaz ırklar arasında benzer bulunmuştur. 36,37,39,40 Hipertansiyon ile yaş tip YBMD arasında ilişki bazı çalışmalarda saptanmıştır. 39,41 Ayrıca Hyman ve ark. nın çalışmasında yüksek kolesterol alımı ve artmış serum HDL kolesterolü ile de ilişki bulunmasına rağmen diğer kalp damar hastalıkları, total serum kolesterolü, trigliseritler veya LDL ile ilişki saptanmamıştır. 41 Bir başka çalışmada ise hipertansiyon ve ileri YBMD arasında ilişki bulunamamıştır. 42 Sigara, yaş gibi sürekli olarak birçok çalışmada YBMD için önemli bir risk faktörü olarak bulunmuştur. 32,43-45 Yüksek vücut kitle endeksinin ileri YBMD için artmış risk oluşturduğu bazı çalışmalarda bildirilmiştir. 39,42 Ancak başka bir çalışmada yüksek vücut kitle indeksinin ileri YBMD ve erkekler için risk oluşturmadığı, erken YBMD ve kadınlar için ise riskli olduğu yayınlanmıştır. 46 Bitkisel tekli ve çoklu doymamış yağların ve linoleik asitin tüm yağlara göre yaş tip YBMD ile pozitif ilişkisi olduğu bir çalışmada gösterilmiştir. 47 Ayrıca omega 3 yağ asidi ve balıktan zengin diyetlerin linoleik asit alımı düşük olduğunda koruyucu olduğu saptanmış ancak diyetteki kolesterol, hayvansal yağlar veya doymuş yağlar ile ilişki bulunmamıştır. 48,49

18 7 Bir çok çalışmada erken menapoza giren bayanlarda YBMD prevelansının daha yüksek olduğu gösterilmiştir. 47,50-52 Ayrıca bu çalışmalardan birinde çalışma sırasında östrojen replasman tedavisi alan bayanlarda almayanlara oranla daha az yaş tip YBMD görüldüğü bildirilmiştir. 47 Kalıtımın YBMD gelişiminde rolü olduğu çeşitli epidemiyolojik çalışmalarda ve ikizlerle yapılan çalışmalarda desteklenmiştir Manganaz superoksit dismutaz gen polimorfizminin yaş tip YBMD ile ilişkili olduğu ve mikrozomal epoksit hidrolaz ekzon-3 ün ise ilişkili olabileceği bildirilmiştir. 56 Ayrıca 1. kromozomda (1q31) bulunan kompleman faktör H genindeki bir mutasyonun YBMD gelişme riskini belirgin olarak arttırdığı bulunmuştur. 57,58 Ayrıca 10. kromozomdaki (10q26) iki genin YBMD gelişme riski ile kuvvetli ilişkisi bulunmuştur. 59,60 Gold ve ark. ise 6. kromozomda kodlanan kompleman faktörü B ve C2 komponentinin bazı varyantlarının YBMD gelişimi için koruyucu olduğunu bildirmişlerdir. 61 Güneş ışığının YBMD gelişimiyle ilişkisi epidemiyolojik çalışmalarda çok düşük ya da ilişkisiz olarak bulunmuştur. 32 Bir çalışmada düzenli olarak güneş gözlüğü kullananlarda yumuşak drusen gelişme riskinin azaldığı ancak ışık ile geç YBMD gelişimi arasında ilişki bulunmadığı bildirilmiştir. 62 Ortalama 6.3 yıl izlemli çok merkezli bir çalışmada antioksidan (A, E, C vitaminleri) ve çinko alımının ileri YBMD gelişimi ve görme kaybı riskini yüksek riskli grupta azalttığı bildirilmiştir. Ancak erken dönem YBMD için bir yarar gösterilememiştir Tedavi seçenekleri: Bugün için YBMD sonucu gelişen KNV tedavisinde tam iyileşme sağlayan ya da hastalığı geri çevirebilen bir yöntem bulunmamasına rağmen, hastalığın seyrini yavaşlatmaya ve oluşan komplikasyonların ağırlığını azaltmaya yönelik tedaviler uygulanmakta ve yeni tedavi seçenekleri araştırılmaktadır.

19 Termal lazer fotokoagülasyon: Maküler Fotokoagulasyon Çalışma (MPS) Grubu ekstrafoveal ve jukstafoveal koroid neovaskülarizasyonlarında termal lazer ile bir miktar fayda sağlandığını bildirmesine rağmen, Freund ve ark. neovasküler YBMD olgularının yalnız % 13 ünün ilk tanı konduğunda MPS tedavi kriterlerine uyduğunu göstermiştir. 64 Neovasküler YBMD olguları içerisinde termal lazer tedavisinin sadece küçük boyutlardaki, iyi sınırlı ve floresein anjiyografik olarak klasik tip KNVM bulunan az sayıda hastada uygun olabilmesinin yanı sıra bu tedavi ile gelişen selektif olmayan nekrotik kalıcı fotoreseptör hasarı nedeniyle subfoveal yerleşimli olgularda santral skotom söz konusudur Ayrıca bu tedavi sonrası rekürensin sık olması ek görme kaybına neden olmaktadır Cerrahi Tedavi: Termal lazer ile karşılaştırıldığında submaküler cerrahinin yaşa bağlı maküla dejenerasyonuna sekonder subfoveal nüks KNV lerde üstünlüğünün bulunmadığı görülmüştür. Ağırlıklı olarak hemorajik subfoveal KNV olan grupta ise 24 ayda ciddi (6 sıra ve üzeri) görme kaybı riskini bir miktar azalttığı bulunmuştur. Ancak submaküler cerrahinin kullanımı, nüks KNV insidansının yüksek oluşu, nörosensöriyel retina, RPE ve koryokapillarisin mekanik hasarı gibi komplikasyonlar nedeniyle sınırlanmıştır Maküla translokasyon cerrahisi tam veya kısmi retina dekolmanı ile maküler retinanın KNV olan bölgeden uzaklaştırılması şeklinde uygulanmıştır. 72,73 Ancak potansiyel komplikasyonlar ve nükslerin sık görülmesi nedeniyle son zamanlarda uygulamadan uzaklaşılmıştır. 74,75

20 Radyasyon tedavisi: Düşük doz radyasyon tedavisi çeşitli küçük pilot çalışmalarda incelenmiştir ancak etkinliği tartışmalıdır Ayrıca prospektif randomize çift-kör bir çalışmada eksternal ışın radyasyon tedavisinin klasik veya gizli KNV lerde istatistiksel anlamlı bir etkisinin olmadığı bildirilmiştir Transpupiller termoterapi: Transpupiller termoterapi 810 nm diyod lazer kullanılarak KNV tedavisinde uygulanmış ancak günümüzde hemen tamamen bırakılmış bir diğer yöntemdir. Pahalı olmaması ve gizli KNV için kullanılabilmesi avantajlarıdır. 80, Antianjiyojenik ajanlar: Pegaptanib sodyum (Macugen): VEGF 165 izoformuna yüksek afinite gösteren 28 bazlık modifiye RNA oligonukleotididir (aptamer). Altı haftalık aralıklarla ve 0,3 mg dozunda intravitreal olarak uygulanmaktadır. Takip süresinin ikinci yılında tüm KNV tiplerinde 15 harften az görme kaybı olanların oranı intravitreal 0,3 mg pegabtanib sodyum uygulananlarda % 59, uygulanmayanlarda % 45 olarak bulunmuştur Ranibizumab (Lucentis): 48 kda uzunluğunda tüm VEGF izomerlerine etkili anti-vegf antikor parçasıdır. Çok merkezli bir çalışmada 4 hafta aralıklarla intravitreal 0,5 mg ranibizumab tedavisinin görme kaybının sınırlanmasında oldukça etkili olduğu bulunmuştur. Kontrol grubuna göre daha fazla görme artışı izlenmiştir. Sistemik arteryotromboembolik olay, miyokard enfarktüsü, göz içi inflamasyonu ve endoftalmi, lens hasarı ve retina yırtığı gibi komplikasyonlar yüksek olmayan oranlarda bildirilmiştir

21 Bevasizumab (Avastin): VEGF A nın tüm izoformlarına bağlanan 149 kda uzunluğunda bir rekombinant monoklonal anti-vegf antikordur. Tümörlerdeki patolojik anjiyogenezi tedavi etmek üzere geliştirilmiş ve metastatik kolorektal kanser tedavisinde kullanımı Şubat 2004 te Amerikan Gıda ve İlaç Dairesi tarafından onaylanmıştır. 86,87 İntravitreal 1,25mg bevasizumab enjeksiyonlarının uygulandığı çalışmalarda kısa dönem sonuçlarında ortalama görme düzeylerinde artış bildirilmiştir. 88, Diğer tedaviler: Anjiyostatin, endostatin, PEDF, sirna-027 (ufak kaynaşan RNA), VEGFtuzağı (çözünür haldeki VEGF reseptörleri) araştırılmakta olan diğer tedavilerdir Fotodinamik Tedavi (FDT): FDT, ışığa duyarlı bir maddeye ışık uygulayarak kimyasal enerji oluşturulması ve bu enerjinin dokuya aktarılması yolu ile tedavi edici etki sağlanmasıdır. İlk olarak Rabb, 1900 yılında akridine turuncusunun ışık ile reaksiyona girerek toksik bir etki oluşturduğunu gözlemiştir. Modern FDT ise, Lipson ve Blade in hematoporfirin türevini elde etmesiyle başlamıştır. 90 Thomas ve ark. ışıkla aktive olabilen boyalardan ilk olarak dihematoporfirin eter ve argon yeşili lazeri deneysel KNV modelinde kullanmışlardır, ancak lazerin termal etkisinin yeterince azaltılamaması ve seçici olmayan doku hasarı nedeniyle tedavi etkinliği sınırlı kalmıştır. 91 Termal olmayan potansiyel fotodinamik tedavi, Kliman ve ark. tarafından fitalosiyanin boyasının ve düşük yoğunlukta ışık aktivasyonu ile deneysel koroid neovaskülarizasyonunun tıkanmasıyla sağlanmıştır. 92 Miller ve ark. da rose bengal boyası ile maymunlarda yaptıkları deneysel çalışmalarında benzer sonuçlar elde etmişlerdir. 93 Ancak bu çalışmalardaki ilaç

22 11 dozlarının insanlar için çok yüksek olması nedeniyle sistemik yan etkiler açısından güvenliği ve bu hidrofilik ilaçların komşu dokulara sızıntısı nedeniyle de tedavinin seçiciliği sınırlı kalmıştır. Belli dalga boyundaki ışığa maruz bırakıldığında aktif hale geçip fotokimyasal olaylar zincirini başlatan ışığa duyarlı ilaçlar genellikle porfirin türevleridir. Porfirinler, doğada oksijen taşınması (heme molekülü), oksijen depolanması (miyoglobin molekülü), fotosentez (klorofil molekülü) gibi önemli metabolik olaylarda rol alan ve yapısında pirol halkası bulunduran moleküllerdir. 94 FDT ile ilgili ilk çalışmalarda hemoglobinin sentetik türevi olan hematoporfirin türevi kullanılmıştır. 95 Bunlardan saflaştırılmış bir hematoporfirin türevi olan porfimer sodyum (Fotofrin) birinci nesil fotosensitif ilaç olarak birçok kanser tipinde çeşitli ülkelerde kullanılmıştır. 96 Birinci nesil ilaçların yan etkileri ve düşük etkinlikleri nedeniyle çeşitli ikinci nesil ilaçlar geliştirilmiş ve bunlardan benzoporfirin türevi monoasit halkası A (verteporfin), tin etil etyopurpurin (SnET2/Purlitin), lutetyum teksafirin (Lutex), mono-l-aspartil klorin e6, aluminyum fitalosiyanin tetrasulfonat, optrin ve ATX-S10 hayvan oküler neovaskülarizasyon modellerinde etkili bulunmuştur ve YBMD tedavisindeki potansiyel kullanımı açısından araştırılmaktadır. 97,98 İkinci nesil ilaçların özellikle de verteporfirinin (benzoporfirin türevi monoasit A) bulunması ile FDT nin daha güvenli ve etkin klinik kullanımı gündeme gelmiştir. Verteporfinin in vivo hızlı ve seçici bir biçimde neovasküler endotel hücreleri tarafından alındığı gösterilmiştir. 99,100 Dolaşımda lipozomal verteporfin, LDL ile kompleks oluşturmakta ve hızlı çoğalan neovasküler hücrelerdeki artmış LDL reseptör yapımı ve LDL alımı nedeniyle neovasküler dokuda yoğunlaşmaktadır. Damar dışına sızıntının azaltılması yönünden lipofilik ve lipozomal formda uygulama ve hedef doku olan neovasküler endotel hücrelerindeki lipoprotein reseptörlerine seçici olarak bağlanma nedeniyle tedavi daha seçici hale gelebilmiştir. İlacın hedef dokuda konsantre olmasının yanı sıra verteporfin ile FDT, fotokimyasal olayları başlatan ışığın hedef bölgeye yönlendirilerek uygulanması nedeniyle iki yönden seçicilik özelliğine sahiptir. 98

23 12 FDT ile oluşan hücre ve doku hasarı bütünüyle anlaşılamamış olmasına rağmen, hücresel, damarsal ve immünolojik olmak üzere üç temel mekanizmanın rolü bulunmaktadır Benzoporfirinin lizozomlara hasar verip hidrolitik enzimleri açığa çıkarak hücre içi lizise yol açtığı gösterilmiştir. 104 Verteporfinin in vivo fotodinamik etkinliği ağırlıklı olarak damar hasarı, kan akımı stazı ve sonuçta damar tıkanmasına bağlıdır. Verteporfinin, anormal damarları tıkanma potansiyeli ve etki mekanizmaları birçok hayvan oküler neovaskülarizasyon modellerinde araştırılmıştır. 100, Göz patolojilerinde verteporfin ile FDT nin damar tıkanıklığına yol açtığı ilk olarak 1994 yılında yayımlanmıştır Işık enerjisi ile uyarılmış duruma geçen ilacın uyarılmamış eski enerji seviyesine dönerken enerjinin oksijen ve diğer moleküllere transferiyle süperoksit, hidroksil ve diğer serbest radikaller oluşmaktadır. Bu da fotokimyasal olayları başlatarak endotel hasarına, trombosit aktivasyonuna, kan akımında staza ve damar sisteminin kapanmasına neden olmaktadır. 111 FDT, VEGF ve inflamatuar medyatörlerin artışına da yol açmaktadır. 112 FDT ile tümör tedavilerinde de çeşitli interlökin-1β, interlökin-2 ve TNF-7α gibi inflamatuar sitokinlerin artışı tespit edilmiştir. 113 Verteporfin ile FDT, yaşa bağlı maküla dejenerasyonu sonucu gelişen subfoveal koroid neovaskülarizasyonu tedavisi için onay almış ilk farmakolojik tedavidir. 114 Faz I/II çalışmalarında verteporfin ile FDT protokolünün belirlenmesi amacıyla ilaç dozu (6-12 mg/m 2 ), ilacın infüzyon süresi (5-10 dakika), ışık dozu (12,5-150 J/cm 2 ) ve ilacın infüzyona başlanmasından ne kadar süre sonra ışığın uygulanacağı (10-30 dakika) gibi değişken parametreler ile oluşturulmuş 5 ayrı protokol karşılaştırılarak tedaviyi takip eden dördüncü ve onikinci haftalarda en yüksek görme keskinliği artışı sağlanan protokol seçilmiştir. Ayrıca bu protokol ile tedavi edilen hasta grubunda en iyi anjiyografik sonuçlar elde edilmiştir. Bu çalışmalar sonucunda klasik komponenti bulunan lezyonlar için FDT uygulama şekli, 6 mg/m 2 verteporfinin 10 dakika süreyle intravenöz olarak verilip, infüzyon başlangıcınından 15 dakika sonra 50 J/cm 2 ışık dozunda ve 689 nm dalga boyundaki

24 13 lazer ışınının 83 saniye süresince hedef bölgeye uygulanması olarak belirlenmiştir. Tedavi tekrarının takiplerde sızıntı tespit edilirse üçüncü ayda uygulanmasına karar verilmiştir. 115,116 Verteporfin ile FDT nin klasik ağırlıklı lezyonlarda ve saf gizli subfoveal KNV lerde görme kaybının sınırlandırılmasında etkili olduğu gösterilmiştir. 117,118 Verteporfin ile FDT nin 3 aylık aralıklarla uygulanmasının güvenilirliği ve etkinliği, faz 3 randomize, kontrollü, çift kör bir çalışma olan TAP çalışmasında gösterilmiştir. Subfoveal KNV ler, TAP çalışmasında floresein anjiografik görünümlerine göre klasik komponentin lezyonun yarısından fazlasını içerdiği klasik ağırlıklı KNV ler, yarısından azını içerdiği minimal klasik KNV ler ve klasik komponent içermeyen yalnız gizli KNV ler şeklinde üçe ayrılmıştır. TAP çalışmasında, 50 yaşın üzerinde YBMD sonucu gelişen içinde klasik KNV bulunan 9 MPS disk alanından küçük (en büyük doğrusal lezyon uzunluğu 5400μm) subfoveal KNV bulunan ve görme keskinliği ETDRS harfi arasındaki (Snellen eşeline göre 20/200 ile 20/40 arası) hastalara fotodinamik tedavi uygulanmıştır. Takip süresi içinde tedavi gereksinimlerinin zamanla ve plasebo grubuna göre azaldığı görülmüştür. Birinci ve ikinci yıl sonuçlarında plasebo grubuna göre daha yüksek oranda görme keskinliği korunması sağlanmıştır. Orta (3 veya daha fazla sıra) ve ciddi derecede (6 veya daha fazla sıra) görme keskinliği kaybı riskinin azaldığı görülmüştür. Ayrıca baskın klasik lezyonların görme keskinliği korunması (3 sıradan az görme kaybı) açısından en çok fayda gören grup olduğu tespit edilmiştir (verteporfin % 59, plasebo % 31, p<0,001). Bu çalışmada ayrıca FDT uygulanan hastalarda plasebo grubundaki hastalara göre kontrast duyarlılığın anlamlı şekilde korunduğu tespit edilmiştir. Lezyondaki büyümenin ise genellikle daha çok ilk yıl içinde gerçekleştiği görülmüştür. İki yıl sonunda 6 MPS disk alanından küçük lezyon bulunma oranı FDT uygulananlarda % 55, plasebo uygulananlarda % 25 bulunmuştur (p<0,001). 118,119 VIP (Verteporfin in Photodynamic Therapy) çalışmasına TAP (Treatment of Age-Related Macular Degeneration with Photodynamic Therapy) çalışmasındaki hastalardan farklı olarak klasik ve gizli komponentleri birlikte içeren KNV li

25 14 hastalardan görme keskinliği 70 ETDRS harfinin üzerinde (20/40 ve üstü) olanlar ile yalnız gizli koroid neovaskülarizasyonlu hastalardan başlangıç görme keskinliği 50 ETDRS harfinin üzerinde (20/100 ve üstü) olan ve tedavi öncesi 3 aylık dönemde lezyonda kanama, görmede 5 harf (1 sıra) ve üzerinde azalma ve lezyonun en büyük doğrusal uzunluğunda % 10 ve üzerinde artma gibi hastalığın kötüleştiğini gösteren bulguları bulunan hastalar dahil edilmiştir. İki yıl sonunda 15 harf ve üzerinde görme kaybı olan hastaların oranı verteporfin grubunda % 54 iken, plasebo grubunda %67 bulunmuştur (p=0,023). Otuz harf ve üzerinde görme keskinliği görme kaybı olan hastaların oranı ise verteporfin ve plasebo gruplarında sırasıyla % 30 ve % 47 bulunmuştur (p=0,001). VIP çalışması sonuçlarına göre sadece gizli KNV bulunan hastaların iki yıllık takip sonucunda görme keskinliğinde korunma (3 sıranın altında azalma) FDT uygulananların %45 inde, plasebo uygulanan hastaların ise %32 sinde izlenmiştir (p=0,032). Otuz harf ve üzeri görme kaybı ise sırasıyla % 29 ve % 47 olarak bulunmuştur (p=0,004). VIP sonuçlarına göre yakın zamanda progresyon göstermiş klasik komponent içermeyen yalnız gizli subfoveal YBMD sonucu gelişmiş KNV tedavisinde verteporfin ile FDT 2 yılık takipte orta ileri derecede görme kaybı riskini azaltmada etkili bulunmuştur. Ayrıca bu çalışmada başlangıç görme keskinliğinden bağımsız olarak küçük ( 4 MPS disk alanı) lezyonların ya da başlangıç lezyon büyüklüğünden bağımsız olarak düşük görme keskinliği (65 ETDRS harfi ya da Snellen eşdeğeri 20/50-1 ya da daha kötü) olan hastaların tedaviden daha fazla yarar gördüğü izlenmiş, bunun aksine büyük (>4 MPS disk alanı) lezyonların ve yüksek görme keskinliği (65 ETDRS harfi ya da yaklaşık Snellen eşdeğeri 20/50 ya da daha iyi) olan hastaların ise verteporfin tedavisinden fayda görmeyebileceği belirtilmiştir. 120 Verteporfin ile FDT sistemik ve oküler yönden güvenli bir tedavidir. Akut ciddi görme kayıpları nadiren ve özellikle başlangıç görme düzeyi yüksek ve büyük gizli lezyonların tedavisinde izlenmiştir. 121 İlk tedavi ile yalnız gizli KNV grubunda kısmen geri dönüşlü % 4,4 oranında akut ciddi görme kayıpları izlenmiştir. 120 Verteporfin tedavisi uygulanmış 948 YBMD li hastanın incelendiği üç merkezli, çift-kör, plasebo kontrollü, randomize bir çalışmada ilacın plaseboya benzer bir güvenlik profili olduğu görülmüştür. 122

26 15 VIM (Visudyne in Minimally Classic Choroidal Neovascularization) çalışmasında ise YBMD sonucu gelişmiş minimal klasik KNV bulunan hastalara 50 J/cm 2 ve 100 J/cm 2 olmak üzere iki farklı protokolde FDT uygulanmış, her iki grupta da birinci yılda plasebo gruplarına göre daha yüksek görme keskinliği korunma oranları ve daha iyi anjiografik sonuçlar elde edilmiştir. Ayrıca FDT uygulanan hastalarda daha az oranda klasik KNV geliştiği görülmüştür Steroidler: Kortikosteroidlerin damar geçirgenliğini önleyici ve antianjiyojenik etkileri bilinmektedir. 124 Kortikosteroidler, anjiyojenik büyüme faktörleri salgılayan inflamatuar hücrelerin aktivasyonunu ve migrasyonlarını inhibe etmektedirler. 125 Yaş tip YBMD tedavisinde intravitreal triamsinolon monoterapisinin etkinliği bazı çalışmalarda araştırılmış ancak kalıcı klinik yararı bulunamamıştır Steroidlerin antiinflamatuar ve antianjiyogenik özellikleri nedeniyle FDT ile kombine kullanımınında sinerjistik bir etki oluşturularak görme keskinliğinin daha iyi korunacağı ve tekrar tedavi gereksiniminin azaltılabileceği öngörülebilir Triamsinolon asetat birçok ödematöz ve proliferatif göz içi hastalıkta intravitreal olarak kullanılmıştır. 132 Çeşitli çalışmalarda 4 mg veya mg dozlarında FDT ile birlikte neovasküler YBMD tedavisinde kullanılmıştır Sentetik bir kortizol asetat türevi olan ve iki pozisyonda kimyasal olarak değiştirilip glukokortikoid aktivitesi uzaklaştırılarak (antiinflamatuar, göz içi basıncı yükseltici ve lens opasitesi oluşturucu etki yok) anti-anjiyojenik etkisi nedeniyle KNV tedavisinde kullanılmış diğer bir steroid anekortav asetattır (Retaane). Anekortav asetat endotel hücre göçü için gerekli olan proteolizi inhibe ederek oküler neovaskülarizasyonu inhibe etmektedir Anekortav asetatın primer olarak yalnız başına ya da FDT ile kombine eksudatif yaşa bağlı makula dejenerasyonu tedavisinde arka 15 mg dozunda

27 16 jukstaskleral olarak 6 aylık aralıklarla uygulanmasının güvenli ve etkili olduğu bildirilmiştir. 139,140 Anekortav asetat monoterapisinin uygulandığı bir çalışmada 12 ve 24 aylık sürelerde plaseboya göre daha iyi görme stabilizasyonu (3 sıradan az görme kaybı) sağladığı ve tedaviden en fazla baskın klasik KNV grubunun fayda gördüğü gözlenmiştir FDT ve intravitreal triamsinolon kombine tedavisi: FDT neovasküler damarların yanında normal koroid damarlarını da etkilemektedir. 142 FDT yan etki olarak anjiyogenetik bir uyarıya ve damar geçirgenlik atışına yol açmaktadır. 143 FDT, selektif olarak neovasküler endotel hücreleri fotokimyasal hasara uğratarak neovaskülarizasyonun gerilemesine yol açtığı gibi aynı zamanda neovaskülarizasyonun tekrar aktive olmasını ve büyümesini açıklayabilecek VEGF ve inflamatuar medyatörlerin artışına da yol açmaktadır. İntravitreal steroid enjeksiyonları antiinflamatuar ve anjiostatik etkileri nedeniyle YBMD ye bağlı KNV tedavisinde kullanılmaktadır. Triamsinolon asetonid uzun etkisi nedeniyle en çok kullanılanlardandır. Kombine FDT ve İVTA tedavisinin, 12 aylık takipte FDT monoterapisine göre görme keskinliği stabilizasyonunda (<3 logmar sırası değişikliği) daha etkili olduğu bulunmuştur. 147 Ayrıca FDT ile kombine triamsinolon tedavisinin, ek tedavi oranlarını azalttığı bazı çalışmalarda bildirilmiştir. 148,149 YBMD sonucu gelişen gizli koroid neovaskülarizasyonlarının dahil edildiği bir çalışmada verteporfin ile fotodinamik tedavi ve intravitreal triamsinolon tedavisinin kombine kullanımı ile monoterapiye göre daha iyi görme keskinliği ve daha az tekrar tedavi oranları izlenmiştir. 150

28 17 3. GEREÇ ve YÖNTEM Başkent Üniversitesi Tıp Fakültesi Göz Hastalıkları Anabilim Dalı nda Kasım 2003 ve Ocak 2006 tarihleri arasında YBMD sonucu gelişmiş subfoveal KNV nedeniyle FDT veya FDT ile birlikte 4mg intravitreal triamsinolon asetat enjeksiyonu uygulanmış olan toplam 132 hastanın 151 gözü retrospektif olarak incelendi. Elli yaş altındaki olgular, dejeneratif miyopi ve diğer nedenlere bağlı subfoveal KNV bulunan olgular çalışma dışında tutuldu. Floresein anjiyografik muayene ve değerlendirme Topcon retinal kameraya (TRC-50IX, Topcon Corp., Japonya) bağlanmış dijital sistemle ve Imagenet-2000 programıyla yapıldı. Floresein anjiyografileri çekilen hastalardan aktif sızdırması olanlar tedavi öncesinde bilgilendirilip onam formları alındıktan sonra FDT veya FDT ile birlikte intravitreal triamsinolon enjeksiyonu uygulanarak tedavi edildi. FDT Visudyne (Novartis Pharma AG Basel, İsviçre) ile standart TAP protokolüne uygun olarak uygulandı. Uygulamada Coherent Opal fotoaktivatör lazer ve lazer bağlantı adaptörü kullanıldı. Triamsinolon asetat 4 mg/0,1 ml (Kenacort -A ampul 40 mg/ml, Bristol-Myers Squibb Co., New Jersey, ABD) standart steril koşullarda ve topikal anestezi altında % 5 lik polividon iyot ile konjonktiva irrigasyonu sonrası limbusa 3-3,5 mm uzaklıktan intravitreal olarak enjekte edildi. Enjeksiyon sonrası hastalara 1 hafta süreyle günde 4 defa kullanmak üzere topikal ofloksasin % 0,3 (Exocin, Allergan, Wesport, Co. Mayo, İrlanda) verildi. Hastaların başlangıç ve tedavi sonrası 1. gün, 1. hafta, 1. ay, 3. ay, 6. ay ve 12. ay bulguları değerlendirildi. Bu olguların başlangıç ve tedavi sonrası görme düzeyleri, yaş, cinsiyet, anjiyografik lezyon tipi, en büyük doğrusal lezyon çapı ve lezyon alanı gibi bilgileri ile uygulanan tedavi sayıları, intravitreal triamsinolon enjeksiyonu uygulanıp uygulanmadığı ve infüzyon ilişkili sırt ağrısı, göz içi basıncı değişiklikleri, cerrahi gerektirecek katarakt gelişimi gibi komplikasyonların oluşup oluşmadığı incelendi. Göz içi basıncı 21 mmhg olan hastalar topikal antiglokomatöz ilaçlar ile tedavi edildi.

29 18 TAP çalışmasında görme keskinliği alt sınırı 20/200, VIP çalışmasında 20/100 olsa da güncel tedavi önerilerinde hastanın fayda göreceği düşünüldüğünde FDT uygulanabileceği belirtilmiştir. Bu nedenle görme keskinliği 20/200 (logmar 1,0) altında olan olgular da (en düşük logmar 1,3) çalışmaya dahil edildi. Ayrıca TAP ve VIP çalışmalarına en geniş doğrusal lezyon çapı 5400 μ ve altında olan lezyonlar dahil edilmiş olsa da diğer kriterleri uygun olan daha büyük lezyonların da tedavi edilebileceği bildirildiğinden çalışmamıza daha büyük lezyonlar da dahil edildi. 151 Görme keskinliği değerlendirilmesinde hastaların kırma kusurları düzeltilerek, ETDRS (Early Treatment Diabetic Retinopathy Study) tarafından geliştirilen görme keskinliği eşeli kullanıldı ve hesaplamalar için görme keskinliği logmar cinsinden kaydedildi. Bu eşelin her sırasında 5 harf bulunmaktadır ve her 3 sırada harflerin büyüklüğü ikiye katlanmaktadır. Bu nedenle hastanın görme keskinliğinde 15 harflik ya da 3 sıralık kayıp görme keskinliğinde yarı yarıya bir azalma anlamına gelmektedir. 152 Çalışmamızda görmede iyileşme 3 sıra ve üzerinde artış, görmede stabilizasyon 3 sıradan az artış ya da kayıp, görmede kötüleşme 3 sıra ve üzerinde kayıp olarak belirlendi. İstatistiksel analizler için SPSS versiyon 11.0 (SPSS Inc., Chicago, IL, USA) programı kullanıldı. Nominal verilerin (cinsiyet, lens durumu gibi gruplu verilerin) karşılaştırılmasında ki-kare testi ve Fisher in kesin testi, sürekli verilerin (yaş, görme ortalamaları gibi) karşılaştırılmasında ise eğer iki grup karşılaştırılıyorsa iki ortalama arasındaki farkın önemlilik testi veya Mann Whitney U testi, daha fazla grup karşılaştırılıyorsa Kruskal-Wallis Varyans analizi kullanıldı. Yalnız FDT uygulanan hastalarda 3., 6., 9., 12. aylarda 3 sıra ve daha fazla görme kaybı gelişmesi açısından risk oluşturabilecek faktörler çoklu lojistik regresyon analizi ile incelendi. İstatistiksel olarak anlamlılık p<0,05, güven aralığı (CI) %95 olarak belirlendi.

30 19 4. BULGULAR Çalışmaya dahil edilen toplam 132 hastanın (151 göz) demografik özellikleri Tablo 1 de gösterilmiştir. 93 hastanın 107 gözüne yalnız FDT uygulanmış, 39 hastanın 44 gözüne ise fotodinamik tedaviye ek olarak intravitreal triamsinolon enjeksiyonu (FDT+İVTA) uygulanmıştır. FDT+İVTA grubundaki 23 (% 59.0) erkek ve 16 (% 41.0) bayan hastanın yaş ortalaması 73,31±8,76 (54-85) yıl iken, yalnız FDT grubundaki 42 (% 45,2) erkek ve 51 (% 54,8) bayan hastanın yaş ortalaması 74,32±9,00 (50-93) yıl olarak bulunmuştur. Yaş (p=0,553) ve cinsiyet (p=0,148) açısından gruplar arasında istatistiksel olarak anlamlı bir fark bulunmamıştır. Lezyonların anjiyografik tiplerine göre dağılımları, daha önce katarakt cerrahisi geçirme durumu, lezyon büyüklükleri, başlangıç düzeltilmiş görme keskinliği ortalamaları ve vücut yüzey alanları açısından yalnız FDT ve FDT+İVTA uygulanan gruplar arasında anlamlı fark saptanmadı (Tablo 1). Ortalama FDT sayısı yalnız FDT uygulananlarda 1,5±0,62 (1-3), İVTA+FDT uygulananlarda 1,7±0,85 (1-4) olarak saptandı. Her iki grupta uygulanan FDT sayıları arasında istatistiksel olarak anlamlı fark bulunmadı (p=0,11, iki ortalama arasındaki farkın önemlilik testi). İVTA ortalama 1,18±0,446 (1-3) kez uygulanmıştır. Otuzyedi hastaya yalnız bir kez İVTA, 6 hastaya 2 kez İVTA, 1 hastaya 3 kez İVTA uygulanmıştır. İVTA uygulanan gözlerin 8 inde (% 18,2) topikal antiglokomatöz ilaç ile kontrol altına alınabilen geçici göz içi basınç artışı ( 21 mmhg) izlendi. İVTA enjeksiyonu yapılan fakik gözlerden 3 ünde (% 9,1) katarakt ameliyatı uygulaması gerekirken, yalnız FDT uygulanan hastaların hiçbirine katarakt ameliyatı uygulanmadı (p=0,024, Fisher in kesin testi). Gözlerin hiçbirinde endoftalmi ya da retina dekolmanı gelişmedi. İnfüzyon ilişkili sırt ağrısı 151 FDT uygulamasından 6 sında (% 3,97) izlenmiş, infüzyon sonrası kısa sürede düzelmiştir. Hastaların hiçbirinde fotosensitivite ve infüzyon yerinde reaksiyon bulguları gözlenmedi.

31 20 Tablo 1. Hastaların başlangıç demografik özellikleri Tüm hastalar (132 hasta, 151 göz) Ortalama yaş 74,02±8,91 (50-93) Cinsiyet Erkek Bayan Lens durumu Fakik Psödofakik Anjiyografik görünüm Baskın klasik Minimal klasik Yalnız gizli En büyük doğrusal lezyon çapı ortalaması (μ) Lezyon alanı (mm 2 ) MPS disk alanı < 4 MPS* disk alanı > 4 MPS* disk alanı Başlangıç düzeltilmiş görme keskinliği ortalaması (LogMAR) 65 (% 49,2) 67 (% 50,8) 114 (% 75,5) 37 (% 24,5) 45 (% 29,8) 12 (% 7,9) 94 (% 62,3) 4110±1503 ( ) 10,44±7,63 (0,78-31,91) 4,11±3,00 (0,31-12,56) 89 (% 58,9) 62 (% 41,1) 0,76±0,31 (0,2-1,3) Vücut yüzey alanı 1,76±0,17 (1,3-2,2) FDT sayısı 1,56±0,70 (1-4) *1 MPS disk alanı 2,54 mm 2 FDT+İVTA (39 hasta, 44 göz) 73,31±8,76 (54-85) 23 (% 59,0) 16 (% 41,0) 31 (% 70,5) 13 (% 29,5) 9 (% 20,5) 3 (% 6,8) 32 (% 72,7) 4075±1574 ( ) 11,24±8,03 (1,09-31,91) 4,42±3,16 (0,43-12,56) 26 (% 59,1) 18 (% 40,9) 0,75±0,26 (0,3-1,3) 1,77±0,18 (1,5-2,2) Yalnız FDT (93 hasta, 107 göz) 74,32±9,00 (50-93) 42 (% 45,2) 51 (% 54,8) 83 (% 77,6) 24 (% 22,4) 36 (% 33,6) 9 (% 8,4) 62 (% 57,9) 4124±1480 ( ) 10,11±7,47 (0,78-30,30) 3,98±2,94 (0,31-11,93) 63 (% 58,9) 44 (% 41,1) 0,77±0,33 (0,2-1,3) 1,75±0,17 (1,3-2,2) 1,7±0,85 (1-4) 1,5±0,62 (1-3) p değeri 0,553 0,148 0,356 0,222 0,857 0,411 0,411 0,981 0,657 0,628 0,11

32 21 Şekil 1. Tüm gruplarda görmede değişim 100% 80% % 40% % 0% Aylar Görmede İyileşme ( 3 sıra görme artışı) Görmede Stabilizasyon (< ± 3 sıra) Görmede Kötüleşme ( 3 sıra görme kaybı) 12. ayda 151 gözün 98 i (% 65) için takip verileri mevcuttu. Bunların üçünde (% 3,06) 3 sıra ve üzerinde görme artışı, 58 inde (% 59,18) görmede stabilizasyon (< ± 3 sıra), 37 sinde (% 37,76) 3 sıra ve üzerinde kayıp olduğu tespit edildi (Şekil 1).

33 22 Şekil 2. Ortalama Görme Keskinliği (LogMAR) Anjiyografik lezyon tiplerine göre tüm hastalarda görme ortalamasında değişim 0,00 0,20 0,40 0,60 0,80 1,00 1,20 1,40 Aylar Başlangıç Baskın Klasik Minimal Klasik Yalnız Gizli FDT ± İVTA uygulanan tüm hastalar incelendiğinde anjiyografik lezyon tiplerine göre alt gruplar arasında ortalama görme keskinlikleri bakımından takip sürelerinin hiçbirinde anlamlı fark saptanmadı (P>0,05, Kruskal-Wallis Varyans analizi). Onikinci ayda baskın klasik, minimal klasik ve yalnız gizli gruplarda ortalama görme keskinlikleri sırasıyla logmar cinsinden 1,08±0,61 (0,2-3,0), 1,24±0,54 (0,4-2,0), 1,08±0,48 (0,2-2,0) olarak saptanmıştır (P=0,485, Kruskal- Wallis Varyans analizi), (Şekil 2).

34 23 Şekil 3. Yalnız FDT yapılan hastalarda lezyon büyüklüğüne göre görme keskinliği değişimi 100% 80% % 40% 20% % 4 MPS > 4 MPS 4 MPS > 4 MPS 4 MPS > 4 MPS 4 MPS > 4 MPS Aylar p = 0,015 p = 0,002 p = 0,002 p = 0,014 Görmede stabilizasyon veya iyileşme Görmede Kötüleşme Lezyonlar büyüklüklerine göre 4 MPS altı ve üzeri olmak üzere alt gruplara ayrıldığında yalnız FDT uygulanan grupta 3., 6., 9., ve 12. aylarda 4 MPS disk alanından küçük lezyonlar için büyük olanlara göre daha yüksek görmede stabilizasyon ve iyileşme yüzdeleri sağlandığı görülmüştür. Bu fark tüm süreler için istatistiksel olarak anlamlı bulunmuştur (3. ayda p=0,015, 6. ayda p=0,002, 9. ayda p=0,002, 12. ayda p=0,014). Anjiyografik lezyon alt tiplerine göre yapılan analizlerde ise bu farkın anjiyografik lezyon alt tiplerinden bağımsız olduğu görülmüştür. Yalnız FDT grubunda 12. ayda görmede stabilizasyon ve iyileşme sağlanan gözlerin oranı 4 MPS disk alanından küçük ve büyük lezyonlar için sırasıyla % 70,6 ve % 40,0 olarak bulundu (p=0,014, ki-kare), (Şekil 3).

35 24 Yalnız FDT uygulanan gözler, çoklu lojistik regresyon analizinde 3 sıra ve daha fazla görme kaybı gelişmesine zemin hazırlayabilecek yaş, lezyon büyüklüğü, lezyonun anjiyografik tipi, daha önceden katarakt ameliyatı geçirmiş olma durumu gibi risk faktörleri açısından incelendiğinde lezyon büyüklüğünün 4 MPS disk alanından büyük olmasının takip aralıklarında riski 3,323 ile 5,152 kat arasında artıran bir faktör olduğu görülmüştür (Tablo 2-4). Tablo 2. Yalnız FDT uygulanan hastalarda 3. ayda 3 sıra ve daha fazla görme kaybı gelişmesi açısından risk faktörlerinin lojistik regresyon analizi ile incelenmesi Constant:-4,866 Beta OR % 95 CI p Yaş (Artan değerler riskli) MPS Disk alanı cinsinden lezyon büyüklüğü ( 4 Risksiz / > 4 Riskli) Lezyonun anjiyografik tipi (Baskın klasik risksiz / Minimal klasik veya gizli riskli) Daha önceden katarakt ameliyatı olma durumu (Olmuş ise riskli) %95 CI: Confidence Interval (Güven Aralığı) 0,035 1,035 0,957-1,120 0,386 1,476 4,373 1,292-14,800 0,018-0,436 0,647 0,182-2,293 0,500 0,039 1,040 0,270-4,003 0,955 Tablo 3. Yalnız FDT uygulanan hastalarda 6. ayda 3 sıra ve daha fazla görme kaybı gelişmesi açısından risk faktörlerinin lojistik regresyon analizi ile incelenmesi Constant:-5,598 Beta OR % 95 CI p Yaş (Artan değerler riskli) MPS Disk alanı cinsinden lezyon büyüklüğü ( 4 Risksiz / >4 Riskli) Lezyonun anjiyografik tipi (Baskın klasik risksiz / Minimal klasik veya gizli riskli) Daha önceden katarakt ameliyatı olma durumu (Olmuş ise riskli) %95 CI: Confidence Interval (Güven Aralığı) 0,052 1,053 0,985-1,126 0,128 1,639 5,152 1,864-14,239 0,002-0,474 0,622 0,212-1,824 0,387 0,756 2,131 0,705-6,442 0,180

36 25 Tablo 4. Yalnız FDT uygulanan hastalarda 9. ayda 3 sıra ve daha fazla görme kaybı gelişmesi açısından risk faktörlerinin lojistik regresyon analizi ile incelenmesi Constant:-4,369 Beta OR % 95 CI p Yaş (Artan değerler riskli) MPS Disk alanı cinsinden lezyon büyüklüğü ( 4 Risksiz / >4 Riskli) Lezyonun anjiyografik tipi (Baskın klasik risksiz / Minimal klasik veya gizli riskli) Daha önceden katarakt ameliyatı olma durumu (Olmuş ise riskli) %95 CI: Confidence Interval (Güven Aralığı) 0,036 1,036 0,967-1,111 0,312 1,570 4,805 1,550-14,893 0,007-0,089 0,915 0,267-3,140 0,888 0,124 1,132 0,318-4,031 0,848 Tablo 5. Yalnız FDT uygulanan hastalarda 12. ayda 3 sıra ve daha fazla görme kaybı gelişmesi açısından risk faktörlerinin lojistik regresyon analizi ile incelenmesi Constant:-2,986 Beta OR % 95 CI p Yaş (Artan değerler riskli) MPS Disk alanı cinsinden lezyon büyüklüğü ( 4 Risksiz / >4 Riskli) Lezyonun anjiyografik tipi (Baskın klasik risksiz / Minimal klasik veya gizli riskli) Daha önceden katarakt ameliyatı olma durumu (Olmuş ise riskli) %95 CI: Confidence Interval (Güven Aralığı) 0,025 1,025 0,957-1,097 0,481 1,201 3,323 1,019-10,832 0,046 0,239 1,270 0,361-4,475 0,709 0,769 2,157 0,507-9,180 0,298