Meme Kanserinde Everolimus. Dr. Yeşim ERALP

Transkript

1 Meme Kanserinde Everolimus Dr. Yeşim ERALP

2 HR + Meme Kanserinde Tedavi Seçenekleri: Hedef: Östrojen P EGFR HER2 P E Aromatase Inhibitor Nonsteroidal AIs Anastrozole Letrozole Steroidal AIs Exemestane TKI E RAS RAF MEK PI3K AKT PTEN E ER ER Downregulator Fulvestrant Cell Cycle MAPK mtor E ER E ER ER target gene transcription Selective Estrogen Receptor Modulators Tamoxifen Toremifene Transcription Silencing

3 HR + Meme Kanserinde Tedavi Seçenekleri: Hedefler & Östrojen HER-2 hedefli tedaviler: Trastuzumab Lapatinib P EGFR HER2 P E Aromatase Inhibitor Nonsteroidal AIs Anastrozole Letrozole Steroidal AIs Exemestane TKI E mtor Inhibitors Everolimus Sirolimus Temsirolimus CDK 4/6 Inhibitor PD HDAC Inhibitor Entinostat RAS Cell Cycle RAF MEK Transcription Silencing PI3K MAPK AKT mtor PTEN E ER E ER E ER ER target gene transcription ER Downregulator Fulvestrant Selective Estrogen Receptor Modulators Tamoxifen Toremifene

4 İlk seçim Endokrin Tedavi PREMENAPOZAL TMX + OS AI + OS POSTMENAPOZAL Non-Steroidal AI

5 NON-STEROIDAL AROMATAZ İNHİBİTÖRÜ İLE PROGRESYON SONRASI SEÇENEKLER

6 Steroidal aromataz inhibitörleri Exemestan SERD Fulvestrant EFECT EXE =FULV (500/250) CONFIRM FULV 500 > FULV 250

7 Post-menapozal hastada HT seçenekleri: 2011 NON-STEROİDAL AROMATAZ İNHİBİTÖRLERİ YO %15-25 KYO %40-60 TMX --daha önce kullanılmamışsa STEROİDAL AI FULVESTRANT Yan etki profiline göre değerlendirme MGA ANDROJEN / YD-ÖSTROJEN YO % 5-12 KYO % 15-30

8 HORMONAL TEDAVİDE GELECEK BEKLENTİLER: MOLEKÜLER AYARLAR

9 ER & hücre-içi sinyal ileti yolları Östrojen ER IGFR Cbl p85 p110 PI3K EGFR, HER2 GRB2 SOS Ras Rac1 Raf MEK1/2 MEKK1 Inflamatuvar Sitokinler TNFa,IL-1 cdc42 MLK3 MKK3/6 ERK 1/2 AKT p90rsk P38 Cytokinler stres P P ER P p160 CBP Basal Transcription Machinery ERE Target gene

10 Hormonal Tedavide Direnci Kırmak EGFR/HER-2 blokajı Trastuzumab/Lapatinib + AI Erlotinib/Gefitinib + AI/TMX mtor blokajı Everolimus Temsirolimus CDK inhibitörleri

11 M-TOR

12 TMX + mtor inhibisyonu TAMRAD Randomize, faz II çalışma Primer sonlanım: Klinik yarar oranı (CR + PR + SD) Primer vs sekonder hormon direncine göre stratifiye* Aİ sonrası progrese HER2-, HR+ metastatik hasta (N = 111) Everolimus 10 mg/gün + Tamoksifen 20 mg/gün (n = 54) Tamoksifen 20 mg/gün (n = 57) *Primer direnç: Metastatik hastalık için Aİ tedavisinin başlatıldığı ilk 6 ayda progresyon ya da adjuvan Aİ tedavisi sırasında relaps. **Sekonder direnç: Metastatik meme kanseri için Aİ tedavisine önceki yanıt ve sonra progresyon ya da geç relaps (6. ayda veya daha sonra). Bachelot T, et al. SABCS Abstract S1-6.

13 Hasta Özellikleri n=57 n=54 Medyan yaş (aralık) 66 (42-86) 62.5 (41-81) Medyan metastatik hastalık süresi (ay) 14.4 (0-102) 13.2 ( ) Hastalık evresi, n(%) Kemik Yalnızca kemik Viseral 3 yada daha fazla Önceki antiaromataz tedavisi, n(%) Yalnızca adjuvan Yalnızca metastatik Adjuvan+metastatik 45 (78.9) 13 (22.8) 30 (52.6) 16 (28.1) 19 (33.3) 33 (57.9) 5 (8.8) 41 (75.9) 16 (29.6) 31 (57.4) 14 (25.9) 15 (27.8) 34 (63.0) 5 (9.2) Önceki adjuvan TAM tedavisi, n (%) 23 (40.4) 17 (31.5) Önceki kemoterapi, n(%) Adjuvan Metastatik 32 (56.1) 15 (26.3) 25 (46.3) 13 (24.1) Primer hormon direnci, n(%) 28 (49.1) 26 (49.1)

14 Progresyona kadar geçen zaman (TTP)

15 Hormon direncine göre etkinlik

16 TAMRAD: Genel Sağkalım

17 BOLERO-II

18 BOLERO-2: Non-Steroidal AI ya Refrakter ABC de Eksemestan ± Everolimus Faz 3 çalışma; N=724 Aşağıdaki şekilde tanımlanan LET veya ANA ya refrakter HR+ HER2 ilerlemiş meme kanseri görülen postmenopozal kadınlar: Adjuvan tedavi sırasında veya sonraki 12 ay içinde nüks veya İlerlemiş hastalık için tedavi sırasında veya sona ermesini takiben 1 ay içinde progresyon Everolimus 10 mg/gün + Eksemestan 25 mg/gün (n=485) Plasebo + Eksemestan 25 mg/gün (n=239) Sınıflandırma 1. Önceki hormonal tedaviye duyarlılık 2. Viseral hastalık varlığı Çapraz geçiş yok Birincil sonlanım noktası: PFS İkincil sonlanım noktaları: OS, ORR, CBR, güvenlilik, QoL, kemik belirteçleri Kısaltmalar: ANA, anastrozol; LET, letrozol; PFS, progresyonsuz sağkalım; OS, genel sağkalım; ORR; genel yanıt oranı; CBR, klinik fayda oranı, QoL, yaşam kalitesi Hormon duyarlılık: adjuvanda nüks olmadan 24 ay HT; veya ileri evre hastalıkta HT ile en az 24 hafta stabilizasyon

19 BOLERO-2: Başlangıç Özellikleri (devamı) Özellik Metastatik bölge Karaciğer Akciğer Kemik Metastatik bölge sayısı EVE + EXE (n=485), % PBO + EXE (n=239), % Viseral hastalık Ölçülebilir hastalık a a Tüm diğer hastalarda 1 kemik lezyonu mevcuttur.

20 BOLERO-2: Önceki Tedavi Tedavi EVE + EXE (n=485), % PBO + EXE (n=239), % Önceki hormonal tedaviye duyarlılık Güncel tedavi: letrozol/anastrozol En güncel tedavinin amacı Adjuvan Metastatik Önceki tamoksifen Önceki fulvestrant Metastatik BC için önceki kemoterapi Önceki tedavi sayısı: 3 a Hormon duyarlılık: adjuvanda nüks olmadan 24 ay HT; veya ileri evre hastalıkta HT ile en az 24 hafta stabilizasyon *Önceki tedaviler adjuvan düzende veya ilerlemiş hastalığı tedavi etmede kullanılanları içerir.

21 Olay olasılığı (%) BOLERO-2: Birincil Sonlanım Noktası, PFS (18-Aylık Takip, Yerel) HR=0.45 (%95 CI: ) Log-sıra p değeri: <.0001 Kaplan-Meier medyanlar EVE 10 mg + EXE: 7.82 ay PBO + EXE: 3.19 ay Sansürleme zamanları EVE 10 mg + EXE (n/n=310/485) PBO + EXE (n/n=200/239) Halen risk taşıyan hasta sayısı Zaman (hafta) EVE 10 mg + EXE PBO + EXE

22 BOLERO-2: Birincil Sonlanım Noktası, PFS (18-Aylık Takip, Merkezi) Olay Olasılığı (%) 100 HR=0.38 (%95 CI: ) Log-sıra P değeri: < Kaplan-Meier medyanları EVE 10 mg + EXE: ay PBO + EXE: 4.14 ay Sansürleme zamanları EVE 10 mg + EXE (n/n=188/485) PBO + EXE (n/n=132/239) Halen risk taşıyan hasta sayısı Zaman (hafta)) EVE 10 mg + EXE PBO + EXE

23 BOLERO-2: Genel Yanıt Oranı ve Klinik Fayda Oranı (Yerel Değerlendirme) Hasta, % 60 EVE + EXE PBO + EXE 40 p< p< ORR CBR 25.5 Kısaltmalar: CBR, klinik fayda oranı; EVE, everolimus; EXE, eksemestan; ORR, genel yanıt oranı; PBO, plasebo.

24 BOLERO-2 (18 aylık takip verileri): Alt gruplarda PFS Tümü N = 485 Yaş grubu < Bölge Asya 94 Avrupa 192 Kuzey Amerika 174 Diğer 25 Irk Asyalı 98 Beyaz 361 Diğer 26 Başlangıç ECOG performans durumu , PgR durumu Negatif 122 Pozitif ,2 0,4 0,6 0,8 1 1,2 1,4 Tehlike oranı EVE + EXE lehine

25 BOLERO-2 (18 aylık takip verileri): Alt gruplarda PFS Tümü N 485 Tutulan organ sayısı Viseral metastaz varlığı Hayır 214 Evet 271 Başlangıçta sadece kemik lezyonları Hayır 380 Evet 105 Önceki tedavi sayısı Önceki kemoterapi Hayır 148 Evet 337 NSAI dışında önceki hormonal tedavi kullanımı Hayır 223 Evet ,2 0,4 0,6 0,8 1 1,2 1,4 EVE + EXE lehine Tehlike Oranı

26 BOLERO-2 (12 Aylık Medyan Takip): En Yaygın AE ler AE oranı 7 aylık medyan takibe göre anlamlı değişiklik göstermemiştir Tüm Dereceler EVE + EXE (n=482), % Derece 3 Derece 4 Tüm Derecele r PBO + EXE (n=238), % Derece 3 Derece 4 Stomatit <1 0 Döküntü Yorgunluk 36 4 < Diyare 33 2 <1 19 <1 0 Azalmış iştah <1 0 Bulantı 29 <1 < Non-enfeksiyöz pnömonit Hiperglisemi 14 5 <1 2 <1 0

27 Olay olasılığı, % BOLERO-2: Yaşam Kalitesi (EORTC C30 Genel QoL Skoru: %5 Bozulmaya Kadar Geçen Süre) HR=0.81 (%97.5 CI=0.62, 1.06) Log-sıra p= EVE + EXE: 7.0 ay (E/N=246/485) PBO + EXE: 5.6 ay (E/N=106/239) Zaman, hafta Halen risk taşıyan hasta sayısı Everolimus Plasebo Kısaltmalar: CI, güven aralığı; EVE, everolimus; E/N, olay görülen hasta/toplam hasta; EXE, eksemestan; HR, tehlike oranı; PBO, plasebo.

28 Başlangıca göre değişiklik, % BOLERO-2: Kemik Belirteçleri hafta 12 hafta Kemik Formasyonu Kemik Kemik Formasyonu Rezorpsiyonu -5.6 BSAP P1NP CTX BSAP P1NP CTX Δ27% Δ56% Δ36% Δ22% Δ67% Δ41% Kemik Rezorpsiyonu EVE + EXE PBO + EXE -40 Kısaltmalar: BSAP, kemiğe özgü alkalen fosfataz; CTX, tip I kollajenin C-telopeptidi; EVE, everolimus; EXE, eksemestan; P1NP, prokollajen tip 1 amino-terminal propeptid; PBO, plasebo.

29 BOLERO-2 Özet 7 aylık takip EVE + EXE PBO + EXE 12.5 aylık takip EVE + EXE PBO + EXE 18 aylık takip EVE + EXE PBO + EXE PFS (Yerel) PFS (Merkezi) 6.9 ay 2.8 ay 7.4 ay 3.2 ay 7.8 ay 3.2 ay 10.6 ay 4.1 ay 11.0 ay 4.1 ay 11.0 ay 4.1 ay Δ OS olayları %2.3 %5.4 %6.8 Kısaltmalar: PFS, progresyonsuz sağkalım; CBR, klinik fayda oranı; OS, genel sağkalım; EVE, everolimus; EXE, eksemestan

30 BOLERO-2 Özet (devamı) Eksemestana everolimus ilavesi, nonsteroidal AI lara refrakter HR+, HER2-BC li hastalarda PFS yi artırır PFS faydası tüm alt gruplarda gözlenmiştir Sekonder endokrin direnç: %84; PFS HR: 0.43 TAMRAD: %50; TTP HR:0.46 Yarar 2. seçim hormon tedavisine bağlı görünmüyor.. AE ler kontrol edilebilir olup, önceki everolimus deneyimi ile tutarlıdır (RCC, pnet, TSC) QoL de bozulmaya kadar geçen süre 2 kolda da benzerdir Önceki everolimus deneyimi ile tutarlı (RCC) Kemik rezorpsiyon ve formasyon belirteçleri eksemestan kolunda artarken, kombinasyon kolunda azalmıştır

31 BOLERO-2 Sonuçlar Everolimus ilk endokrin tedaviden sonra progresyon gösteren HR+ meme kanseri olan hastalarda endokrin tedavinin etkililiğini anlamlı olarak artıran ilk ajandır Yararı öngösteren bir prediktif belirteç belirlenememiştir %50 PI3K mutasyonu +; PI3K, FGFR, CCND1: 0-1 mutasyon olan hastalarda yarar daha fazla: HR = 0.27; 95% CI, HR+ ilerlemiş meme kanserine everolimus ilavesi, bu hasta popülasyonunun kontrolünde bir yaklaşım değişikliğini temsil ediyor olabilir; genel sağkalım analizi beklenmektedir.

32 BOLERO Klinik Çalışma Programı: Phase III Breast Cancer Trials of OraL EveROlimus (Oral Everolimus ile Faz III Meme Kanseri Çalışmaları) HER2+ mbc li kadınların birinci basamak tedavisinde EVE+TRAS+PAC a ilişkin randomize, çift kör, plasebo kontrollü, faz III çalışma LET veya ANA ya refrakter ER + mbc li postmenopozal kadınların tedavisinde EVE+EXE ye ilişkin randomize, çift kör, plasebo kontrollü, faz III çalışma Daha önce taksanlarla tedavi edilmiş ve TRAS a dirençli HER2+mBC li kadınların tedavisinde EVE+TRAS+VIN a ilişkin randomize, çift kör, plasebo kontrollü, faz III çalışma EVE = everolimus; TRAS = trastuzumab; PAC = paklitaksel; LR/MBC = bölgesel olarak nükseden veya metastatik meme kanseri; EXE = eksemestan; LA/MBC = bölgesel olarak ilerlemiş veya metastatik meme kanseri; LET = letrozol, ANA = anastrozol; VIN = vinorelbin

33 FAZ III BOLERO-3: Trastuzumab & Vinorelbine ± Everolimus HER2+ MEME KANSERİ Çok merkezli, randomize çift-kör Anticipated recruitment (N = 572) Women 18 yrs old HER2+ advanced BC Progression during trastuzumab treatment Everolimus 5 mg/day + Vinorelbine 25 mg/m 2 IV on Days 1, 8, 15 + Trastuzumab 2 mg/kg IV* on Days 1, 8, 15 Placebo daily + Vinorelbine 25 mg/m 2 IV on Days 1, 8, 15 + Trastuzumab 2 mg/kg IV* on Days 1, 8, 15 PFS Primary Endpoint Secondary Endpoints OS ORR Clinical benefit rate Toxicity önceki lapatinib tedavisine göre stratifikasyon ( 6 hafta tedavi) Sekonder GCSF profilaksisi yapılmış *After a loading dose of 4 mg/kg on Day 1, Cycle 1; 1 cycle = 21 days. ClinicalTrials.gov. NCT

34 PFS (%) Trastuzumab/Vinorelbine ± Everolimus (BOLERO-3): PFS Median PFS Everolimus: 7.00 mos Placebo: 5.78 mos HR: 0.78 (95% CI: ; log-rank P =.0067) Censoring Times Everolimus (n/n = 196/284) Placebo (n/n = 219/285) Wks O Regan R, et al. ASCO Abstract 505.

35 Post-menapozal hastada HT seçenekleri: 2014 NON-STEROİDAL AROMATAZ İNHİBİTÖRLERİ ± HER-2 hedefli tedavi??fulvestran T+ AI Exemestane + Everolimus Daha önce endokrin tedavi yok AI + CDK inh?? AI + src inh?? TMX + Everolimus Primer endokrin direnci?? MPA ANDROJEN / YD-ÖSTROJEN