METABOLİZMA REAKSİYONLARI (Ders 2) Hazırlayanlar Prof. Dr. Ayşe CAN Prof.Dr. Nuriye AKEV

Transkript

1 METABOLİZMA REAKSİYONLARI (Ders 2) Hazırlayanlar Prof. Dr. Ayşe CAN Prof.Dr. Nuriye AKEV

2 Transaminasyon Amino grubunun bir molekülden diğerine, ara ürün olarak serbest NH 3 meydana gelmeden, aktarılmasıdır. Transferazlar sınıfından transaminazlar alt sınıfındaki enzimler bu reaksiyonu katalizler. Transaminazların kofaktörü piridoksal fosfat (B6 vitamini)

3 HO H 3 C CH 2 OH CH 2 OH HO CH 2 NH 2 CH2 OH HO N H 3 C N H 3 C N CHO CH 2 OH Piridoksol Piridoksamin Piridoksal CHO CH 2 NH 2 HO CH 2 O-PO 3 H 2 HO CH 2 O-PO 3 H 2 H 3 C N Piridoksal fosfat (Amino grubu alıcısı) H 3 C N Piridoksamin fosfat (Amino grubu vericisi) s. 356

4 Amino grubu alıcısı başlıca üç tane -keto asid vardır: Piruvat, Okzalasetat 2-oksoglutarat.

5

6

7

8

9

10 Transaminasyon reaksiyonları karaciğer hücrelerinin sitosolünde cereyan eder. GOT (AST) ve GPT (ALT) KC hücrelerinin fonksiyonu hakkında bilgi verir. Ayrıca kalp kası ve iskelet kası ile ilgili rahatsızlıklarda GOT aktivitesine bakılır.

11 Transaçilasyon Karbohidrat, lipid ve bazı amino asidlerin ara metabolizmaları sırasında asetil, butiril, suksinil, stearil gibi çeşitli açil (R-C=O) gruplarının bir molekülden diğer uygun bir alıcıya aktarılmasıdır. Transaçilazlar Kofaktörü Koenzim A (CoASH)

12 Koenzim A (CoA-SH)

13 CH 3 COOH + CoASH CH 3 - CO ~ SCoA + H 2 O Asetil-CoA Asetik asid + Koenzim A

14

15 İnsan organizmasında başlıca metil vericisi: Metionin Aktif şekli S-adenozilmetionin Metil transferazlar (transferaz sınıfından).

16

17

18 CH 2 SH CH 2 CH-NH 2 COOH Homosistein Betainden veya N 5 - Metiltetrahidrofolat'tan + CH 2 -S-CH 3 CH 2 + -CH Adenozin ATP S-Adenozilmetionin 3 CH-NH 2 metionin adenozil transferaz COOH Metionin ATP, H 2 OH 2 O PP i + P i

19

20 AdoMet, SAM, SAMe, Sam-e, Sammy Depresyon Karaciğer hastalığı Osteoartrit Alzheimer hastalığında beyindeki ve beyin-omurilik sıvısındaki SAM düzeyleri çok düşük bulunmuş.

21 Metil grubu alıcılar Glisin Sarkosin Betain N-metil glisin N-trimetil glisin Guanidoasetik asid Etanolamin Noradrenalin Kolin Kreatin Adrenalin

22

23

24

25

26 N 5 -Metiltetrahidrofolat veya Betain Homosistein -CH 3 Adenozin S- Adenozil Homosistein Metionin ATP Kreatin Sarkosin Kolin Epinefrin Guanidoasetik asid Glisin Etanolamin Norepinefrin -CH 3 S-Adenozilmetionin PPi+Pi

27 Karboksilasyon ve Dekarboksilasyon Karboksilasyon: Organik moleküle CO 2 bağlanması. Karboksilazlar (Ligazlar). Kofaktör: Biotin (H vit, koenzim R)

28 COOH CH 3 ATP ADP+P i CH 2 C = O + COOH Piruvik asid CO 2 piruvat karboksilaz biotin, Mn 2+ C = O COOH Okzalasetik asid

29 Dekarboksilasyon Dekarboksilasyon: Organik molekülden CO 2 ayrılması. Dekarboksilazlar (Liyazlar). -Keto asid dekarboksilazlar: Kofaktörü Tiamin pirofosfat (TPP, B 1 vitamini) Örnek: Oksidatif dekarboksilasyonda yer alan piruvat dehidrojenaz ve 2-oksoglutarat dehidrojenaz enzim sistemi. -Amino asid dekarboksilazlar: Kofaktörü Piridoksal fosfat (PLP; B 6 vit.) Örnek: Serin Etanolamin Tirozin Tiramin Histidin Histamin

30 Tirozin Tiramin

31

32 KSENOBİYOTİKLERİN METABOLİZMASI Ksenobiyotikler: Organizma için yabancı maddelerdir. Ksenos: Yabancı (Yunanca) Ksenobiyotiklerin metabolizması genellikle, birbirini izleyen iki evre şeklinde gerçekleşir: Faz I ve Faz II Ancak her ksenobiyotik için durum böyle değildir. Bazıları sadece Faz I ile, bazıları sadece Faz II ile, bazıları ise hiç değişmeden organizmayı terk eder.

33 Organik molekülden bir grubun ayrılması ya da molekülün daha küçük bileşiklere bölünmesi Hava oksijeninin iki atomundan birinin moleküle OH grubu şeklinde bağlanması.

34

35

36 Bu iki fazın amacı Apolar olan (suda çözünmeyen) ve yağ tabakasında birikme eğiliminde olan ksenobiyotiklerin sudaki çözünürlüklerini arttırarak vücuttan atılmalarını kolaylaştırmaktır.

37

38 Oksijen molekülünün bir atomu moleküle OH şeklinde bağlanırken diğeri suya indirgenir. Burada görev alan monooksijenazlar karma fonksiyonlu monooksijenazlar olarak da adlandırılır. -OH grubu katılan bileşiğin suda çözünürlüğü artar ve idrarla atılımı artar.

39 Solunum zincirindeki sitokromlar mitokondride yer alır. Sit P450 düz yüzeyli endoplazmik retikulumda yer alır.

40 İndirgenmiş karma fonksiyonlu monooksijenazların bulunduğu çözeltiye eklenen CO, çözeltinin max. abs. değerini 450 nm de değiştirdiği için Sit P450 adı verilmiştir. CYP ile gösterilirler. CYP1A1, CYP3A4: Greyfurt suyu ile bu yok olur ve ilacın metabolize olması uzar.

41 Sit P 450 enzimleri sadece ilaçların ve ksenobiyotiklerin metabolizmasında değil organizmanın endojen maddeleri olan; Steroidlerin, Yağ asidlerinin, Safra asidlerinin, Prostaglandinlerin, Bazı biolojik aminlerin ve amino asidlerin metabolizmasında da rol oynar.

42 Family Function Members Names CYP1 drug and steroid (especially estrogen) metabolism, benzo(a)pyrene toxification 3 subfamilies, 3 genes, 1 pseudogene CYP1A1, CYP1A2, CYP1B1 CYP2 drug and steroid metabolism 13 subfamilies, 16 genes, 16 pseudogenes CYP2A6, CYP2A7, CYP2A13, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C18, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP2F1, CYP2J2, CYP2R1, CYP2S1, CYP2U1, CYP2W1 CYP3 CYP4 drug and steroid (including testosterone) metabolism arachidonic acid or fatty acid metabolism 1 subfamily, 4 genes, 2 pseudogenes 6 subfamilies, 12 genes, 10 pseudogenes CYP3A4, CYP3A5, CYP3A7, CYP3A43 CYP4A11, CYP4A22, CYP4B1, CYP4F2, CYP4F3, CYP4F8, CYP4F11, CYP4F12, CYP4F22, CYP4V2, CYP4X1, CYP4Z1 CYP5 thromboxane A 2 synthase 1 subfamily, 1 gene CYP5A1 CYP7 bile acid biosynthesis 7-alpha hydroxylase of steroid nucleus 2 subfamilies, 2 genes CYP7A1, CYP7B1 CYP8 varied 2 subfamilies, 2 genes CYP8A1 (prostacyclin synthase), CYP8B1 (bile acid biosynthesis) CYP11 steroid biosynthesis 2 subfamilies, 3 genes CYP11A1, CYP11B1, CYP11B2 CYP17 steroid biosynthesis, 17-alpha hydroxylase 1 subfamily, 1 gene CYP17A1 CYP19 steroid biosynthesis: aromatase synthesizes estrogen 1 subfamily, 1 gene CYP19A1 CYP20 unknown function 1 subfamily, 1 gene CYP20A1 CYP21 steroid biosynthesis 2 subfamilies, 1 gene, 1 pseudogene CYP21A2 CYP24 vitamin D degradation 1 subfamily, 1 gene CYP24A1 CYP26 retinoic acid hydroxylase 3 subfamilies, 3 genes CYP26A1, CYP26B1, CYP26C1 CYP27 varied 3 subfamilies, 3 genes CYP27A1 (bile acid biosynthesis), CYP27B1 (vitamin D 3 1-alpha hydroxylase, activates vitamin D 3 ), CYP27C1 (unknown function) CYP39 7-alpha hydroxylation of 24- hydroxycholesterol 1 subfamily, 1 gene CYP39A1 CYP46 cholesterol 24-hydroxylase 1 subfamily, 1 gene CYP46A1 CYP51 cholesterol biosynthesis 1 subfamily, 1 gene, 3 pseudogenes CYP51A1 (lanosterol 14-alpha demethylase

43 Winston Churchill Fidel Castro Genetik polimorfizm

44

45

46

47 H C OH H C O - P - P - riboz - urasil H C OH H C OH HO C H O HO C H O H C OH H C OH H C H C COOH Glukuronik asid COOH UDP-Glukuronik UDP-Glukuronat asid

48

49 Glukuronat UDP- glukuronat (uridin difosfat glukuronat) DP-glukuronat + KSE-OH UDP Ksenobiyotiğin ester bileşiği (glukuronid) Ksenobiyotiğin eter bileşiği (glukuronozid)

50

51 UDP-glukuronattan sağlanan glukuronatın asetal hidroksili Fenollerin Alifatik alkollerin İndoksilin Aromatik asidlerin hidroksil grupları ile eter, karboksil grupları ile ester Glukuronatın karboksil grubu, zehirsizleştirilecek maddenin hidroksil grubu ile birleşirse, oluşan estere glukuronat adı verilir.

52 Sülfat

53 Aktif sülfat (Adenozin-3 -fosfat- 5 -fosfosülfat =PAPS) Kse + Aktif SO 4 Kse SO 4

54 PAPS

55

56

57 Sistein: Glutation sistein verici (KC sitosolünde) s.256

58

59

60 Faz II reaksiyonları sadece ksenobiyotiklerin metabolizmasında değil, normal olarak organizmada meydana gelen bileşiklerin metabolizmasında da oluşur. Bilirubin, Östrojen, projesteron, Sürrenal korteks hormonlarının, indirgenme ürünleri glukuronat ve sülfatla birleşirler. Steroid hormonların bu bileşiklerinin oluşumu, adı geçen hormonların kandaki düzeyinin kontrolüne yardım eder ve suda çözünerek idrarla atılmalarını sağlar