BİFOSFONATLAR VE DİŞ HEKİMLİĞİ

Transkript

1 T.C Ege Üniversitesi Diş Hekimliği Fakültesi Ağız Diş ve Çene Radyolojisi Anabilim Dalı BİFOSFONATLAR VE DİŞ HEKİMLİĞİ BİTİRME TEZİ Stj. Diş Hekimi Hatice Gündüz Danışman Öğretim Üyesi: Prof. Dr. Nesrin Dündar İZMİR

2 İÇİNDEKİLER 1. GİRİŞ 2. GENEL BİLGİLER BİFOSFONATLAR BİFOSFONATLARIN KİMYASAL YAPISI BİFOSFONATLARIN KEMİK DOKUSUNDAKİ ETKİLERİ BİFOSFONATLARIN KULLANIM ENDİKASYONLARI BİFOSFONATLARIN YAN ETKİLERİ BİFOSFONATLARIN DİŞ HEKİMLİĞİ AÇISINDAN ÖNEMİ DİŞ SÜRME GECİKMESİ BİFOSFONATA BAĞLI ÇENE OSTEONEKROZU İNSİDANS FİZYOPATOLOJİ HİSTOPATOLOJİ RİSK FAKTÖRLERİ KLİNİK BULGULAR BONJ EVRE BONJ EVRE 1A BONJ EVRE 1B BONJ EVRE 2A BONJ EVRE 2B BONJ EVRE 3A BONJ EVRE 3B 23

3 RADYOLOJİK DEĞERLENDİRME AYIRICI TANI ALINACAK ÖNLEMLER OSTEONEKROZ TEDAVİSİ OSTEONEKROZ KONSERVATİF TEDAVİ PROTOKOLÜ OSTEONEKROZ CERRAHİ DEBRİDMANI OSTEONEKROZ TAKİBİ SONUÇ KAYNAKLAR..33

4 ÖNSÖZ Bifosfonatlar ve Diş Hekimliği isimli bitirme tezi çalışmamın gerçekleşmesinde, değerli bilgi ve tecrübeleri ile bana yol gösteren hocam Prof.Dr. Nesrin Dündar a ve benden desteklerini esirgemeyen aileme ve dostlarıma sonsuz teşekkürlerimi sunarım. İZMİR-2011 Stj. Diş Hekimi Hatice Gündüz

5 1.GİRİŞ Diş hekimliği pratiğinde hastanın mevcut sistemik hastalıklarının varlığı yönünden incelenmesi, genel sağlık durumuna yönelik gerekli tedbirlerin alınması ve komplikasyonların ortaya çıkmadan engellenebilmesi açısından büyük önem taşır. Hastadan alınan anamnezin iyi değerlendirilmesi sonucu uygulanacak tedavi ile ortaya çıkabilecek komplikasyonların en aza indirilmesi, oldukça büyük önem taşımaktadır. Sistemik hastalıklar, diş hekimliği uygulamalarında tedaviye yönelik lokal anestezi girişimleri açısından oldukça önemlidir. Sistemik hastalıklar, lokal anestezi uygulamaları dışında, diş hekimliğinin diğer girişimlerinde de psikolojik, ilaç yan etkisi ve fokal enfeksiyon oluşturma olasılığından dolayı risk grubunu oluşturur. Bu nedenle kardiovasküler, endokrinolojik ve hepatik patolojileri bulunan hastalar ile alerjik problemleri bulunan hastalara girişimsel işlemler esnasında özel önem verilmelidir(1). Bifosfonat bileşikleri malignansiye bağlı olarak gelişen hiperkalseminin düzenlenmesinde ve ayrıca, meme, prostat ve akciğer kanserlerine bağlı tümörlerin ve multipl myelomaya bağlı metastatik lezyonların tedavisinde kanser hastalarının hayat kalitelerini iyileştirmek amacıyla kullanılmaktadır (2).

6 Bifosfonat grubu ilaçların ilgili hasta grubunun tedavisinde oynadıkları önemli rol tartışmasızdır ancak tedavi sırasında ve sonrasında özellikle çene kemiklerinde istenmeyen yan etkileri görülmektedir(3). Bisfosfonatların yüksek dozlarda intravenöz olarak uygulanmaları nedeniyle ilaca bağlı bir yan etki olarak çenelerde osteonekroz gelişebilmektedir(2). Diş hekimlerinin bifosfonatların ve hastalar için risk oluşturabilecek diğer ilaçların kullanım alanları, etki mekanizmaları ve yan etkileri hakkında genel bilgiye sahip olmaları gerekir. Bifosfonatlar günümüzde kemik metabolizmasıyla ilgili pek çok hastalığın tedavisinde kullanılmaktadır. Bu çalışmada diş hekimlerine, bifosfonatların kimyasal yapıları, etki mekanizması, komplikasyonları ve osteonekrozun tedavisi hakkında bilgi verilmesi amaçlanmıştır.

7 2.GENEL BİLGİLER 2.1 BİFOSFONATLAR Bifosfonatlar, günümüz tıbbında osteoporozun, Paget hastalığının, maligniteye bağlı hiperkalseminin, solid tümörlerin osteolitik kemik metastazlarının ve multipl miyelomanın osteolitik lezyonlarının tedavisi amacıyla kullanılan yeni sınıf ajanlardır. Bu bileşikler, kemik mineralizasyonunun fizyolojik bir inhibitörü olan pirofosfatların stabil karbon anologlarıdır(4). Bifosfonatlar inorganik pirofosfatın sabit analoglarıdır. Onların kalsiyuma afinitesi, özellikle rezorpsiyon bölgesindeki kemiğin kalsiyum içeren esas minerali olan hidroksiapatite hızlı ve özgün olarak bağlanmasını sağlar. Osteoklastlar kemiği yıktıkça bifosfonatlarlar bu hücrelerin altındaki rezorpsiyon boşluğunda birikirler ve onları yüksek bifosfonat konsantrasyonuna maruz bırakırlar. Bifosfonatlar farklı mekanizmalar ile kemik rezorpsiyonunu engelleyen iki gruba ayrılırlar: Azot içerenler ve azot içermeyenler. Azot içermeyen etidronat ve klodronat gibi ilk nesil bifosfonatlarlar osteoklast hücre ölümüne yol açan sitotoksik ATP analoglarına metabolize olurlar. Daha sonra geliştirilen ibandronat, rizedronat, pamidronat ve zoledronik asid gibi azot içeren bifosfonatlar etidronat ve klodronata kıyasla in vitro olarak daha fazla potansiyele sahiptirler. Azotlu bifosfonatlar mevalonat yolundaki farnesil pirofosfat sentaz enzimini inhibe ederek farnesil difosfat ve geranil difosfat olusumunu 3

8 engellerler. Bu moleküller proteinlerin hücre membranına hidrofobik bağ ile bağlayan posttranslasyonal modifikasyonu olan prenilasyonda yer alırlar. Bu süreç proteinlerin biyolojik aktivitesi için hücre içinde gerekli yere yerlesmesinde kritik önem taşır. Bu mekanizma, osteoklast fonksiyon regulasyonu ve kemik rezorpsiyonunda anahtar rolü olan GTPaz, Ras, Rac gibi proteinlerin düzenlenmesinde önemlidir(5) Bifosfonatların Kimyasal Yapısı Bifosfonatlar, kemik mineralizasyonunun endojen düzenleyicileri olan inorganik pirofosfatlar ile benzer kimyasal yapıda olan bileşiklerdir. Fosfoanhidrad bağları ile bağlı iki fosfat grubundan oluşan pirofosfatlardan farklı olarak bifosfonatlarda bulunan iki fosfat grubu, oksijen atomu yerine karbon atomuna, fosfo-eter bağları ile bağlanmıştır. Bu yapı, bifosfonatların hidrolize karşı dirençli olmasını, böylelikle klinik kullanıma da uygunluğunu sağlamıştır. Ayrıca bifosfonatlar molekül yapılarında pirofosfatlarda bulunmayan iki grubu içermektedir. R1 ve R2 olarak adlandırılan bu iki grup, molekülün merkezindeki karbon atomuna bağlanmıştır. R1ile birlikte bulunan fosfonat gruplarının, bifosfonatların kemiğe tutunmalarından sorumlu olduğu, biyoaktif R2 yapının ise bifosfonatların kemik rezorpsiyonu üzerindeki etkisinden sorumlu olduğu bildirilmiştir(6). 4

9 Tablo 1:Kimyasal yapılar Bifosfonatların biyolojik ve klinik etkileri, yapılarındaki varyasyonlara bağlı olarak değişmektedir. Özellikle R2 yan zincirindeki azot atomu varlığı önemlidir; en etkili bifosfonatlar azot ihtiva eden aminofosfonatlardır(6). Kemik rezorpsiyonunda sıklıkla kullanılan aminofosfonatlar alendronat, risedronat, pamidronat, ibandronat ve zoledronik asid, azot içermeyenler ise etidronat, klodronat ve tiludronattır(5). Aminoterminal grup veya siklik azot içeren yan zincir logaritmik olarak rezorptif potansiyeli arttırmaktadır. 5

10 Tablo 2: Bifosfonatların R1 ve R2 yan zincirleri 6

11 2.1.2 Bifosfonatların Kemik Dokusundaki Etkileri Bifosfonatlar, fizyolojik dozlarda verildiğinde, kemiğe yüksek afiniteleri nedeniyle kemik matriksine kolaylıkla bağlanır. Osteoklastik aktivitesinin potansiyel inhibitörleridir. Kemik metabolizmasına, osteoklastların hem aktivitesini, hem de sayısını azaltarak etki etmektedir(7). Bifosfonatların kemikteki etkileri doku düzeyinde, hücresel ve moleküler düzeylerde incelenebilir(5). Moleküler düzeyde, alkil zincirlerindeki azot atomu, osteoklastlar üzerinde toksik etki yaratır veya osteoklastlardaki spesifik hücre içi mekanizmalara zarar verir. Klodronat ve etidronat gibi azot içermeyen bifosfonatlar, osteoklastlar tarafından metabolize edilerek nonhidrolize ATP analoglarına dönüşür. Sitotoksik olan bu metabolitlerin hücre içinde birikimi sonucunda osteoklast fonksiyonu inhibe edilir ve osteoklast apoptoza uğrar. Pamidronat, alendronat ve risedronat gibi azot içeren bifosfonatlar ise, azot içermeyen bifosfonatların aksine metabolize edilemez. Kolesterol ve izopentenildifosfat, farnesildifosfat ve geranilgeranildifosfat gibi izoprenoid lipidlerin sentezinden sorumlu olan, dolayısıyla osteoklast fonksiyonunda önemli olan mevalonat mekanizmasını inhibe ederek etki gösterir(5). Farnesildifosfat ve geranilgeranildifosfat, osteoklast fonksiyonundaki düzenleyici proteinler olan Ras, Rho ve Rac gibi proteinlerin (guanosine triphosphate-binding proteins) prenilasyonu için gerekmektedir. Azot içeren bifosfonatların mevalonat mekanizmasındaki inhibisyonu sonucu hücre proliferasyonu, hayatta kalma süresi ve iskeletsel organizasyondan sorumlu 7

12 olan bu sinyal moleküllerin prenilasyonu gerçekleşemediğinden osteoklast fonksiyonu engellenmekte ve osteoklastların apoptozu meydana gelmektedir(8). Doku düzeyinde, tüm aktif bifosfonatların, kemik yapım-yıkımınında azalmaya yol açtığı gözlenmiştir. Hücresel düzeyde de, bifosfonatların hedef hücresinin osteoklast olduğu bilinmektedir. Bifosfonatlar osteoklastik kemik rezorpsiyonunu dört farklı şekilde engeller: 1)Osteoklastların kemik yüzeyinde toplanmasını engellemek, 2) Kemik yüzeyinde osteoklast aktivitesini inhibe etmek, 3) Osteoklastların yaşam sürelerinin kısaltmak, 4) Kemik mineralinin çözünüm hızını azaltmak. Bu etki direkt veya indirekt yollarla oluşturulabilir(5). Bisfosfonatlar kemikte kalsiyum-fosfor kristallerine bağlanır ve minerallerin fazla çözünmesini engelleyerek kemik rezorpsiyonunu inhibe eder. Bu etkiyi: *Osteoklastların farklılaştığı kök hücrelerin dağılım ve osteoklast gelişimi yönünde farklılaşmalarını baskılayarak, *Osteoklastların olgunlaşmasını baskılayarak ve *Osteoklastların fonksiyonunu engelleyerek yapar(6). Bisfosfonatlar kemik dokusunda hidroksiapatite etkin bir şekilde bağlanır ve osteoklastların bisfosfonat içeren hidroksiapatit kristallerini fagosite etmesi ile olgun osteoklastlar üzerinde metabolik zarara neden olur. Söz konusu etkiler, bisfosfonat kaplı kemik partiküllerinde de gözlenen dejeneratif morfolojiyle de uyumludur. 8

13 Bisfosfonatlar osteoklastların sadece etkinliklerinde değil, sayılarında da azalmaya neden olur. Ayrıca osteoblastların osteoklastları rezorpsiyon yerine çeken ve onların ömrünü uzatan faktörün salınımını da inhibe eder(5). Bifosfonatların, antianjiojenik ve antineoplastik etkileri ile tümör hücrelerinin apoptozuna neden olduğu, özellikle pamidronat ve zoledronik asid gibi azot içeren bifosfonatların ise, tümör hücrelerinin kemik matriksine adezyonunu engellediği in vitro çalışmalarda gösterilmiştir(5) Bifosfonatların Kullanım Endikasyonları Bifosfonatlar başlıca, kemik metastazlarının önlenmesi ve tedavisinde, orta ve şiddetli malign hastalıklara bağlı artmış kan kalsiyum seviyesinin düzenlenmesinde, kemik kanserlerinde ağrının azaltılmasında, multipl miyeloma, Paget hastalığı ile osteoporoz tedavisinde kullanılmaktadır(5). Osteoklastlarda apoptoza yol açan bifosfonatların tümör hücreleri üzerine de direkt apoptotik etkileri bulunmaktadır. Oral klodronat, intravenöz pamidronat ve zoledronik asit, kemik metastazlarında sıklıkla kullanılan bifosfonatlardır. Klinik kullanımda en etkin bifosfonat olan zoledronik asidin, metastatik meme kanseri, multipl miyeloma, maligniteye bağlı hiperkalsemi, Paget hastalığı ve solid tümörlerin kemik metastazlarında etkinliği kanıtlanmıştır. Pamidronat ile karşılaştırıldığında, maligniteye bağlı hiperkalsemi ve iskeletsel komplikasiyonların azaltılmasında da daha etkin olduğu saptanmıştır(6). Paget hastalığı, bisfosfonatların kullanımıyla, doza bağımlı olarak kemik rezorpsiyonunun inhibe edilebildiği ilk klinik hastalıktır. Paget hastalığının patogenezi kısaca, artan osteoklast sayısı ve aktivitesi olarak açıklanabilir. Tedavisinde önce etidronat kullanılmış, daha sonraları da 9

14 endikasyonu sadece Paget hastalığı ile sınırlı olan tiludronat kullanılmaya başlanmıştır. Uzun yıllar boyunca intravenöz olarak pamidronat da etkin bir şekilde kullanıldıysa da, son yıllarda daha uzun etki süreli zoledronat bu bileşik yerine daha çok tercih edilir hale gelmiştir(8). Osteoporoz, özellikle postmenopozal dönemdeki kadınlarda karşılaşılaşılan önemli bir problemdir. Bifosfonatların klinik uygulamalarıyla son 15 yılda osteoporoz tedavisinde oral bifosfonat kullanımında hızlı bir gelişim olmuştur. Alendronat, risedronat, etidronat, ve ibandronat birçok ülkede postmenopoz osteoporoz tedavisinde antirezorptif özellikleri nedeniyle sık kulanılan bifosfonatlar olarak bildirilmiştir(10). 10

15 Tablo 3: Sık kullanılan bifosfonatlar ve kullanım endikasyonları Bifosfonatlar Alendronat Endikasyonları Osteoporöz: Postmenapozal kadınlarda osteoporoz tedavisi Osteoporözde erkeklerde kemik kitlesi artımı Kadın ve erkeklerde kemiğin paget hastalığında glukokortikoid bağımlı osteoporöz Etidronat Osteoporöz: Postmenapozal osteoporoz tedavisi Paget hastalığı tedavisi Heterotopik ossifikasyon tedavisi Maligniteye bağlı hiperkalsemi tedavisi Pamidronat Tümöre bağlı malignite tedavisi Paget hastalığı tedavisi Risedronat Postmenapozal osteoporöz tedavisi Kadın ve erkekte glukokortikoid bağımlı osteoporöz Zoledronat Maligniteye bağlı hiperkalsemi tedavisi Solid tümörlerin kemik metastazları 11

16 2.1.4.Bifosfonat Yan Etkileri Bifosfonatın oral verildiği durumlarda hastalar gastrointestinal sisteme ait yan etkiler (ishal, bulantı ve karın ağrısı) açısından uyarılmalıdır. Geçici olarak ortaya çıkan akut reaksiyonlar analjezik ile tedavi edilebilir ve tedavi kesilmesini gerektirmez. Elektrolit imbalansını engellemek için kalsiyum ve D vitamini tedavisinin eklenmesi düşünülebilir. Böbrek yetmezliği olan hastalar kreatinin klirensi, serum elektrolit düzeyi ve albuminüri ile takip edilmelidir. Bu hastalar daha düşük doz ve uzun infüzyon süresi ile bifosfonat almalıdır. Böbrek yetmezliği olan hastalarda optimal böbrek tolerabiliteli bifosfonatların tercih edilmesi önerilir(5). İntravenöz bifosfonat kullanımı ise, akut sistemik inflamatuar reaksiyonlar, oküler komplikasyonlar, akut ve kronik böbrek yetmezliği, nefrotik sendrom, elektrolit dengesizlikleri, maksilla ve mandibulada osteonekroz olguları ile ilişkilendirilmiştir. Özellikle ilk kez 2003 yılında Marx RE tarafından tanımlanan bifosfonata bağlı çene kemiklerinin osteonekrozu günümüzde giderek büyüyen ve diş hekimlerinin sıkça karşılaşmaya başladıkları majör sorunlardan biridir(4). 2.2 BİFOSFONATLARIN DİŞ HEKİMLİĞİ AÇISINDAN ÖNEMİ Diş sürme gecikmesi Pediatrik dönemde uygulandığı takdirde diş sürme fizyolojisi için gerekli olan osteoklastik aktiviteyi baskıladığı için diş sürme yolunda direnç oluşmasına ve buna bağlı olarak erüpsiyonda gecikmeye neden olmaktadır (11). Klinik ve deneysel çalışmalar bifosfonatların diş sürmesini geciktirdiğini 12

17 ya da inhibe ettiğini göstermiştir. Bisfosfonat kullanımına bağlı nadir olarak molar dişlerin alveol kemiğine ankilozu gözlenmiştir(12). Pediatrik hasta grubunda etik açıdan bu konuda klinik çalışma yapılması sınırlıdır. Fareler üzerinde yapılan bir çalışmada bifosfonatların anlamlı ölçüde ortodontik diş hareketlerini azalttığı belirlenmiştir. Osteopetroziste olduğu gibi alveol kemiğinde diş hareketlerine karşı direnç oluşmaktadır(11) Bifosfonata Bağlı Çene Osteonekrozu Çene kemiklerinin osteonekrozu günümüzde giderek büyüyen ve diş hekimlerinin sıkça karşılaşmaya başladıkları majör sorunlardan biridir. Bifosfonata bağlı çene osteonekrozu, bifosfonat kullanmış ya da kullanmakta olan hastaların maksilla ve mandibulalarında, önceden çenelere ait herhangi bir radyoterapi hikayesi olmaksızın oluşan ve 8 haftadan uzun süredir iyileşmeden süregelen alveol kemiğinin açıkta kalma durumuna verilen addır(5) İnsidans Bifosfonat tedavisi uygulanan bireylerde osteonekroz görülme sıklığının %1-2 arasında değiştiği bildirilmiştir(13). Woo ve ark.'nın araştırmalarına göre bifosfonata bağlı osteonekroz olgularının neredeyse tümünden yüksek dozda onkoloji nedeni ile uygulanan intravenöz bifosfonat tedavisinin sorumlu olduğu anlaşılmıştır (14). Oral bifosfonat kullanan osteoporöz hastalarında osteonekroz risk önemli oranda düşüktür ve yaklaşık %0,01 ila%0,001 olduğu tahmin edilmektedir(20). İntravenöz bifosfonat tedavisi uygulanan onkoloji 13

18 hastalarında osteonekroz insidansı multiple myelomada %4,5 ila %12,8 arasında, göğüs kanserinde ise %1,2 ila %12 arasında değişmektedir(9). Yapılan değerlendirmelere göre bifosfonat terapisi sonucu oluşan osteonekrozların %46,5'i multiple myeloma, %38,8' göğüs kanseri, %6,2'si prostat kanseri, %4,1'i osteoporöz, %3,5'i diğer metastatik kanserler, %0,8'i paget hastalığında görülmektedir(11) Fizyopatoloji Bifosfonatların neden özellikle çene kemiklerinde osteonekroz oluşturduğu tam olarak açıklanamamıştır(11). Çene kemikleri vücutta turnover hızı en yüksek kemiklerdir bu yüzden bifosfonatların tutulumu fazladır. Mikroflorası geniştir, kontaminasyonu kolaydır(5). Bifosfonata bağlı osteonekrozun sadece çene kemiklerinde görülmesi sıklıkla maruz kaldığı travma nedeniyle üzerindeki ince periost ve mukoza bütünlüğünün kolaylıkla bozularak mikroorganizmaların bölgeye yerleşmesine imkan sağlamasına bağlıdır(13). Bifosfonatlar alveol kemiği gibi yüksek yenilenme oranına sahip olan kemiklerde ve komşu dokuda yüksek oranda birikirler. Buna bağlı olarak mukoza bütünlüğünün bozulması halinde yara yeri iyileşmesinin gerçekleşmediği ve açıkta kalan çene kemiklerinde sekonder enfeksiyonların oluştuğu, ilerleyen dönemde de osteonekroza dönüştüğü bilinmektedir(11). Bifosfonatlar teropötik dozlarda kulllanıldıklarında osteoklastların rezorptif aktivitesini inhibe ederken, osteoblastları ise stimüle ederler. Osteoblastların reseptör aktivatör nükleer kbeta ligand(rankl) üreterek 14

19 uyardığı fizyolojik kemik rezorbsiyonunu ise engellemez ve kemik metabolizmasına daha az sitotoksik etki oluştururlar(11). Bifosfonatların yüksek dozda kullanılmaları hem osteoblastlarda hem de osteoklastlarda hücre içi kalsiyum birikmesine neden olarak sitotoksik etki oluşturur. Buna bağlı olarak kemik yenilenme mekanizması bozulur ve gereken remodelasyon gerçekleşmez. Kemikte yenilenmenin azalması avasküler nekroz riskini artırır. Kemikte osteoklastik aktivite başladığı zaman, oluşan yeni kemik matriksinin maturasyonu için sitotoksinler ve büyüme faktörü salgılanır. Kemikte rezorbsiyonun azalmasıyla birlikte apozisyonda azalmaya başlar; kemik tamir metabolizması, büyüme gelişme kapasitesi bozulur. Travma, periodontal hastalık, periradiküler lezyon ya da dental işleme bağlı gelişen nekrozlarda osteoklastlar, nekrotik kemiği ortadan kaldırmak için gerekli aktivasyonu gösteremezler. Nekrotik doku hacmi yeterli seviyeye ulaştığı zaman ise lokal değişiklikler başlar(11). Oral kavitenin geniş bir mikrofloraya sahip olması ve buna bağlı olarak asla aseptik bir ortam oluşturulamaması ve travmaya yatkın olması çene kemiklerinde osteonekroz oluşması riskini artırır. Tüm iskelet sisteminden farklı olarak çene kemikleri dişler aracılığıyla sürekli dış çevre ile ilişkidedir. Vaskülarizasyon özellikleri nedeniyle %60 mandibula, %30 maksillada osteonekroz görülürken,%10 her iki kemikte birlikte görülebilmektedir(11). Amerikan Oral ve Maksillofasiyal Cerrahi Birliği(AAOMS)tarafından belirlenen kemik metabolizması ile ilişkili serum parametreleri arasında 15

20 kalsitonin, tiroidstimülatör hormon, T4, T3, N-Telopeptit, C-Telopeptit, 25 Hidroksi, vitamin D, kemiğe özgü alkalen fosfotaz, osteokalsin, paratroid hormon ve TLX telopeptit sayılmaktadır. Bifosfonat kullanan hastalarda kemikte remodelasyon ve rezorptif aktiviteyle ilgili bu değerlerin önemli ölçüde azaldığı belirtilmiştir(11). Lehrer ve arkadaşları bifosfonatlarla ilişkili çene kemiklerinde oluşan osteonekrozun genetik mutasyona bağlı olarak hassas bireylerde oluştuğu hipotezini savunmuşlardır. Matriks metalloproteinaz ailesinden matriks metallopepditase-2 (MMP2) genindeki mutasyonun bifosfonatın yarattığı osteonekrozla ilişkili olabileceğini düşünmüşlerdir. Ayrıca zolendronat ve alendronat neden olduğu atrial fibrilasyonla vücutta ilişkili genin MMP2 olduğu belirlenmiştir(11) Histopatoloji Bifosfonata bağlı oluşan osteonekrozun histolojik yapısı incelendiğinde kemik iliğinde fibrozisle birlikte akut-kronik inflamatuar hücreler, plazma hücreleri ve çeşitli fungal-bakteriyel mikroorganizma kolonizasyonları görülmektedir. Mikrobiyolojik incelemede primer olarak aktinomiçesler olmak üzere, enterokoklar, kandida albicans, hemofilus influenza, alfa hemolitik streptokoklar, laktobasiller, enterobakterler ve klebsiella pnömonia türleri izole edilmiştir(11) Risk Faktörleri Bifosfonatlara bağlı çene kemiklerinin osteonekrozu, klinik olarak spontan gelişebileceği gibi herhangi bir oral cerrahi işlem sonrası veya bir 16

21 patoloji sonrasında da gelişebilir(15). Bifosfonata bağlı osteonekroz oluşumunda risk faktörleri üç büyük katagoride gruplandırılmıştır; İlaca bağlı risk faktörleri; *kulllanılan bifosfonatın türü (zoledronat >pamidronat > alendronat > clodronat) *uygulama şekli(intravenöz > oral) *tedavi süresidir (16). Bifosfonatın kullanım yolu ve süresi en önemli risk faktörüdür. İntravenöz alım ve 3 yılı aşkın sürekli kullanımı osteonekroz oluşumunda en büyük risk faktörü oluşturur. Bifosfonata bağlı osteonekroz gelişimi, oral bifosfonatlarda sürekli kullanımın 3. yılı itibariyle görülmeye başlanırken bu zaman dilimi intravenöz uygulanan bifosfonatlarda 6 aydan daha kısa sürelere kadar düşebilir (5). Lokal risk faktörleri; *dento-alveolar cerrahi girişim(diş çekimi, implant yerleştirilmesi, kemik hasarı içeren periodontal cerrahi, periapikal cerrahi gibi), *çene kemiklerinde travma *kötü ağız hijyeni *periodontal hastalıklar *enflamatuar diş hastalıkları, *palatal ve lingual toruslar, kemik ekzostozları, mylohyoid çıkıntı, 17

22 *kötü uyumlu protez *osteonekroz/osteomyelit geçmişidir (16). Aktif periodontitis ve alveolar kemiğe yapılan her türlü cerrahi girişim (diş çekimi, implant uygulaması, periodontal cerrahi, apikal rezeksiyon operasyonu vs.) osteonekroz oluşumu için en büyük risk faktörleridir. Ayrıca lokal anatomi de önemlidir; maksillada palatinal torusların, mandibulada da lingual torusların varlığı osteonekroz için risk faktörü oluşturan başlıca yapılardır(5). Olguların yaklaşık %70 i mandibula molar bölgesinde, %30 u ise posterior maksiller bölgede saptanmıştır(6). Demografik ve sistemik risk faktörleri; *yaşlılık(65 yaş üzeri), *cinsiyet(kadın >erkek) *ırk(kafkas ırkı), *kronik kortikosteroid tedavisi, *kemoterapi, *östrojen tedavisi, *alkol ve tütün bağımlılığı, *kanser tanısı (multiple myeloma >göğüs kanseri >prostat kanseri > diğer kanserler), *diyabet, *yetersiz beslenme, *immun sistem baskılanması, 18

23 *anemi, *pıhtılaşma bozuklukları, *bağ dokusu hastalıkları, *Gaucher hastalığı *sistemik lupus eritematozus, *hipotiroididir (16). Kanser hikayesi, sigara tüketimi, kronik obstrüktif akciğer hastalığı, diyabet, travma veya cerrahi hikayesi, kötü ağız hijyeni, diş enfeksiyonları, kortikosteroid tedavisi, immün sistemin baskılanması, olası vasküler yetersizlikler, hastanın yaşlı olması bu komplikasyonun ortaya çıkmasında hazırlayıcı faktörlerdir (5) Klinik bulgular Ağız boşluğunda maksilla ya da mandibula kemiğinin açığa çıkması sonucunda, klinikte sarı-beyaz renkli tipik görüntü olarak saptanır(2). Olgularda semptomlar ağrı, yumuşak dokuda ödem, enfeksiyon, dişlerde hareketlilik, halitozis, pürülan akıntı ve ekspoze nekrotik kemiktir. Semptomlar spontan olarak gelişebildiği gibi sıklıkla diş çekimi sonrası da görülebilir. Bazen semptomlar dental veya periodontolojik hastalıkları taklit edebilmektedir(17). Bisfosfonat kullanımına bağlı olan osteonekrozlar genellikle ağrılıdır ve patolojik fraktürle sonuçlanabilirler; şiddetli vakalarda ise çenelerde şekil bozuklukları gelişebilir. Bu hastalarda en sık görülen klinik belirti ve 19

24 semptomlar; diş ağrısı, protez vuruğuna benzeyen orofasiyal ağrı, trismus, yumuşak dokuda şişlik ve enfeksiyon, dişlerde sallanma ve fistülizasyondur. Bazı hastalarda ise künt ağrı, hissizlik, çenelerde büyüme hissi ya da alt dudakta parestezi gibi atipik semptomlar gözlenebilir. Bu belirti ve semptomlar; periodontal dokularda yıkım, iyileşmeyen mukozal ülserler, dişlerde mobilite ve açıklanamayan yumuşak doku enfeksiyonu şeklinde görülebilir ve osteonekroz klinik olarak belirgin hale gelmeden önce ortaya çıkabilirler. Bazı hastalarda kutanöz fistüllerden gelen kötü kokulu akıntı ya da oroantral fistül sebebiyle kronik sinüzite benzer yakınmalar olurken, pek çok vakada ise kemiğin asemptomatik şekilde açığa çıkması tek şikayet olarak görülmektedir(2). 20

25 Resim 1.Bisfosfonat osteonekrozu tanısı konan bir hastanın sol maksiller 7 numaralı dişinin çekim bölgesinde tipik sarı-beyaz renkli nekroz alanı. The American Association of Oral and Maxillofacial Surgeons (AAOMS) bifosfonat kullanımına bağlı çene kemiklerinde oluşan osteonekrozun kesin tanısı için 3 karakteristik özellik belirlemiştir. Bunlar; -Devam eden ya da geçmişte uygulanmış bifosfonat terapisi - Baş-boyun bölgesinde daha önceden radyoterapi uygulanmamış olması - Ekspoze nekrotik kemiğin maksillada veya mandibulada en az 8 haftadır varolmasıdır(11). Marx RE bifosfonata bağlı çene osteonekrozu (BONJ) vakalarını kliniklerine göre şu şekilde sınıflandırmıştır(5): 21

26 BONJ-Evre 0 Bu aşamada BP kullanımı sonrası sadece subklinik belirtiler görülür. Henüz ekspoze bir kemik varlığı yoktur, sadece osteoklastların apoptozu izlenebilir ve endosteal osteoblastların azalması söz konusudur. Bu osteoblastların osteod yapısı da azalmıştır. Panoramik grafide translusan (osteopenik) alan mevcuttur BONJ-Evre1a Bu evrede ekspoze nekrotik kemik varlığı mevcuttur ancak en büyük ekspoze alanın büyüklüğü 1cm den küçüktür. Nekroze kemikte ağrı yoktur BONJ-Evre1b Eğer tek bir ekspoze alan 1cm den büyükse de Evre1b olarak tanımlanır. Resim 2: Evre1 22

27 BONJ-Evre2a Eğer tek bir ekspoze nekrotik kemik alanı 2cm den küçükse ancak ağrı ve/veya buna klinik bir enfeksiyon eşlik ediyorsa Evre2a olarak tanımlanır BONJ-Evre2b Eğer tek bir ekspoze alanın büyüklüğü 2cm den büyükse de Evre2b olarak tanımlanır. Resim3: Evre 2b BONJ-Evre3a Evre3a: Belirgin klinik osteolizi, orokütanöz fistüller ve patolojik kırık içermeyen multipl ekspoze kemik alanları varlığı Evre3a olarak tanımlanır BONJ-Evre3b Eğer ekspoze kemik alanı 3cm den de büyükse ve oro-kütanöz fistüller 23

28 mevcut ise Evre3b olarak tanımlanır. Bu evre, osteonekroz vakalarındaki en ciddi tabloyu tanımlar Radyolojik değerlendirme Osteonekrozun başlangıç fazlarında spesifik olmayan radyolojik bulgular vardır. Periodontal aralıkta genişleme görülür. Lezyon ilerledikçe geniş radyolusent alanlar görülür ve bazen çene kemiği fraktürleri ile sonuçlanabilir. Trabeküler yapının genişlik, mineral densitesi, lakünleri, trabekül formasyonunda değişiklikler meydana gelir. Kortikal kemikte erozyon oluşur. Aynı anda periosteal yeni kemik oluşumu ve sökestr oluşumu gözlenir. Radyonükleotid kemik taramaları kemikteki vaskülarizasyon değişikliklerini en iyi görüntüleyen tekniklerdir. Bu taramalar osteonekrozun erken tanısında yardımcı olabilir(11). Osteonekroz sadece ilerlemiş osteonekroz olgularında ve ekspoze nekrotik kemik varlığında radyolojik olarak saptanabilir. Dental panoramik radyografi, osteonekroza yakalanma riski olan hastalarda ve zaten yakalanmış olan hastalarda rutin dental değerlendirme için tavsiye edilir, böylece kortikal kemik tutulumu yapmış osteolitik lezyonlar kolayca saptanabilinir. Bilgisayarlı tomografi(bt) etkilenen anatomik alanı daha ayrıntılı görüntülemeyi sağlar ve özellikle osteonekroz ve metastatik kemik hastalıkları arasında ayırıcı tanıda yardımcı olur. Maksilla veya mandibulada artan radyo nüklid tutulumun gösterildiği osteonekroz vakarında BT yumuşak doku ödemi ile birlikte geniş bir periostal kemik reaksiyonu tasvir edilmiştir ancak metastatik hastalık durumunda hiçbir periost reaksiyonu belli değildir. Bianchi ve arkadaşları tarafından yapılan bir çalışmada osteonekroz 24

29 hastalarının değerlendirilmesinde bilgisayarlı tomografinin, panoramik radyografiye göre daha üstün olduğu bildirilmiştir(6) Ayırıcı tanı Osteoradyonekroz, osteomyelit, multiple myeloma, çene kemiği metastazlarında klinik tablo bifosfonata bağlı oluşan osteonekrozla karışabilir. Bifosfonata bağlı osteonekroz olduğu düşünülen klinik tablo kemikteki metastazı gizleyebilir ya da hem osteonekroz hem metastaz birlikte görülebilir(11,13) Alınacak önlemler Hastada bifosfonat tedavisine karar verildiyse özellikle invaziv işlemler başta olmak üzere tüm dental tedaviler bitirildikten sonra ilaç terapisine başlanmalıdır. Daha sonradan risk oluşturabilecek durumlar söz konusuysa radikal tedaviler düşünülmelidir. Hasta osteonekroz riski konusunda bilgilendirilerek ağız hijyeninin önemi vurgulanmalıdır. Bifosfonat terapisine başlandıktan sonra düzenli dental takip yapılmalıdır. Bifosfonat kullanan hastalarda tüm rutin restoratif işlemler rahatlıkla uygulanabilir. İnvaziv dental işlemler özellikle yüksek doz veya intravenöz bifosfonat kullanan hastalarda mümkün olduğunca önlenmelidir. Bu hastaların protez uyumu maksimum olmalıdır(11). Marx ve arkadaşları bifosfonat kullanan hastarda invaziv dental işlem endikasyonu konulduysa hastanın 2 ay süreyle ilaç terapisine ara verilmesi gerektiğini savunmaktadır. Ayrıca düzenli bifosfonat terapisi gören hastalarda, kemiğin normale dönüp nekroz riskinin ortadan tamamen kalkabilmesi için en az 6-9 ay terapiye ara verilmesi önerilmiştir(14). 25

30 Bifosfonat kemikte çok uzun yıllar devamlılık gösterebilen bir ilaç olmasına karşın ilaca ara verilmesi antianjiyogenik etkinin ortadan kalkmasına neden olmaktadır. Uluslararası Myeloma Kuruluşu (International Myeloma Foundation) bifosfonat terapisi gören hastalarda oral cerrahi işlem gerekmesi durumunda da 2-4 ay ilacın kesilmesinin osteonekroz riskini belirgin ölçüde azalttığını savunmaktadır(11). Oral bifosfonat kullanan hastalarda diş çekimi ya da oral cerrahi uygulaması kontrendike değildir. Ancak bifosfonata bağlı çene osteonekrozu açısından hasta bilgilendirilmelidir. 3 seneden daha uzun süreli bifosfonat kullananlarda ve ilave olarak kortikosteroid kulllananlarda risk artmakta olduğundan bu hastalarda tedavi protokolünde değişiklik yapmak gerekmektedir. Oral bifosfonatları kullanmayı kesmek veya tedaviye ara vermek ilacın kemik metabolizması üzerine etkilerini büyük ölçüde azaltmaktadır. Üç yıldan uzun süredir oral bifosfonat kullanan veya beraberinde kortikosteroid tedavisi alan hastalarda oral cerrahi müdahale yapmak gerekirse, kullandığı ilaç 3ay önce kesilmelidir. İlaca tekrar başlamak için kemik ve yumuşak doku iyileşmesinin tamamlanmış olması gerekmektedir. Dental implant yerleştirilmiş hastalar yılda 4 defa kontrole çağırılmalı ve cerrahi bölgede oluşmuş kemik ekspoze alanları açısından değerlendirmelidir(3). Literatürde Bifosfonat ilişkili Çene Nekrozu Önlemede Öneriler; - Hastalar geniş kapsamlı diş muayenesinden geçmeli ve optimal ağız hijyeni için eğitilmeli. - Var olan veya yüksek riskli dental durumlar bifosfonat başlamadan tedavi edilmeli. 26