T.C. ERCİYES ÜNİVERSİTESİ ECZACILIK FAKÜLTESİ

Transkript

1 1 T.C. ERCİYES ÜNİVERSİTESİ ECZACILIK FAKÜLTESİ HODGKİN LENFOMA, NON HODGKİN LENFOMA, MULTİPLE MYELOMA, AKUT LENFOBLASTİK LÖSEMİ, AKUT MYELOBLASTİK LÖSEMİ HASTALARININ TEDAVİLERİ SIRASINDA GÖZLENEN İLAÇ ETKİLEŞİMLERİ Hazırlayan Gökçe Melis DAYIOĞLU Danışman Doç. Dr. M. Betül AYCAN Eczacılık Fakültesi Bitirme Ödevi Mayıs 2013 KAYSERİ

2 2 T.C. ERCİYES ÜNİVERSİTESİ ECZACILIK FAKÜLTESİ HODGKİN LENFOMA, NON HODGKİN LENFOMA, MULTİPLE MYELOMA, AKUT LENFOBLASTİK LÖSEMİ, AKUT MYELOBLASTİK LÖSEMİ HASTALARININ TEDAVİLERİ SIRASINDA GÖZLENEN İLAÇ ETKİLEŞİMLERİ Hazırlayan Gökçe Melis DAYIOĞLU Danışman Doç. Dr. M. Betül AYCAN Eczacılık Fakültesi Bitirme Ödevi Mayıs 2013 KAYSERİ

3 i BİLİMSEL ETİĞE UYGUNLUK Bu çalışmadaki tüm bilgilerin, akademik ve etik kurallara uygun bir şekilde elde edildiğini beyan ederim. Aynı zamanda bu kurallar ve davranışların gerektirdiği gibi, bu çalışmanın özünde olmayan tüm materyal ve sonuçları tam olarak aktardığımı ve referans gösterdiğimi belirtirim. Gökçe Melis DAYIOĞLU

4 ii Hodgkin Lenfoma, Non Hodgkin Lenfoma, Multiple Myeloma, Akut Lenfoblastik Lösemi, Akut Myeloblastik Lösemi Hastalarının Tedavileri Sırasında Gözlenen İlaç Etkileşimleri adlı Bitirme Ödevi Erciyes Üniversitesi Lisansüstü Tez Önerisi ve Tez Yazma Yönergesi'ne uygun olarak hazırlanmış ve Eczacılık Fakültesi Farmakoloji Anabilim Dalında Bitirme Ödevi olarak kabul edilmiştir. Tezi Hazırlayan Gökçe Melis DAYIOĞLU Danışman Doç. Dr. M. Betül AYCAN Farmakoloji Anabilim Dalı Başkanı Doç. Dr. M. Betül AYCAN ONAY: Bu tezin kabulü Eczacılık Fakültesi Dekanlığı'nın... tarih ve... sayılı kararı ile onaylanmıştır.... /... /... Prof. Dr. Müberra KOŞAR Dekan

5 iii TEŞEKKÜR Bu tezin hazırlanmasında bana destek olan, bilgi ve tecrübesiyle yardımlarını esirgemeyen danışman hocam Doç. Dr. M. Betül AYCAN'a Erciyes Üniversitesi Onkoloji Hastanesi Hematoloji Bölümü ve Kemik İliği Transplantasyonu Ünitesinde yapmış olduğum hasta takibinin başlangıcından bitimine, bütün safhalarında hoşgörüsü ve sabrıyla desteğini eksik etmeyen Ecz. Volkan KAHRAMAN'a, Bugünlere gelmemde büyük emeği olan, hayatım boyunca maddi ve manevi desteğini esirgemeyen cok değerli anne ve babama, Ve özellikle her daim yanımda olan kardeşim Merve DAYIOĞLU'na Teşekkürü bir borç bilirim. Gökçe Melis DAYIOĞLU Mayıs 2013, KAYSERİ

6 iv HODGKİN LENFOMA, NON HODGKİN LENFOMA, MULTİPLE MYELOMA, AKUT LENFOBLASTİK LÖSEMİ, AKUT MYELOBLASTİK LÖSEMİ HASTALARININ TEDAVİLERİ SIRASINDA GÖZLENEN İLAÇ ETKİLEŞİMLERİ Gökçe Melis DAYIOĞLU Erciyes Üniversitesi, Eczacılık Fakültesi Farmakoloji Anabilim Dalı Bitirme Ödevi, Mayıs 2013 Danışman: Doç. Dr. M. Betül AYCAN ÖZET Hodgkin lenfoma, non hodgkin lenfoma, multiple myeloma, akut lenfoblastik losemi, akut myeloblastik lösemi hasta alt grupları arasında farklı seyreden biyolojik ve klinik olarak heterojen hastalıklar grubudur. Minimal toksisite ile yüksek kür oranlarının sağlanabilmesi için hasta gruplarına uygun tedavinin belirlenmesinde prognostik faktörlerin tanımlanması önemlidir. Bir yandan yüksek morbitide ve mortalite hızı, diğer yandan yüksek tedavi harcamaları ve iş gücü kaybı nedeni ile hem hastaya hem de topluma sosyo-ekonomik yük getirmesinden dolayı incelediğimiz kanser türleri önemli birer sağlık sorunudur. Kanser, hemen hemen tüm ırk ve yaş gruplarında ortaya çıkar. Kanser hastalarına uygulanan antineoblastik ilaçların yanı sıra varolan kronik hastalıklarının tedavisi ve tedaviler sırası ortaya çıkan yan etkileri önlemek amacıyla uygulanan tedaviler eş zamanlı devam etmektedir. Bu nedenle aynı anda birden çok ilaç alan hastada birçok etkileşim görülebilmektedir ve bu durumda hastanın yaşam kalitesinin azalmasına neden olmaktadır. Çalışmada 2012 Ekim-Aralık aylarında Erciyes Üniversitesi Onkoloji Hastanesi Hematoloji Bölümü ve Kemik İliği Transplantasyonu Ünitesinde tedavi gören 3 hodgkin lenfoma, 4 non hodgkin lenfoma, 6 multiple myeloma, 8 akut myeloblastik lösemi, 9 akut lenfoblastik lösemili olmak üzere toplam 30 kanser hastasının kullandıkları ilaçlar her gün takip edildi. Kullandıkları etken maddeler arasında mevcut etkileşimler aracılığıyla tespit edildi.

7 v Sonuç olarak elde edilen veriler polifarmasiden dolayı hastalarda kullanılması gereken ilaçların çok titizlikle seçilmesi gerekliliğini ve bu konuda uzun bir eğitim sürecinden geçen eczacıların bu alanlarda aktif bir şekilde çalışma gerekliliğini ortaya koymaktadır. Anahtar kelimeler: Hodgkin lenfoma, Non hodgkin lenfoma, Multiple myeloma, Akut lenfoblastik lösemi, Akut myeloblastik lösemi

8 vi INTERACTIONS OF MEDICATIONS OBSERVED DURING THE TREATMENTS OF HODGKIN LENFOMA, NON HODGKIN LENFOMA, MULTIPLE MYELOMA, ACUTE LENFOBLASTIC LEUCEMIA, ACUTE MYELOBLASTIC PATIENTS Gökçe Melis DAYIOĞLU Erciyes University, Faculty of Pharmacy Department of Pharmacology Graduation Project, June 2012 Advisor: Yrd. Doç. Dr. M. Betül AYCAN ABSTRACT Hodgkin lenfoma, non hodgkin lenfoma, multiple myeloma, acute lenfoblastic leucemia, acute myeloblastic leucemia are the biological and clinical heterogeneous group of illnesses that develope in different subgroup of patients. To provide maximum cure with minimum amounth of toxicity, identification of medical pragnosis factors are essential. Because of the high values of morbidity and mortality pace and on the other hand high expenses or treatment and loss of labour force brings difficulties both to patients and to society, the variety of cancer we have been examining are major health issues. Cancer emerges in almost all races and ages. As well as the anthineoblastic medicines that have been applied to patients, the treatments to find out the side effects during the treatment heve been going on simultaneously. For that reason interactions can be observed on many patients who have been using many mecidicines at the same time and in this case this might cause the decreasing quality of life. Through this study that was conducted on october-december 2012 in Erciyes University oncology hospital haematology and bone marrow transplantation unit the medications that was used by 3 hodgkin Lenfoma, 4 Non Hodgkin Lenfoma, 6 Multiple myeloma, 8 Acute Myeloblasty 9 Acute Lenfoblastik Leucemia and in total 30 cancer patiens were tracked and noted every day. The interactions between the active ingredients were made firm through As a result the data has proven us that in case of multiple use of

9 vii medications, the medications for these patients have to be chosen meticulously and the pharmacists that have a long period of education must work on this issue actively. Key Words: Hodgkin lenfoma, non hodgkin lenfoma, multiple myeloma,acute lenfoblastic leucemia,acute myeloblastic leucemia

10 viii İÇİNDEKİLER BİLİMSEL ETİĞE UYGUNLUK... i KABUL ONAY... ii TEŞEKKÜR... iii ÖZET... iv ABSTRACT... vi İÇİNDEKİLER... viii TABLOLAR LİSTESİ... xi KISALTMALAR... xii 1. GİRİŞ VE AMAÇ GENEL BİLGİLER HODGKİN LENFOMA Tanımı Epidemiyoloji Etiyoloji Hastalığın Tanısı Histopatolojik Sınıflama Klinik Özellikler Laboratuar Bulguları Klinik Evreleme Hodgkin Lenfomada Tedavi NON HODGKİN LENFOMA Tanımı Epidemiyoloji Etiyoloji Hastalığın Tanısı Histopatolojik Sınıflama Klinik Özellikler... 14

11 ix Klinik Evreleme Tedavi B- Hücreli Lenfomalarda Kemoterapi T-Hücreli Lenfomalarda Kemoterapi MULTİPLE MYELOMA Tanımı Epidemiyoloji Etiyoloji Hastalığın Tanısı ve Klinik Özellikler Prognostik Faktörler Klinik Evreleme Sayısal Bozukluklar AKUT LENFOBLASTİK LÖSEMİ Tanımı Epidemiyoloji Etiyoloji Hastalığın Tanısı Klinik Bulgular Laboratuar Bulguları Prognostik Faktörler Akut Lenfoblastik Löseminin Sınıflandırılması Morfolojik Sınıflama İmmünolojik Sınıflama Sitogenetik Sınıflama Tedavi İndüksiyon Tedavisi Remisyon Sonrası Tedavi İdame Tedavisi... 33

12 x Yeni İlaç Tedavileri AKUT MİYELOİD LÖSEMİ Tanımı Epidemiyoloji Etiyoloji Klinik ve Laboratuar Özellikleri Hastalığın Tanısı Prognostik Faktörler Sınıflama Tedavi İndüksiyon Tedavisi Konsolidasyon Tedavisi İdame Tedavisi SSS Hastalığının Tedavisi GEREÇ VE YÖNTEMLER BULGULAR TARTIŞMA ve SONUÇ KAYNAKLAR ÖZGEÇMİŞ... 66

13 xi TABLOLAR LİSTESİ Tablo 2.1. Hodgkin Lenfoma İçin Önerilen WHO Sınıflaması... 5 Tablo 2.2. Hodgkin Lenfoma'nın Teşhisi için Gerekli Olan Laboratuar Testleri... 6 Tablo 2.3. Tanı Ve Evrelendirme İçin Yapılması Gereken İşlemler... 7 Tablo 2.4. Hodgkin Lenfoma da Ann-Arbor Evreleme... 8 Tablo 2.5. Erken Evre Hodgkin Lenfoma Özellikleri... 9 Tablo 2.6. Uluslararası Prognostik Skor (IPS) Tablo 2.7. REAL sınıflaması Tablo 2.8. Dünya Sağlık Örgütü Tarafından Önerilen Çocukluk Çağı HDL Sınıflaması Tablo 2.9. Non-Hodgkin Lenfoma Ann Arbor Evreleme Sistemi Tablo BFM 90 T Hücreli HDL Tedavi Protokolü Tablo Durie-Salmon Evreleme Sistemi Tablo Uluslararası evreleme sistemi Tablo Sık Kullanılan Tedavi Seçenekleri Tablo Yeni Klinik Araştırmalar ve Çalışmaları Devam Eden Tedavi Seçenekleri Tablo ALL de Tanı Esnasındaki Semptom Ve Bulguların Sıklığı Tablo ALL Hastaların Tanı Anında Klinik Ve Laboratuar Bulguları Tablo FAB ve WHO Sınıflandırması Tablo 3.1. Hastaların Kullandıkları Etken Maddeler ve Endikasyonları Tablo 4.1. Majör Etkileşim Gösteren Etken Maddeler Tablo 4.2. Moderate Etkileşim Gösteren Etken Maddeler Tablo 4.3. Minör etkileşim gösteren etken maddeler... 50

14 xii KISALTMALAR ABCM ABVD AIDS ALCL ALL AML ARA-C AST BT=CT BUN Ca COP CRP CTD C-VAD C-VAMP DIC DNA : Adriamisin, BCNU, Siklosfamid, Melfalan : Doxorubicin, Bleomicin, Vinblastine,Dacarbazine : Edinsel İmmün Yetmezlik Sendromu : Anaplastik Büyük Hücreli Lenfoma : Akut Lenfoblastik Lösemi : Akut Miyeloblastik Lösemi=Akut Miyeloid Lösemi : Sitozin Arabinozid : Aspartat Aminotransferaz : Bilgisayarlı Tomografi : Kan Üre Nitrojen : Kalsiyum : Siklofosfamid, Vinkristin, Prednizon : C-reaktif protein : Siklofosfamid, Talidomid, Deksametazon : Siklofosfamid, Vinkristin, Adriamisin, Deksametazon : Siklofosfamid, Vinkristin, Adriamisin, Metilprednizolon : Damar İçi Pıhtılaşma : Deoksiribonükleik Asit DSÖ (WHO) : Dünya Sağlık Örgütü EBV FAB HL IFO Ig : Epstein-Barr Virüsü : French, American, British : Hodgkin Lenfoma : İfosfamid : İmmünoglobulin

15 xiii IPS ISS KHL KLL KML KT LDH LH LZ MH MM MOPP MP Mp MPT MRI MSS MTX : Uluslararası Prognostik Skor : Uluslararası Evreleme Sistemi=International Staging System : Küçük Hücreli Lösemi : Kronik Lenfoblastik Lösemi : Kronik Miyeloblastik Lösemi=Kronik Miyeloid Lösemi : Kemoterapi : Laktat Dehidrogenaz : Lenfositten Fakir : Lenfositten Zengin : Mikst Hücreli : Multiple Miyeloma : Mechlorethamine, Vincristine, Procarbazine, Prednisone : Melfalan, Prednizolon : Merkaptopürin : Melfalan, Prednizolon, Talidomid : Manyetik Rezonans Görüntüleme : Merkezi Sinir Sistemi : Metotreksat NHL=HDL : Non-Hodgkin Lenfoma=Hodgkin Dışı Lenfoma NK NLPHL NS PAD PCLI PET PLL : Natural Killer=Doğal Öldürücü : Nodüler Lenfosit Predominant Hodgkin Lenfoma : Nodüler Sklerozan : Bortezomib, Adriamisin, Deksametazon : Plazma Hücreleri İşaretlenme İndeksi : Pozitron Emisyon Tomografisi : Prolenfositik Lösemi

16 xiv RT SSS TD UV VAD VD VP-16 : Radyoterapi : Santral Sinir Sistemi : Talidomid, Deksametazon : Ultraviyole : Vinkristin, Adriamisin ve Deksametazon Kombinasyonu : Bortezomib, Adriamisin : Etoposid

17 1 1. GİRİŞ VE AMAÇ Ölüm sebepleri arasında kanserden ölüm gelişmiş ülkelerde, kalp hastalıklarından sonra ikinci sırada yer almaktadır. Teknolojik imkanlara ve gelişmiş tedavi stratejilerine rağmen malign hastalıklar insan sağlığını ciddi bir şekilde tehdit etmektedir (1). Lenfoma; lenf düğümleri, retiküloendotelial ve diğer lenfatik yapıların tümörüdür (2). Tüm malign hastalıkların % 3-4 ünü lenfomalar oluşturur (3). Lenfoma tanımı ilk olarak 1832 yılında Sir Thomas Hodgkin tarafından yapılmıştır (4). Hastalığı ilk bulan olduğu için hastalığa Hodgkin Lenfoma (HL) adı verilmiştir. HL'li bazı hasta gruplarında lenf düğümleri, karaciğer ve dalakta büyüme gibi kinik benzerlikler görülmesine rağmen, hastalığın dağılımı, yayılma şekli, tedaviye yanıt, prognozu ve bazı biyolojik özellikleri bu hastalığın ayrı olarak sınıflandırılmasını gerektirmiş ve Hodgkin Dışı Lenfoma (HDL) adı verilen yeni bir alt grup ortaya çıkmıştır (5). Hodgkin lenfoma bir lenfoproliferatif hastalık olup genellikle soliter ya da generalize lenfadenomegali ile ortaya çıkar (6). Hodgkin lenfomada, hastalığın anatomik yayılımı ve daha az oranda histolojik alt tipi, prognozu belirlemede ve optimal tedavi seçiminde belirleyici faktörlerdir (7). Günümüzde Hodgkin lenfoma tedavisinin amacı, hastalığın tamamen ortadan kaldırılması yanında uzun süreli yan etkilerinin kontrol altında tutulması şeklinde özetlenebilir (8). Kemoterapi ve radyoterapi ile tek başına kür elde edilebilmekle birlikte, kombine tedavi ile optimal sonuç elde edilmektedir (7). Hodgkin dışı lenfomalar; B, T ve doğal öldürücü (NK) hücrelerden köken alan, klonal lenfoid sistem tümörleridir (9). Son yıllarda inmünohistokimya ve moleküler genetiğin katklılarıyla hastalığın biyolojisi daha iyi anlaşılmış ve birçok yeni lenfoma tipi tanımlanmıştır (10). HDL insidansı; yaşa, coğrafi bölgeye, enfeksiyöz ajanlara maruziyete ve ırksal faktörlere bağlı olarak değişmektedir (11).

18 2 Multiple miyelom (MM), plazma hücrelerinin ve plazma hücresi öncülerinin malign proliferasyonu ile karakterize olan bir hematolojik kanserdir (12). Hastalığın yaşam süresi ortalama altı yıldır. Hastaların sadece % 10'u 10 yıl yaşayabilmektedir. Yeni tedavi yöntemleri ile yaşam süresini uzatmak ve yaşam kalitesini arttırmak mümkün olsa da bu hastalık hala letal olarak tanımlanmaktadır. MM'da sayısal ve yapısal kromozomal anomaliler sık olarak görülmektedir. Bu nedenle hastalığın etiyopatolojisi açıklanırken genetik anomaliler değerlendirilmektedir (13). Akut lösemiler hematopoetik sistemin heterojen neoplastik hastalığıdır (14,15). Akut lösemiler esas olarak nonlenfositik (myeloid) ve lenfositik olmak üzere iki ana gruba ayrılır. Myeloid ve lenfoid lösemiler klinik, hastalığın seyri ve tedaviye cevapları bakımından farklılık gösterirler. Akut lenfositik lösemi (ALL) ve akut miyeloid löseminin (AML) tedavileri farklıdır. Tedaviler, tanı sırasındaki lösemik hücrelerin morfolojik, sitokimyasal, immünolojik, sitogenetik ve daha az sıklıkla da ultrastrüktürel ve moleküler genetik analizlerine göre yapılmaktadır. Bu nedenle ilk tanı sırasında yapılacak olan bu testler önemlidir (16). Akut lenfoblastik losemi (ALL) hasta alt grupları arasında farklı seyreden biyolojik ve klinik olarak heterojen hastalıklar grubudur (17). Geçmişte fetal bir hastalık olarak kabul edilen akut lenfoblastik lösemi, son 50 yılda sağlanan gelişmeler ve intensif tedaviler ile günümüzde tedavi edilebilen bir hastalık haline gelmiştir (18). Sonuçlar, hastalığın risk gruplarına göre değişmekle birlikte, % 75 ve daha fazla tedavi imkanı mevcuttur. 1940'lı yıllarda yapılan tek ajanla tedavilerden, günümüzde indüksiyon, konsolidasyon ve idame tedavilerinde yapılan değişiklikler ile belirgin iyileşme sağlanmıştır (19). Hastalığın sitogenetik, morfolojik, immünofenotipik yapılarının daha iyi anlaşılması ve başta santral sinir sistemi profilaksisi gibi tedavi modalitelerinin kullanılması tedavi oranlarının artmasını sağlamıştır (18). Akut miyeloblastik lösemi (AML) kemik iliğinde olgunlaşmamış hücrelerin klonal çoğalması ile karakterize neoplastik bir hastalıktır ve sıklığı yaş ile artar (20). Günümüzde bu hastalıkla mücadelede uygulanan yöntemler; önce bu hastaların etiopatogenezinde rol alan muhtemel risk faktörleri ve genetik faktörleri belirlemek, prognostik değeri belirlenen bu faktörlere yönelik uygun tedavi yöntemlerini uygulamak şeklindedir (21).

19 3 2. GENEL BİLGİLER 2.1. HODGKİN LENFOMA Tanımı Hodgkin lenfoma (HL) ilk olarak 1832 yılında Thomas Hodgkin tarafından tanımlanmış olan B lenfositlerden köken alan bir hastalıktır (22). Hastalığın tanımlanmasından yıllar sonra Carl Sternberg ve Dorothy Reed adlı iki bilim adamı birbirinden bağımsız olarak 1898 ve 1902 yıllarında hastalığın tipik tanısal hücresi olarak bilinen Reed-Sternberg (RS) hücresini tanımlamışlardır (23,24). Hodgkin lenfomalarda retiküloendotelial hücrelerin bir grubu olan histiyositler anormal derecede büyümüştür. Lenf nodlarında normal hücrelerin yerini alan bu hücrelere Reed-Sternberg hücreleri adı verilir (2,25) Epidemiyoloji Hodgkin lenfoma yüksek sosyo-ekonomik düzey ve eğitimli, küçük aile topluluklarında ve kadınlara oranla erkeklerde daha sık görülmektedir. Vakaların % 90 ı yaş arasında görülmektedir (ortanca yaş 35). Asya kökenlilerde, özellikle Çin ve Japonya'da görülme sıklığı az iken, merkez Asya da bu oran Batı ile eşitlenmektedir. Ancak son zamanlarda hastalığın yaşı, pediatrik yaş grubuna doğru kaymaktadır (26,28). Ekonomik olarak gelişmiş ülkelerde bimodal yaş dağılımı gösterir; 10 yaşından sonra görülme sıklığı giderek artar ve 20 li yaşlarda pik yapar, 45 yaşından sonra ikinci piki oluşturur. Ekonomik olarak gelişmemiş ülkelerde ise HL nın görülme sıklığı azalır. Bu ülkelerde 15 yaşından önce hastalığın görülme sıklığı artarken adölesan ve genç erişkinlerde pik daha az belirgindir (27,28).

20 Etiyoloji Hodgkin lenfomanın etiyolojisi tam olarak aydınlatılamamıştır. Epstein-Barr virüsü (EBV) ile HL nin birlikteliğini destekleyen veriler mevcuttur (29,30). Ayrıca aynı aile bireyleri arasında daha sık görülmesi de genetik yatkınlığı düşündürmektedir (28,29). HIV pozitif ve AIDS li hastalarda Hodgkin lenfoma nın insidansı artmaktadır (26) Hastalığın Tanısı Hodgkin lenfoma tanısı lenf nodundan veya ekstranodal organların (kemik iliği, akciğer veya kemik) birinden alınan biyopsi dokusunda, Reed-Sternberg ve varyantlarının görülmesi ile konulur (26). Tanısal açıdan önemli tetkikler aşağıda verilmiştir: Histoloji: Rutin histolojik tetkik her olguda yapılmalıdır ve bazı hastalarda tanı için tek başına yeterli olur. İmmünfenotipleme: Hücre yüzeyinde bulunan hücre serileriyle ilişkili belirteçlerin (markerların) gösterilmesi tanı koyulmasında yardımcı olabilir. Sitogenetik: Histolojik olarak veya immünfenotipleme ile alt tipi belirlenemeyen lenfoma olgularında standart karyotipleme veya moleküler yöntemlerle yapılan sitogenetik inceleme oldukça yararlıdır. Antijen Reseptör Gen Yapılanmaları: Dokuda klonal immünglobulin veya T hücre reseptör gen yapılanmalarının saptanması malignite yönünde güçlü bir kanıttır (8) Histopatolojik Sınıflama HDL lerdeki sınıflama kargaşası ve sık değişikliklerin tersine; HL sınıflaması basit ve kalıcıdır dan beri kullanılan Rye sınıflaması 4 histolojik alt tipi içerir. WHO ya göre yeniden düzenlenen HL sınıflaması da Rye ın modifiye edilmiş halidir. Hodgkin lenfoma için güncel olarak kullanılan sınıflama, WHO sınıflamasıdır (Tablo 2.1.1) (8).

21 5 Tablo 2.1. Hodgkin Lenfoma İçin Önerilen WHO Sınıflaması (13) A. Nodüler Lenfosit Predominant Hodgkin Lenfoma (NLPHL) B. Klasik HL 1. Lenfositten Zengin 2. Nodüler Sklerozan 3. Mikst Hücreli 4. Lenfositten Yoksun C. Sınıflandırılamayan A. NLPHL Olgularının Genel Özellikleri NLPHL morfolojik, genotipik ve fenotipik özelliklerinin yanısıra klinik davranışları yönünden diğer HL histolojik alt tiplerinden büyük oranda ayırt edilebilmektedir. Hastalık genellikle unimodal bir yaş dağılımı ve çok yavaş bir seyir göstermekte olup, son derece olumlu bir prognoza sahiptir. Hastalıksız dönem oldukça uzundur. Geç relaps, yüksek oranda görülmesine rağmen, genellikle tedaviye iyi yanıt vermektedir (31). B. Klasik HL Olgularının Genel Özellikleri Tipik olarak bimodal yaş dağılım eğrisi göstermektedir. İlk tepe eğrisi yaş arasında, ikinci tepe eğrisi ise genellikle yaşamın son dönemlerinde gözlenmektedir (32). Klasik HL olguları tedavi edilmediği takdirde % 90 olguda 2 ila 3 yıl içerisinde fatal seyredebilmektedir. Günümüz tedavi yöntemleri ile klasik tip HL olgularının % 80 inden fazlasında kür sağlamak mümkündür (33). B.1. Lenfositten Zengin Tip (LZ): Klasik HL nin en iyi prognozlu histolojik alt grubunu oluşturmaktadır. Genellikle erken evrede tanı konulur. Hodgkin dışı lenfoma (NonHodgkin Lenfoma-NHL), özellikle de diffüz büyük B hücreli lenfomaya dönüşme riski veya nüks gelişme riski diğer histopatolojik alt gruplarda daha fazla görülür. Buna rağmen 10 yıllık sağkalım % 90 ın üzerindedir (34,35). B.2. Nodüler Sklerozan Tip (NS): Gelişmiş ülkelerde en sık görülen tiptir. Daha çok genç bayanlarda görülür. İyi prognozlu histopatolojik alt gruplardan biridir (34,36,37).

22 6 B.3.Mikst Hücreli Tip (MH): Her yaşta, özellikle orta yaşlarda görülür. LZ ve NS histopatolojik tiplere göre daha kötü seyir gösterir (34,35). B.4.Lenfositten Fakir Tip (LF): Tanı konulduğunda sıklıkla ileri evrededir, ileri yaşta görülür ve genellikle yaygın hastalık şeklindedir. Lenfositten fakir tip en az görülen ve prognozu en kötü olan histopatolojik tiptir (34,35) Klinik Özellikler Hodgkin lenfoma % 90 olguda periferik lenf nodlarında büyüme ile ortaya çıkar ve bir sonraki lenf düğümü bölgesine aşama aşama yayılır. Genellikle gidiş şekli boyundan mediasteneye, mediasteneden çölyak lenf nodlarına, buradan da dalak, karaciğer ve kemik iliğine doğrudur. Karaciğer tutulmuşsa dalak mutlaka tutulmuştur (34,35,36). Ateş (38 C ve üzeri), gece terlemesi ve son 6 ayda % 10 dan fazla kilo kaybı B semptomları olarak tanımlanır. Hodgkin lenfomada % olguda B semptomları saptanır. B semptomları; tedavi seçimi, evreleme ve prognozun belirlenmesinde önemlidir. Aynı zamanda bu semptomlar, yaşlı hastalarda ve hastalığın ileri evresinde daha sık görülmektedir. En sık saptanan bulgu ateştir. Yaygın kaşıntı, olguların % 10 unda başlangıç belirtisi olabilir, fakat prognostik önemi gösterilememiştir (36,38) Laboratuar Bulguları Hodgkin lenfoma nın teşhisi için gerekli olan laboratuar testleri Tablo 2.1.2'de özetlenmiştir (38). Tablo 2.2. Hodgkin Lenfoma'nın Teşhisi için Gerekli Olan Laboratuar Testleri (38) a.tam kan sayımı, eritrosit sedimentasyon hızı b.periferik kan yayması c.ldh ve alkalen fosfataz, bilirubin, Ca, Albümin, AST d.bun, kreatin e.direk akciğer grafisi f.toraks, abdominal ve pelvik BT

23 Klinik Evreleme Hodgkin lenfomada prognoz ve tedavi seçimini etkileyen en önemli parametrelerden biri klinik evrelemedir. Tablo 2.1.3'de tanı ve evrelendirme için yapılması gereken işlemler özetlenmiştir. Evreleme için laparotomi gerekli olmayıp, Ann Arbor sınıflandırmasına göre yapılır (Tablo 2.1.4) (38,39). Tablo 2.3. Tanı Ve Evrelendirme İçin Yapılması Gereken İşlemler (38) A.Kesin gerekli olanlar 1.Histopatolojik tanının doğrulanması 2.Fizik muayene; a.lenf nodu ve organomegali muayenesi b.b semptomları 3.Laboratuar testleri; a.tam kan sayımı, eritrosit sedimentasyon hızı b.periferik kan yayması c.ldh ve Alkalen Fosfataz, Bilirubin, Ca, Albümin, AST d.bun, kreatin e.direk akciğer grafisi f.toraks, Abdominal ve Pelvik BT g.kemik İliği Biyopsisi B.Özel durumlarda gerekli olanlar 1.Bilateral Alt Ekstremite Lenfogramı 2.Bilateral Kemik İliği Biyopsisi 3.Karaciğer Biyopsisi 4.Eksploratris Laparatomi 5.Baş-Boyun veya Beyin BT 6.Magnetik Rezonans İnceleme 7.Pozitron Emisyon Tomografisi(PET) 8.İmmünolojik Testler 9.Genetik ve Kromozom Çalışmaları

24 8 Tablo 2.4. Hodgkin Lenfoma da Ann-Arbor Evreleme (39) Evre I IE II IIE III IIIE IIIS IIISE IV A B Hastalık Bölgeleri Tek bir lenf nodu bölgesi Tek bir ekstralenfatik organ Diyafragmanın aynı tarafında iki yada daha fazla lenf nodu bölgesi Evre II+diyafragmanın aynı tarafında ekstralenfatik organda lokal tutulum Diyafragmanın her iki tarafında birden çok lenf nodu bölgesi Evre III+bir ekstralenfatik organda lokal tutulum Evre III+dalak tutulumu Evre III+dalak ve bir ekstralenfatik organda tutulum Bir veya daha fazla ekstralenfatik organda lenf nodu tutulumu ile birlikte olan veya olmayan diffüz tutulum kemik iliği tutulumu Sistemik semptom yok Ateş (38 C nin üstünde), gece terlemesi ve kilo kaybı (son 6 ayda vücut ağırlığının % 10 dan fazlası) Hodgkin Lenfomada Tedavi Erken Evre Hodgkin Lenfoma İçin Prognostik Faktörler Evre I ve II (Erken Evre) Hastalarda Prognostik Faktörler: Lenfadenomegali çapı 10 cm nin üzerinde olan veya mediastinal kitle transvers çapı transtorasik çapının 1/3 ünden fazla olan kitle Bulky olarak tanımlanır (35). Bu nedenle Tablo te görüldüğü gibi B semptomlarının varlığı ve Bulky kitlesi olan hasta ileri evre hasta olarak kabul edilir ve tedavi edilir. Erken Evre HL hastaları; 1) Uygun prognostik faktörlere sahip (favorable) ve 2) Uygun olmayan prognostik faktörlere sahip (unfavorable) olmak üzere 2 prognostik gruba ayrılmakta ve tedaviler de buna göre düzenlenmektedir (8).

25 9 Tablo 2.5. Erken Evre Hodgkin Lenfoma Özellikleri Ann Arbor Evre I veya Evre II; Büyük olmayan (non-bulky) kitle Tümör çapı < 10 cm Mediastinal kitlenin transvers çapı < 1/3 tgranstorasik çap B semptomları olmaması; Persistant ateş olmaması % 10 < kilo kaybı Gece terlemesi olmaması Erken Evre-İyi Prognostik Tip Hastalık İçin Tedavi: 1.Tek başına radyoterapi, seçilecek iyi bir yöntem değildir ve tam kabul görmemiştir (40). 2.Kombine KT+RT en iyi tedavi seçimidir (41,42) a) ABVD rejimi, 2-4 siklus, altın standart rejim olarak kabul edilmektedir. b) Gy, tutulmuş alan involved field (IF) RT, standart tedavi olarak kabul edilmektedir. 3.Tek başına KT uygulamaları hala tartışmalıdır (43,44). Erken Evre Kötü Prognostik Grup İçin Tedavi: 1.Kombine KT+ RT altın standart tedavidir 2.ABVD rejimi, 4 siklus, altın standart tedavidir (45,46). 3.4 siklus ABVD kemoterapisini takiben tutulu alan RT'si en iyi seçimdir (46). İleri Evre Hodgkin Lenfoma İçin Prognostik Faktörler: İleri evre Hodgkin lenfoma için, uluslararası prognostik skorlama (IPS) sistemi kullanılmaktadır (Tablo 2.1.6) (47).

26 10 Tablo 2.6. Uluslararası Prognostik Skor (IPS) (47) 1. Yaş( 45) 2. Erkek cinsiyet 3. Hemoglobin < 10.5 g/dl 4. Evre IV hastalık 5. Lökosit sayısı / 6. Lenfosit sayısı < 600/mm 3 veya lökosit sayısının % 6 dan az olması 7. Albumin <4 g/dl İleri Evre Hodgkin Lenfoma Tedavisi İleri evre hastalık dendiği zaman; B semptomlarının varlığı, Bulky hastalık (10 cm veya üzeri) veya evre III veya IV hastalar anlaşılmaktadır (48). Otuz yıldan bu yana, ileri evre HL multiajan kemoterapi ile tedavi edilmektedir. İlk yaygın kullanılan multiajan protokolü MOPP tur (Mechlorethamine, Vincristine, Procarbazine ve Prednisone) (58,59). ABVD (Doxorubicin, Bleomicin, Vinblastine ve Dacarbazine) KT protokolü Milan Grubu tarafından geliştirilmiştir (49,50). MOPP rejimine yanıtsız hastaların % 20'sinde ABVD rejimine yanıt alınmaktadır (51) ların sonlarına doğru yapılan klinik çalışmalar ABVD rejiminin en etkili ve en az toksisiteye sahip ileri evre Hodgkin lenfomada kullanılması gereken standart tedavi protokolü olduğunu göstermiştir (52) NON HODGKİN LENFOMA Tanımı Hodgkin dışı lenfomalar; B, T ve doğal öldürücü (NK) hücrelerden köken alan,klonal lenfoid sistem tümörleridir (9). Non-Hodgkin Lenfoma (NHL), bağışıklık sisteminin, lenf düğümleri, kemik iliği, dalak, karaciğer ve gastrointestinal kanal gibi bölgelerindeki lenfoid hücrelerin malign, monoklonal proliferasyonudur (53).

27 11 Lenfositler, hematopoetik kök hücrelerden gelişir ve hücre yüzey reseptörlerine göre farklı morfolojiler gösterirler (54). İnsanlarda T lenfositleri timusta, B lenfositleri fetal karaciğer ve kemik iliğinde olgunlaşır (55). Fenotipik B lenfoma, NHL'nin yetişkinlerde % 85'ini oluşturur. 1. Foliküller lenfoma 2. Mantle cell lenfoma: 3. MALT 4. Diğer küçük hücreli lenfoma 5. Diffüz, büyük B-hücreli lenfoma 6. Burkitt lenfoma FenotipT lenfoma, NHL'nin yetişkinlerde % 15'ini oluşturur (56). İmmün sistemin efektör hücrelerinden biri olan Natüral Killer (NK- Doğal Öldürücü), T ve B lenfositler dışında üçüncü bir grup lenfoid hücre populasyonudur. Non- Hodgkin lenfomalarda periferik kanda dolaşan NK hücrelerinde sayısal bir azlık olmadığı çeşitli çalışmalarda gösterilmiştir (57). Tümör gelişimine engel olmada ilk sırada görev yapan hücreler olarak kabul edilmektedir (58). NK aktivitesindeki azalma kansere predispozan bir faktör olmaktan çok tedavi görmemiş yada kontrol altına alınamayan hastalarda karşılaşılan bir durum olarak nitelendirilmektedir (57) Epidemiyoloji Son 20 yılda NHL insidansı dunya capında yıllık % 3-5 oranında artmaktadır (59). HDL insidansı; yaş, çoğrafi bölge, enfeksiyöz etkenlere maruziyet, ırksal faktörler ile değişmektedir (60). Hodgkin dışı lenfoma erkeklerde kızlara oranla yaklaşık 2.5 kat daha fazla görülmektedir. Gelişmiş ülkelerde en sık 5-15 yaşları arasında gözlenir (61).

28 Etiyoloji Lenfomaların etiyolojisi tam olarak bilinmemekle birlikte çevresel faktörlerin, ilaçların, bağışıklık sistemindeki bozuklukların ve genetik anomalilerin rolü olduğu saptanmıştır (62). Çevresel Faktörler 1) Kimyasal Etkenler: Fenoksiasetik asit, klorofenol ve benzen gibi organik çözücü maddelere maruz kalanlarda HDL sıklığında artış tespit edilmiştir (63,64). Herbisid, insektisid ve fungusidlere maruz kalan kişilerde HDL gelişme riskinin yüksek olduğu saptanmıştır (65). 2) Fiziksel Etkenler: Erişkinlerde ultraviyole (UV) ışınları ve radyasyon bağışıklık sisteminin baskılanmasına yol açmaktadır (66). Tedavisinde radyoterapi kullanan HL'li hastalarda HDL olguları bildirilmiştir (61). 3) Viral Ajanlar: HIV enfeksiyonun yol açtığı edinsel immün yetmezlik sendromlu (AIDS) hastalarda HDL insidansı artmıştır (67,68). İlaçlar Difenilhidantoin kullanan epileptik hastalarda HDL riski normal popülasyona göre yüksek bulunmuştur (69). Değişik kanser türlerinde kullanılan kombine kemoterapi alan hastalarda kullanılan kematerapötik ilaçlara bağlı olarak yıllar sonra HDL % 4.4 gibi yüksek bir oranda görülebilmektedir (70). İmmünolojik Bozukluklar Ataksi-telanjiektazi, Wiscott Aldrich sendromu, X'e bağlı lenfoliferatif hastalıklar gibi konjenital immün yetmezlik sendromları, AIDS yada ımmunsüpresif tedavi alan özel gruplarda HDL görülme sıklığını arttırmıştır (71) Hastalığın Tanısı Non-Hodgkin lenfomada, biyopsi dışında tanı koydurucu nitelikte bir laboratuar bilgisi yoktur. Lenfoma tanısını doğrulamak için uygun doku biyopsisinin histolojik incelemesi gereklidir ki bu etkilenmiş bir lenf nodunun eksizyonel biyopsisi ile yapılır. Ekstranodal yerleşimli hastalıkta ise tutulmuş bölgede uygun şekilde biyopsi alınarak tanı konur. Histolojik tanı konmuş hastalarda evrelemek için, kemik iliği biyopsisi yapılmalıdır (72).