Bifosfonata Bağlı Olarak Çene Kemiklerinde Gelişen Osteonekrozun Patogenezi ve Tedavisi

Transkript

1 DERLEME (Review) Hacettepe Diş Hekimliği Fakültesi Dergisi Cilt: 33, Sayı: 3, Sayfa: 61-68, 2009 Bifosfonata Bağlı Olarak Çene Kemiklerinde Gelişen Osteonekrozun Patogenezi ve Tedavisi Pathogenesis and Treatment of Bisphosphonate Induced Osteonecrosis of the Jaws *Dt. Sıdıka Sinem SOYDAN, *Yrd.Doç.Dr. Firdevs VEZİROĞLU ŞENEL, *Prof.Dr. Kenan ARAZ *Başkent Üniversitesi Diş Hekimliği Fakültesi Ağız Diş Çene Hastalıkları ve Cerrahisi Anabilim Dalı ÖZET ABSTRACT Bifosfonatlar günümüzde kemik metabolizmasıyla ilgili pek çok hastalığın tedavisinde yaygın olarak kullanılmaktadır. İlacın uzun süre kullanımına bağlı çene kemiklerinde oluşan osteonekrozla ilişkili birçok vaka raporu ve çalışma mevcuttur. Ancak ilacın osteonekrozun etiyolojisinde nasıl bir rol oynadığı tam olarak açıklanmamıştır. Bu derlemede bifosfonatların kimyasal yapıları, etki mekanizmaları, komplikasyonları ve osteonekrozun tedavisi hakkında bilgi verilmesi amaçlanmaktadır. Bisphosphonates are widely used for treatment of many bone metabolism related disease, recently. There are lots of case reports and studies concerned with the jaw bone osteonecrosis which depends on long term use of the bisphosphonates. However the role of bisphosphonates in the etiology of osteonecrosis is not clear. The purpose of this review is giving information about the chemical structures of bisphosphonates, mechanisms of action, complications and treatment of osteonecrosis. ANAHTAR KELİMELER Bifosfonat, osteonekroz, osteokemonekroz KEYWORDS Bisphosphonate, osteonecrosis, osteochemonecrosis

2 62 Kemikteki rezorptif aktiviteyi inhibe etme özelliklerinden faydalanmak için kullanılan bifosfonatlarla ilgili çok sayıda çalışma yapılmış olmasına rağmen; osteonekrozun kesin patogenezi ve etkili tedavi yöntemi hala tam olarak belirlenememiştir. Bu derlemenin amacı son yıllarda sıkça tartışılan bifosfonat kullanımına bağlı çene kemiklerinde osteonekroz oluşması konusunda güncel ve ayrıntılı bilgi vermektir. Bu derleme ScienceDirect, PubMed, Cochrane veri tabanlarından taranarak belirlenen kaynaklar arasından seçilen 28 makaleyi içermektedir. kalmasını sağlar. Bifosfonatlar merkezlerindeki karbon ile kemikteki hidroksiapatite bağlanırlar, periferal zincirleri (R1, R2) ise değişkendir 1,3 Antirezorptif mekanizmadan sorumlu major zincir azot grubu olan R2 zinciridir (Şekil 1) 4. Nitrojen içermeyen bifosfonatlar 1. jenerasyon bifosfonatlar olarak da adlandırılan en eski bifosfonatlardır. R2 zincirleri kısadır ve nitrojen içermezler. Kemik dokuya ulaştıkları zaman osteoklastlar tarafından yakalanarak hücre içinde adenozin trifosfat (ATP) toksik analoglarına dö- 19. yy ortalarında Alman kimyagerler tarafından üretilen bifosfonatlar, ilk olarak endüstride kalsiyum tuzlarının petrol borularını kaplamasını engellemek için kullanılmışlardır 1. Bifosfonatların biyolojik özelliklerinin 1968 de rapor edilmesiyle birlikte klinik kullanımları gündeme gelmiştir ve ilk olarak böbrek taşı oluşmasını önlemek amacıyla kullanılmışlardır 2. Bifosfonatlar, stabil kemik mineralizasyonunu düzenleyen endojen inorganik pirofosfatların analoglarıdır (Tablo I). Aralarındaki kimyasal farklılık bifosfonatların asidik ortamda hidrolize olmasını engeller ve dokularda daha uzun süre ŞEKİL 1 1a: Pirofosfonatların analoğu olan bifosfonatlar ile arasındaki moleküler farklılıklar gösterilmiştir. 1b: Karbon atomuna bağlanan değişken R1 R2 zincirleri. TABLO I Bifosfonatların R1, R2 zincirlerinin moleküler yapıları, potensleri ve osteonekroz oluşturma riskleri tablo halinde gösterilmiştir

3 63 nüştürülürler ve etkilerini bu yolla gösterirler. Vücutta çok hızlı metabolize edilirler. 3 Nitrojen içermeyen bifosfonatlar ve ticari isimleri: Etidronat (Difosfen, Osteum ), Tiludronat (Skelide ), Klodronat. Nitrojen içeren bifosfonatların (aminobifosfonatlar), nitrojen içeren uzun R2 zincirleri vardır. Nitrojen içermeyen bifosfonatlardan kat daha güçlüdürler. Antirezorptif etkilerini mevalonat yolu üzerinden gösterirler. Nitrojen içeren bifosfonatlar ve ticari isimleri: Alendronat (Fosamax ), Risedronat (Actonel, Acrel ), Pamidronat (Aredia ), Zoledronat (Zometa ), İbandronat (Boniva, Roche). Bifosfonatların kandaki ortalama ömürleri kısa olmasına rağmen (30dakika - 2saat) kemikle bir kez birleştikleri takdirde ortalama 10 yıl bozulmadan kalabilirler 5,6. Bifosfonatlar özellikle aktif remodelasyon olan alanlarda hidroksiapatit kristallerine çok kolay bağlanırlar. Kemik yüzeyinde bağlı oldukları bu alanlardan salınırlar ve osteoklastlar tarafından absorbe edilirler. Osteoklastın hücre içinde kolesterol üreten mevalonat yolunun anahtar enzimlerinden biri olan farnesildifosfatın sentezini inhibe ederler. Bunun sonucunda da osteoklastın kemik rezorbsiyonunu oluşturabilmesi için gereken yüzey özellikleri oluşamaz ve osteoklastik aktivite baskılanmış olur (Şekil 2). Bifosfonatlar olgunlaşmış osteoklastlara olduğu gibi olgunlaşmamış ve öncü osteoklast hücrelerine de etki gösterebilirler 7. Bu sayede kemikte rezorptif aktivite ve buna bağlı olarak yenilenme miktarında azalmaya neden olurlar 1. ŞEKİL 2 Bifosfonatların mevalonat yolunu inhibe etmeleri şematize edilmiştir. Önce mevalonat yolunun anahtar enzimi olan farnesildifosfat sentez enzimi inhibe olmaktadır. Bu enzim inhibe olduğu zaman geranil pirofosfat enziminin aktive olması için gereken izoprenoid yağları üretilememektedir. Geranil pirofosfat inhibe olduğu zaman Ras, Rho ve Rac proteinlerinin geranilasyonu gerçekleşemez ve osteoklastların hücre içi sinyal iletimi baskılanmış olur. Bu sayede osteoklastik aktivite gerçekleşmez.

4 64 Bifosfonatların osteoblastlara olan etkisi osteoklastlara olan etkisi kadar iyi açıklanamamıştır. Aminobifosfonatlar teropatik dozlarda osteoblast diferansiasyonunu ve kemik depozisyonunu stimule ederler. Yüksek dozlarda ise bifosfonatlar, osteoblastlara sitotoksik etki göstererek apoptozislerine neden olurlar 7. Bifosfonatlar tümöral hücrelerde apoptozise neden olarak ve kemikteki tümör hücrelerinin intraselüler matrikse geçmesine engel olarak tümör invazyonunu engellerler. Ayrıca anti-anjiojenik etkileri, metastazı önleyerek anti-tümoral etkilerine katkı sağlamaktadır 1. Bifosfonatların endotel hücre proliferasyonunu, adezyonunu ve migrasyonunu bozduğu invitro olarak gösterilmiştir. 7 Bifosfonatlar kemikte yeterli konsantrasyona ulaştıkları zaman kemiğe komşu, kemik yüzeyini örten yumuşak dokuda toksik etki oluştururlar 8. Bifosfonatların mevalonat yolundaki farnesil difosfat sentetaz enzimini inhibe etmeleri nedeniyle epitelde oral keratinositlerin apoptozisine neden olmadan hücre proliferasyonu inhibe edilmiş olur. Buna bağlı olarak oral kavitede mukoza bütünlüğü bozulur ve iyileşme gecikir 9. Endikasyonları ve Klinik Uygulaması: Bifosfonatlar postmenapozal dönemde kadınlarda profilaktik veya teropatik amaçlı olarak kemik mineral densitesini artırdığı ve osteoporoza bağlı oluşan kemik kırıklarını azalttığı için yaygın olarak kullanılmaktadır. Bu ajanlar ayrıca yaşlanmaya, glukokortikoid kullanımına ve östrojendeki azalmaya bağlı olarak kemikte oluşan kitlesel azalmayı engellemektedir. Paget s hastalığı, fibröz displazi, heteretropik osifikasyonlar 10,11, ankilozan spondilit 6 gibi kemikle ilişkili hastalıkların tedavisinde tercih edilmektedir. Göğüs, prostat ve akciğer gibi kemiğe metastaz özelliği olan kanserlerin tedavisinde anti-tümöral etkisi nedeniyle kullanılmaktadır 5. Malign tümörlerle ilişkili hiperkalsemi tedavisinde hiperkalsemiyi azaltmak için etkili şekilde kullanılmaktadırlar. Multiple myleoma da osteoklastik aktivitenin stimule olması sonucu oluşan iskeletsel komplikasyonları önlemeye yönelik kullanılmaktadır. 11 Osteogenezis imperfektalı çocuklarda kemik frajilitesini azaltmak amacıyla. 12 Gaucher Sendromunun kemik lezyonlarının tedavisinde de bifosfonatlar kullanılmaktadır 13. Sistemik Bifosfonat Kullanımının Oral Kavitedeki Etkileri: 1. Osteokemonekroz (Osteonekroz): Bifosfonat kulllanımına bağlı çene kemiklerinde oluşan osteonekrozlar ilk olarak 2003 yılında Marx ve arkadaşları 14 tarafından yayınlanmıştır. Bifosfonatların neden özellikle çene kemiklerinde osteonekroz oluşturduğu tam olarak açıklanamamıştır. Bifosfonatlar alveol kemiği gibi yüksek yenilenme oranına sahip olan kemiklerde ve komşu yumuşak dokuda yüksek oranda birikirler. Buna bağlı olarak mukoza bütünlüğünün bozulması halinde yara iyleşmesinin gerçekleşmediği ve açıkta kalan çene kemiklerinde sekonder enfeksiyonların oluştuğu, ilerleyen dönemde de osteonekroza dönüştüğü düşünülmektedir 8,9. Bifosfonatlar teropatik dozlarda kullanıldıklarında osteoklastarın rezorptif aktivitesini inhibe ederken, osteoblastları ise stimule ederler. Osteoblastların reseptör aktivatör nükleer kβ ligand (RANKL) üreterek uyardığı fizyolojik kemik rezorbsiyonunu ise engellemezler ve kemik metabolizmasına daha az sitotoksik etki oluştururlar. Bifosfonatların yüksek dozda kullanılması ise hem osteoblastlar hem de osteoklastlarda hücre içi kalsiyum birikmesine neden olarak sitotoksik etki oluşturur. Buna bağlı olarak kemik yenilenme mekanizması bozulur ve gereken remodelasyon gerçekleşemez 7. Kemikte yenilenmenin azalması avasküler nekroz riskini artırır. Kemikte osteoklastik aktivite başladığı zaman, oluşan yeni kemik matriksinin matürasyonu için sitokinler ve büyüme faktörleri salgılanır. Kemikte rezorbsiyonun azalmasıyla birlikte apozisyonda azalmaya başlar; kemik tamir metabolizması, büyüme-gelişme kapasitesi ve kalitesi bozulur. Travma, periodontal hastalık, periradiküler lezyon ya da dental işleme bağlı gelişen nekroz-

5 65 larda osteoklastlar, nekrotik kemiği ortadan kaldırmak için gerekli aktivasyonu gösteremezler. Nekrotik doku hacmi yeterli seviyeye ulaştığı zaman ise lokal değişiklikler başlar 15. Oral kavitenin geniş bir mikrofloraya sahip olması, oral kavitede asla aseptik bir ortam oluşturulamaması ve travmaya yatkın olması çene kemiklerinde osteonekroz oluşması riskini artırır. Tüm iskelet sisteminden farklı olarak çene kemikleri dişler aracılığı ile sürekli dış çevreyle ilişkidedir. Vaskülarizasyon özellikleri nedeniyle %60 mandibula, %30 maksillada osteonekroz görülürken, %10 heriki kemikte birlikte görülmektedir 13. American Association of Oral and Maxillofacial Surgeons (AAOMS) tarafından belirlenen kemik metabolizması ile ilişkili serum parametreleri kalsitonin 13,16, troid stimulatör hormon, T4, T3, N-Telopeptit, C-Telopeptit, 25 Hidroksi vitamin D, kemiğe özgü alkalen fosfotaz, osteokalsin, paratroid hormon 13,17 ve TLX telopeptitdir. Bifosfonat kullanan hastalarda kemikte remodelasyon ve rezorptif aktiviteyle ilgili bu değerlerin önemli ölçüde azaldığı belirtilmiştir 14. Lehrer ve arkadaşları 13 bifosfonatlarla ilişkili çene kemiklerinde oluşan osteonekrozun genetik mutasyona bağlı olarak hassas bireylerde oluştuğu hipotezini savunmuşlardır. Matriks metalloproteinaz ailesinden matriks metallopepditase-2 (MMP2) genindeki mutasyonun bifosfonatın yarattığı osteonekrozla ilişkili olabileceğini düşünmüşlerdir. Ayrıca zolendronat ve alendronatın neden olduğu atrial fibrilasyonla vücutta ilişkili tek genin MMP2 olduğu belirlenmiştir 13. Diş sürme gecikmesi: Pediatrik dönemde uygulandığı takdirde diş sürme fizyolojisi için gerekli olan osteoklastik aktiviteyi baskıladığı için diş sürme yolunda direnç oluşmasına ve buna bağlı olarak erüpsiyonda gecikmeye neden olmaktadır 12. Pediatrik hasta grubunda etik açıdan bu konuda klinik çalışma yapılması sınırlıdır. Farelerde üzerinde yapılan bir çalışmada bifosfonatların anlamlı ölçüde ortodontik diş hareketini azalttığı belirlenmiştir 18. Osteopetroziste olduğu gibi alveol kemiğinde diş hareketlerine karşı direnç oluşmaktadır 19. Osteonekrozun Klinik Bulguları Devital, ekspoze kemik yüzeyi 15, spontan ağrı 20, provake ağrı, dişlerde hassasiyet, mukozada ülserasyon, dişeti ve kemikte inflamasyonun tüm bulguları, akut abse, osteomyelit, sekestr oluşumu, trismus, halitozis, deride fistül, parestezi, anestezi, Aktinomiçes enfeksiyonu, maksiler sinüzit veya oroantral fistül 5 gibi spesifik olmayan bulgular olabilir. Ayırıcı tanılar Osteoradyonekroz, osteomyelit, multiple myeloma, çene kemiği metastazlarında klinik tablo bifosfonata bağlı oluşan osteokemonekrozla karışabilir. Bifosfonata bağlı osteonekroz olduğu düşünülen klinik tablo kemikteki metastazı gizleyebilir ya da hem osteonekroz hem metastaz birarada görülebilir 21. Radyolojik değerlendirme Osteonekrozun başlangıç fazlarında spesifik olmayan radyolojik bulgular vardır. Periodontal aralıkta genişleme görülür. Lezyon ilerledikçe geniş radyolusent alanlar görülür ve bazen çene kemiği fraktürleri ile sonuçlanabilir. Trabeküler yapının genişlik, mineral densitesi, lakünleri, trabekül formasyonunda değişiklikler meydana gelir. Kortikal kemikte erozyon oluşur. Aynı anda periosteal yeni kemik oluşumu ve sekestr oluşumu gözlenir 4. Radyonükleotid kemik taramaları kemikteki vaskülarizasyon değişikliklerini en iyi görüntüleyen tekniklerdir. Bu taramalar osteokemonekrozun erken tanısında yardımcı olabilir 22. Histopatolojisi Bifosfonata bağlı oluşan osteonekrozun histolojik yapısı incelendiğinde kemik iliğinde fibrozisle birlikte akut-kronik inflamatuar hücreler, plazma hücreleri ve çeşitli fungal-bakteriyel mikroorganizma kolonizasyonları görülmektedir. Mikrobiyolojik incelemede primer olarak aktinomiçesler olmak üzere, enterokoklar, kandida albikans, hemofilus influenza, alfa hemolitik streptokoklar, laktobasiller, enterobakterler ve klebsiella pnömonia türleri izole edilmiştir 23.

6 66 The American Association of Oral and Maxillofacial Surgeons (AAOMS) bifosfonat kullanımına bağlı çene kemiklerinde oluşan osteonekrozun kesin tanısı için 3 karakteristik özellik belirlemiştir 24. Bunlar; - Devam eden ya da geçmişte uygulanmış bifosfonat terapisi - Baş-boyun bölgesinde daha önceden radyoterapi uygulanmamış olması - Ekspoze nekrotik kemiğin maksillada ve/ veya mandibulada en az 8 haftadır var olması Yapılan değerlendirmelere göre bifosfonat terapisi sonucu oluşan osteonekrozların %46,5 i multiple myeloma, %38,8 i metastatik göğüs kanseri, %6,2 si prostat kanseri, %4,1 i osteoporoz, %3,5 i diğer metastatik kanserler, %0.8 i Paget s hastalığında görülmektedir 25. Osteokemonekrozun Tedavisi: Bifosfonat kullanımına bağlı olarak gelişen osteokemonekrozun tedavisi ile ilgili net bir görüş mevcut değildir. AAOMS bu konuyla ilgili temel tedavi prensiplerini ortaya koyan bir tedavi sınıflandırması belirlemiştir (Tablo II) 26. Hastada bifosfonat tedavisine karar verildiyse özellikle invaziv işlemler başta olmak üzere tüm dental tedaviler bitirildikten sonra ilaç terapisine başlanmalıdır. Daha sonradan risk oluşturabilecek durumlar söz konusuysa radikal tedaviler düşünülmelidir. Hasta osteonekroz riski konusunda bilgilendirilerek ağız hijyeninin önemi vurgulanmalıdır. Bifosfonat terapisine başlandıktan sonra düzenli dental takip yapılmalıdır. Bifosfonat kullanan hastalarda tüm rutin restoratif işlemler rahatlıkla uygulanabilir. İnvaziv dental işlemler özellikle yüksek doz veya intravenöz bifosfonat kullanan hastalarda mümkün olduğunca önlenmelidir. Bu hastaların protez uyumu maksimum olmalıdır 10. Marx ve arkadaşları 14 bifosfonat kullanan hastarda invaziv dental işlem endikasyonu konulduysa hastanın 2 ay süreyle ilaç terapisine ara verilmesi gerektiğini savunmaktadır. Ayrıca düzenli bifosfonat terapisi gören hastalarda, kemiğin normale dönüp nekroz riskinin ortadan tamamen kalkabilmesi için en az 6-9 ay terapiye ara verilmesi önerilmiştir 14. Bifosfonat kemikte çok uzun yıllar devamlılık gösterebilen bir ilaç olmasına karşın ilaca ara verilmesi antianjiyogenik etki- TABLO II AAOMS nin 2007 yılında belirlediği osteonekrozun evrelerine göre tedavi protokolü tablo halinde gösterilmiştir Evre Klinik Tedavi Evre 1 Ekspoze kemik, asemptomatik, inflamasyon-şişlik ya da ağrı yok, yumuşak dokuda hiçbir tutulum yok Kloroheksidin diglukonat Klinik takip Hasta bilgilendirilmesi Semptomatik terapi Evre 2 Ağrılı ekspoze kemik, komşu yumuşak dokuda şişlik/ sekonder enfeksiyon Semptomatik tedavi Ağrı kontrolü Superfasiyal küretaj Antibiyotik(kültür sonuçlarına uygun) Evre 3 Ağrılı ekspoze kemik, komşu yumuşak dokuda şişlik/ sekonder enfeksiyon, ekstraoral kutanöz fistül/ patolojik fraktür Kloroheksidin diglukonat Antibiyotik Ağrı kontrolü Cerrahi küretaj HBO Kemik grefti,gf, PTH, kemik stimulatörleri, doku mühendisliği

7 67 nin ortadan kalkmasına neden olmaktadır. Uluslararası Myeloma Kuruluşu (International Myeloma Foundation) bifosfonat terapisi gören hastalarda oral cerrahi işlem gerekmesi durumunda da 2-4 ay ilacın kesilmesinin osteonekroz riskini belirgin ölçüde azalttığını savunmaktadır 27. Oral kavitede aynı anda birden fazla kuadrantta osteonekroz teşhis edildiği takdirde dental açıdan mümkünse önce sadece bir bölgenin tedavisi yapılarak 2 ay süreyle antimikrobiyal önlemler altında tedavi edilen bölgenin tamamen iyileşmesi için beklendikten sonra sırayla diğer bölgeler tedavi edilmelir 11. Osteonekrozun tedavisinde kemikteki yenilenmenin artırılması için paratroid hormon kullanılması tavsiye edilmektedir. Bifosfonat terapisine ara vererek 6 ay boyunca PTH kullanılması, kemikteki yenilenme oranını gösteren osteokalsin değerinin %74 artmasını sağlar 28. Bifosfonatların hastaya sağladığı yararlar göz önünde bulundurulduğunda, komplikasyonlarına rağmen kullanımı devam etmektedir. Bifosfonatların çok sayıda endikasyonu olması nedeniyle kullanımı yaygındır ve giderek artmaktadır. Diş hekimliğini yakından ilgilendiren ve tedavisi oldukça zor olan osteonekrozun oluşmasını önlemeye yönelik ilacın sert dokuda oluşturduğu değişiklikleri araştıran çok sayıda çalışma bulunmasına rağmen yumuşak dokuyla ilgili çalışmalar sınırlıdır. Osteonekrozun patogenezini tam olarak açıklayabilmek için daha çok klinik çalışma yapılması gerekmektedir. KAYNAKLAR 1. Font RF, Garcia ML, Martinez JMO. Osteochemonecrosis of the Jaws due to Bisphosphonate treatments: Update. Med Oral Patol Oral Cir Bucal. 2008;13: Reid IR. Anti-resorptive therapies for osteoporosis. Seminars in Cell & Developmental Biology. 2008;19: Senel FC, Tekin US, Durmus A, Bagis B. Severe Osteomyelitis of the Mandible Associated with the Use of Non-Nitrogen Containing Bisphosphaneta (Disodium Clodronate): Report of a Case. J Oral Maxillofac Surg. 2007;65: Bianchi SD, Scoletta M, Cassione BF, Migliaretti G, Mozzati M. Computerized tomographic findings in bisphosphonate-associated osteonecrosis of the jaw in patients with cancer. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod. 2007;104: Franchimont N, Canalis E. Management of glucocorticoid induced osteoporosis in premenopasual women with autoimmune disease. Autoimmunity Reviews 2003;2: Katz H. Endodontic Implications of Biphosphonate- Associated Osteonecrosis of the Jaws: A Report of Three Cases. JOE. 2005;31: Naidu A, Dechow PC, Spears R, Wright JM, Kessler HP, Opperman LA. The effects od bisphosphonates on osteoblasts in vitro. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod. 2008;106: Reid IR, Bolland MJ, Grey AB. Is bisphosphonateassociated osteonecrosis of the jaw caused by soft tissue toxicity? Bone. 2007;41: Landesberg R, Cozin M, Cremers S, Woo V, Kousteni S, Sinha S, Garrett-Sinha L, Raghavan S. Inhibition of Oral Mucosal Cell Wound Healing by Bisphosphonates. J Oral Maxillofac Surg. 2008;66: Leite AF, Figueiredo PT, Melo NS, Acevedo AC, Cavalcanti MG, Paula LM, Paula AP, Guerra EN. Bisphosphonateassociated osteonecrosis of the jaws. Report of a case and literature review. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod. 2006;102: Dental management of patients receiving oral bishosphonate therapy Expert panel recommendations of American Dental Association Council on Scientific Affairs. 12. Kamoun-Goldrat A, Ginisty D, Merrer M. Effect of bisphosphonates on tooth eruption in children with osteogenesis imperfecta. Eur J Oral Sci. 2008;116: Lehrer S, Montazem A, Ramanathan L, Pessin-Minsley M, Pfail J, Stock RG, Kogan R. Bisphosphonate- Induced Osteonecrosis of the Jaws, Bone markers, and a Hypothesized Candidate Gene. J Oral Maxillofac Surg. 2009;67: Marx RE, Cillo JE, Ulloa JJ. Oral bisphosphonate-induced osteonecrosis: risk factors, prediction of risk using serum CTX testing, prevention, and treatment. J Oral Maxillofac Surg. 2007;65: Montebugnoli L, Felicetti L, Gissi BD, Pizzigallo A, Pelliccioni GA, Marchetti C. Biphosphonate-associated osteonecrosis can be controlled by nonsurgical management. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod. 2007;104: Araz K. Kalsitoninin emik iyileşmesindeki etkisinin deneysel olarak tetkiki. Hacettepe üniversitesi Dişhekimliği Fakültesi Dergisi. 1979;2: Lehrer S, Montazem A, Ramanathan L, Pessin-Minsley M, Pfail J, Stock RG, Kogan R. Normal serum bone markers in Bisphosphonate-induced osteonecrosis of the jaws. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod. 2008;106:

8 Bartzela T, Türp TJ, Maltha JC. Medication effects on the rate of orthodontic tooth movement: A systematic literature review. Am J Orthod Dentofacial Orthop. 2009;135: Araz K, Kökden M, Saysel M, Şener C. Osteopetrozis Tardu. Hacettepe Üniveresitesi Dişhekimliği Fakültesi Dergisi. 1993;17: Limonta C, Vaia S, Biggioggeora M, Bianchia ML. Osteonecrosis of the jaw and bisphosphonate in children and adolescents. Bone. 2007;40: Bedogni A, Saia G, Ragazzo B, Capelli P, D Alessandro E, Nocini PF, Lo Russo L, Lo Muzio L, Blandamura S. Bisphosphonate-associated osteonecrosis can hide jaw metastases. Bone. 2007;41: Ruggieo SL, Drew SJ. Osteonecrosis of the Jaws and Bisphosphonate Therapy. J Dent Res. 2007;86: Dannemann C, Gratz KW, Zwahlen R. Clinical experiences with bisphosphonate induced osteochemonecrosis of the jaws. SWISS MED WKLY. 2006;136: Mawardi H, Treister N, Richardson P, Anderson K, Munshi N, Faiella RA, Woo S. Sinus Tracts-An Early Sign of Bisphosphonate-Associated Osteonecrosis of the Jaws? J Oral Maxillofac Surg. 2009;67: Woo S, Hellentein JW, Kalmar JR. Sytmeatic review: bisphosphonates and osteonecrosis of the jaws. Annals of International Medicine. 2006;16: American Association of Oral and Maxillofacial Surgeons Position Paper on Bisphosphonates-related osteonecrosis of the jaws. Advisory Task Force on Bisphosphonate- Related Ostenonecrosis of the Jaws, American Association of Oral and Maxillofacial Surgeons. J Oral Maxillofac Surg. 2007;65: Gutta R, Louis PJ. Bisphosphonates and osteonecrosis of the jaws: Science and rationale. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod. 2007;104: Song K, Min Y, Lee J, Lee KB, Joo HJ, Kwack K, Chung Y. A Probable Case of Oral Bisphosphonate-Associated Osteonecrosis of the Jaw and recovery with Parathyroid Hormone Treatment. Current Therapeutic Research. 2008;69: Geliş Tarihi : Received Date : 18 June 2009 Kabul Tarihi : Accepted Date : 07 October 2009 İLETİŞİM ADRESİ Dt. Sıdıka Sinem SOYDAN Başkent Üniversitesi Diş Hekimliği Fakültesi Ağız Diş Çene Hastalıkları ve Cerrahisi Anabilim Dalı 11. Sokak No:26 Bahçelievler, ANKARA Tel Fax sdksoydan@yahoo.com