Onkoloji ilaçlarında Farmakogenomik Araştırmalar

Transkript

1 Onkoloji ilaçlarında Farmakogenomik Araştırmalar SEMRA ŞARDAŞ Marmara Üniv.Eczacılık Fakültesi Toksikoloji Anabilim Dalı Farmakogenetik İlaç Güvenliliği Birimi

2

3 Snyder,L.H (1932)- Scientific phenylthiocarbamide nontaster Facts **TAS2R38 gene (Wooding,S.2006) Vogel,F (1959)- Pharmacogenetics single gene Marshall,A (1997)- Pharmacogenomics multiple genes Sardas S.Farmakogenetik Acilde Klinik Toksikoloji Kitabı, Nobel Kitabevi,2009

4

5 Bilimsel Gerçekler Advers ilaç Reaksiyonlarında adı geçen % 59 ilacın metabolizma yolağında polimorfik bir enzim/varyant alelin yer aldığı raporlanmıştır JAMA, November 14, 2001 Vol 286, No. 18

6 Araştırmaların ortaya koyduğu bilimsel gerçekler: Advers etkiler mortalite nedenleri sıralamasında 4. ve 6. sıralarda yer alıyor!!!! Ekonomik boyut

7 Piyasadan Çekilen İlaçlar CYP 450 Enzymes in Metabolic Pathways Metabolik Yolağında CYP %si Şardaş S, 2012,Drug Safety,submitted for publication

8 Bilimsel gerçekler CYP3A4 geni koroner kalp hastalığı ilişkisi Mart 2011

9 RUHSATLANDIRMA BAŞVURUSU SIRASINDA 10

10 RUHSATLANDIRMA BAŞVURUSU SIRASINDA BİLİNMEYENLER İlacın tam Güvenlilik profili; Nadir görülebilecek advers reaksiyonlar (ADR) Gecikmiş ADR Kronik maruziyetle ortaya çıkabilecek ADR Gebelikte ilacın kullanımı ile ilgili ADR İlaç Etkileşimlerinden kaynaklanabilecek ADR Çalışılmamış popülasyonlarda görülen advers reaksiyonlar (çocuklar, yaşlılar, ko-morbiditeler)-bidil Endikasyon dışı kullanım sonucu ADR Genetik Faktörlere bağlı Etkililik /Toksisite Declinax???

11 Ruhsat Sonrası Takip Ruhsat Faz III Faz II Faz I Preklinik Keşif

12 The purpose of this study is to investigate advantages obtained by introducing PGx in clinical trials. Particularly, taking Warfarin as an example, we investigate benefits of Enrichment effect that raises response rate of the drug by PGx. When response rate is raised by only 5%, cost of a clinical trial can be reduced to about 40% of a conventional clinical trial. Furthermore, since period necessary for a trial also can be reduced, development period can be shortened by about 750 days. In summary, PGx enables earlier launch of a drug with less cost, representing benefit to pharmaceutical companies, patients and public as a whole.

13 Farmakokinetik enzimlerde değişiklik:

14 FAZ I;Cytochrome P450 (CYP450) sistemi tarafından katalizlenen Onkoloji ilaç örn. CYP2B6: cyclophosphamide, ifosfamide CYP2C8 : taxane, paclitaxel CYP2C9 : cyclophosphamide, etoposide, ifosfamide, tamoxifen CYP2C19: cyclophosphamide, ifosfamide, tamoxifen, thalidomide CYP2D6 : tamoxifen CYP3A4 ve CYP3A5: etoposide,teniposide, docetaxel, paclitaxel, irinotecan, toremifene, vinblastine, vincristine, vinorelbine, cyclophosphamide, ifosfamide

15 Bilimsel Gerçekler CYP are involved in its metabolism 15 Eylül 2011

16 Tamoxifen is the usual endocrine (anti-estrogen) therapy for hormone receptorpositive breast cancer in pre-menopausal women Metabolic Pathway Jin, Y. et al. J Natl Cancer Inst 2005;97:30-39 CP

17 Pratik Yaklaşım Kan örneği DNA Analizi Mutasyonun tanımı HASTA KARTI DOĞRU HASTAYA DOĞRU İLAÇ DOĞRU DOZ

18 6-MP dozu mg/m 2 /hafta Tiyopürin Metiltransferaz POLİMORP.ve Merkaptopürin Tedavisi Tiyo pürin/ ALL tedavisi inaltif prodrug 6-Merkaptopürin *Polimorf. TPMT 6-MeMP (inaktif) HPRT Tiyoguanin nükleotidleri Antitümör etki Myelosüpresyon TPMT genotipi TPMT = Tiyopürin metiltransferaz / XO 6-MeMP = 6-metil merkaptopürin HPRT = Hipoksentin fosforibozil transferaz S.Şardaş 19

19 EKONOMİK BOYUT - Örneğin otozomal kodominant geçiş gösteren TPMT geni 6 nolu Kromozomda p22.3 lokasyonunda yeralmaktadır. - Tiyopürin lerin etkililiği/toksisitesi ile ilişkili olan bu genin tanımlanmış olan 13 alelinden özellikle 3 tanesi (TPMT*2,TPMT*3A, TPMT*3C) enzim aktivitesinin predispozisyonundan sorumludur. - TPMT*3A Avrupa beyaz ırkında TPMT*3C ise Asya,Afrika,Amerika populasyonlarında daha yaygındır. - ALL hastalarında TPMT genotiplemesi 150. TPMT genetik predispozisyonuna bağlı oluşabilecek advers etkinin tedavi maliyeti ise hastaya 2100.

20 5-FU yaklaşık dozu (mg/m 2 /gün) 5-fluorouracil (5-FU) Metabolizmasında Polimorfizm Uracil analoğu,solid tümör prodrug 5-FU TP (activasyon) Aktif Metabolit 5-floro 2 deoksiuridin monofosfat DPD (detoksifikasyon) DPD yoksunluğu: nörolojik toksisite GI toksisite hematolojik toksisite MTHFR MTHFR polymorfizmi: MTHFR activitesinde azalma Folat profilinde değişiklik 5-FU etkinliğinde artış İnaktif metabolit MTHFR = Metilentetrahidrofolat redüktaz TP = Timidilat fosfataz DPD = Dihidropirimidin dehidrojenaz TS = Timidilat sentaz TS TS polymorfizmi: TS aktivitesinde artış 5-FU etkililiğinde azalma TRENDS in Pharmacological Sciences, 25 (2004)

21 UDP-glukuroniltransferaz 1A1 (UGT1A1) Polimorfizmi; İrinotekan Tedavisi İrinotekan CE SN-38 (aktif) Antitümör aktivite Topoizomeraz 1 inhibitörü Prodrug formunda solid tümör tedavisi UGT1A1 (Polimorf.)* (SN-38, topoizomeraz 1 inhibisyonu 100 misli) SN-38-G (inaktif) Safra CE = Karboksiesteraz UGT1A1 = UDP-glukroniltransferaz ADR = Nötropeni (sepsi ölüm), kusma, bulantı, diare, alopesi S.Şardaş 22

22 Faz II reaksiyon (transferaz enzimleri): Glutathione S-transferases (GSTs): platinum lar, melphalan, busulfan, BCNU, chlorambucil, cyclophosphamide, anthracyclines Uridine diphosphoglucuronosyl transferases (UGTs): irinotecan Methyltransferases (Thiopurine S-methyl transferase (TMPT) : azathioprine Sulfotransferases (SULTs) : N-acetyltransferases (NATs):

23 Farmakodinamik düzeyde DNA sentezi, Onarımı,tümör süpresyonu,sinyal iletiminde etkili genler: Thymidylate synthase (TYMS), Methylene tetrahydrofolate reductase (MTHFR) Ribonucleotide reductase M1 (RRM1), Excision repair crosscomplementing group 1 (ERCC1) ve ERCC2, X-ray repair crosscomplementing group 1 (XRCC1) ve XRCC3, Breast cancer gene 1 (BRCA1) ve BRCA2, KRAS ve epidermal growth factor receptor (EGFR).

24 Farmakodinamik düzeyde çalışmalar Farmakodinamik proteinler, ilaçların direk ya da dolaylı yoldan reseptörleri veya diğer yanıt mekanizmaları üzerindeki etkilerini değiştirmektedir Farmakodinamik ilaç etkileri ile ilgili genlerdeki polimorfizm, kısmen kanser tedavisinde kullanılan ilaçların tedavi sonuçlarındaki farklılıkları açıklamaktadır Son çalışmalar hastaya özel kanser tedavisinde genotip-temelli hasta ve ilaç seçimi için çeşitli fırsatlar yaratmaktadır Özellikle genetik tetkikler kullanılarak seçilen hasta gruplarında oldukça yüksek klinik yarar sağlaması, olası yeni hedefe yönelik ajanların araştırılmasına fırsat tanımaktadır Bu yaklaşım onkolojide farmakogenetik çalışmaları desteklemekte ve farmakotörapatik tedavinin sürdürülmesini teşvik etmektedir

25 Ribonucleotide reductase M1 (RRM1) RRM1 bir tümör supresör gendir: Hücresel göçü İnvazyonu Metastaz oluşumunu azaltır RRM1 gemcitabine in moleküler hedefi Yüksek eksp RRM1, gemcitabine li tedavide düşük etki Zayıf aktiviteli NSCLC hastalarda gemcitabine ile daha yüksek yanıt oranı; yaşam süresinde değişiklik yok

26 Biyolojik Materyal Transferi Türkiye İlaç ve Tıbbi Cihaz Kurumu

27 Farmakogenomik Biyogöstergeler FDA ne diyor? EFGR; Panitumumab PH Kromozomu; TPMT; UGT1A1; Her2/neu; Er Reseptörü; KRAS; Setuksimab, Erlotinib, Gefitinib, Busulfan, Dasatinib, İmatinib, Nilotinib Mercaptopurin, Tioguanin İrinotekan, Nilotinib Lapatinib, Trastuzumab Tamoksifen, Fulvestrant Setuksimab, Panitumumab Diğerleri Arsenik trioksit (PML/RARα), Brentuksimab vedotin (CD30), Kapesitabin (DPD), Gefitinib (CYP2D6), İmatinib (C-Kit, PDGFR, FIP1-L1-PDGFRα), Rasburikas (G6PD), Tositumomab (CD20 antijeni), Vemurafenib (BRAF), Krizatirib (ALK) CYP2D6; Aripiprazol, Atomoksetin, Klordiapezoksit ve Amitriptilin, Sitalopram, Klomipramin, Klozapin, Desipramin, Doksepin, Fluoksetin ve Olanzapin, Fluoksetin, Fluvoksamin, İloperidon, İmipramin, Modafinil, Nefazodon, Nortriptilin, Paroksetin, Perfenazin, Pimozid, Protriptilin, Risperidon, Tiyoridazin, Trimipramin, Venlafaksin CYP2C19; Sitalopram, Diazepam, Fluvoksamin, Modafinil Others Fluvaksamin (CYP2C9), Valproik asit [UCD (NAGS; CPS; ASS; OTC; ASL; ARG)] IL28B; Bokeprevir, Peginterferon alfa-2b, Telaprevir Others Abakavir (HLA-B*5701), Maravirok (CCR5), Nelfinavir (CYP2C19) CYP2D6; Karvedilol, Metoprolol, Propafenon, Propranolol CYP2C19; Klopidogrel, Prasugrel, Tisagrelor Others İsosorbid ve Hidralazin (NAT1; NAT2), Pravastatin (Genotip E2/E2 ve Fredrickson Tip III disbetalipoproteinemi)

28 2010 SONRASI Farmakogenomik Biyogöstergeler Metabolizma ve Endokrinoloji Atorvastatin (LDL reseptörü) Romatoloji Azatiyoprin (TPMT), Flurbiprofen (CYP2C9) Nöroloji Karbamazepin (HLA-B*1502), Dekstrometorfan ve Kinidin (CYP2D6), Galantamin (CYP2D6), Tetrabenazin (CYP2D6) Antifungaller Terbinafin (CYP2D6), Vorikonazol (CYP2C19) Oftalmoloji Timolol (CYP2D6) Pulmoner Tiyotropiyum (CYP2D6) Kas - iskelet Karisoprodol (CYP2C9), Mivakuriyum (Kolinesteraz geni) Analjezikler Selekoksib (CYP2C9), Kodein (CYP2D6), Tramadol ve Asetaminofen (CYP2D6) Dermatoloji ve Diş Sevimelin (CYP2D6), Dapson (G6PD), Fluorourasil (DPD), Tretinoin (PML/RARα) Antiinfektifler Klorokin (G6PD), Rifampin, İsoniazid, Pirazinamid (NAT1; NAT2), Reprodüktif ve Üroloji Klomifen (Rh genotipi), Tolterodin (CYP2D6) Reprodüktif Drospirenon ve Etinil östradiol (CYP2C19) Gastroenteroloji Sodyum fenilbutirat [UCD (NAGS; CPS; ASS; OTC; ASL; ARG], Rabeprazol (CYP2C19) Alerji, Esomeprazol (CYP2C19), Dekslansoprazol (CYP2C19, CYP1A2) Desloratadin ve Psödoefedrin (CYP2D6) Antiaritmikler Kinidin (CYP2D6)

29 FDA ne diyor? Hematoloji; Lenalidomid (5q Kromozomu), REVLIMID is used for the treatment of certain patients who have myelodysplastic syndromes (MDS) and also used with dexamethasone to treat people with multiple myeloma Varfarin (CYP2C9, VKORC1)

30

31 McBride WG. Thalidomide and Congenital Abnormalities. Lancet, December 16th,1961 TALİDOMİD VE KONJENİTAL ANOMALİLER Konjenital anomaliler bebeklerin yaklaşık %1-5 inde bulunmaktadır. Geçtiğimiz aylarda gözlemlediğime göre hamilelikleri döneminde antiemetik veya sedatif olarak talidomid ( Distaval ) ilacını kullanan kadınlardan doğan bebeklerde şiddetli anomali insidansı neredeyse %20 dir. Bu anomaliler mezenkimadan gelişen yapılarda-ör., kemikler, sindirim sistemi kaslarında mevcuttur. Polidaktili, sindaktili ve uzun kemik gelişim bozukluğu (kısa femur ve radius anomalileri) nedeniyle kemik gelişiminin ciddi şekilde etkilendiği gözükmektedir. Hamilelikleri döneminde bu ilacı kullanan annelerden doğan bebeklerde buna benzer anomalileri gören başka okuyucularınız var mı? W.G. McBRIDE

32 OLGUNLAŞMIŞ ÜRÜN 34

33 Sonuç Olarak Global Sorunlar Özellikle ilaç metabolizmasına yönelik Farmakogenetik bilgi günümüzde daha iyi anlaşılmasına rağmen uygulanmaması, Sağlık Mesleği Mensuplarının Farmakogenetiğe yaklaşımları Advers reaksiyonların Farmakogenetik bilgi ile ilişkilendirilmemesi, Polijenik kalıtımların oluşturabileceği hasarlar ve tespiti konusunda Farmakogenomik Araştırmalara ihtiyaç olduğu Güvenilir, akredite DNA test merkezlerine ihtiyaç Klinik İlaç Araştırmalarında Farmakogenomik bilgi eksikliği Ruhsatlı İlaçların KÜB ve KT sinde Farmakogenetik bilginin önemi

34