Polimyaljiya Romatika Güncel Bilgiler

Transkript

1 Polimyaljiya Romatika Güncel Bilgiler Dr. İlker YAĞCI 15 Mart 2014-Uludağ 02/05/2014 1

2 Tanım 50 yaş üstü Omuz ve pelvik kuşakta ağrı EHA kısıtlılık Sabah tutukluğu Proksimal eklemlerde ve ekstraartiküler sinovyal yapılarda sinovitin eşlik edebildiği İzole ya da DHA ile beraber görülebilen inflamatuvar hastalık 02/05/2014 2

3 Tarihçe 1888 de Bruce senile romatik gut periartiküler fibrozit peri-ekstraarticüler romatizma periarthrosis humeroscapularis yaşlanmaya bağlı myalji pseudopolyarthrite rhizomielique 1957 de Barber PMR 02/05/2014 3

4 PMR de Literatür yılları arasında Pubmed veri tabanı 835 yazı 128 tanesi yalnızca DHA ile ilgili PMR için katkısı sınırlı PMR ile doğrudan ilgili 415 yazı 173 adet çalışma 115 adet derleme veya kılavuz 94 adet olgu sunumu 22 adet editöre mektup 11 olgu serisi 02/05/2014 4

5 PMR de Literatür 2013-bugüne kadar 50 yazı 36 adet derleme-olgu Leflunomid ile ilgili olgu serisi Tocilizumab ile ilgili 3 olgu 14 adet orijinal araştırma 2 tanesi patogenez ve epidemiyoloji 12 tanesi tanı ve takip yöntemleri ile ilgili Tedavi ile ilgili çalışma sayısı 02/05/2014 5

6 PMR- Çözülmemiş Sorunlar Tanım kliniğe bağlı Diagnostik bir test yok Tedavi amacı henüz tanımlanmamış Klinik seyir çok değişken Atak veya relaps için uzlaşılan bir tanım yok Tedavi için konsensus yok 02/05/2014 6

7 PMR-Sık Görülen Sorunlar En az iki haftadır devam eden sabah tutukluğu Omuz ve/veya pelvik kuşak ağrısı (omuz %70-95, kalça %50 sıklıkta) Proksimal eklemlerde sinovit, bisesps tendiniti, subdeltoid ve subakromial bursit Yukarıdaki nedenlerle eklem hareket açıklığında azalma Uyku bozukluğu, gece ağrısı, yorgunluk Ekstremite distalinde tutulum: karpal tünel sendromu, el dorsumunda ödem, çoğunlukla el bileği, dizler ve metakarpofalengeal eklemlerde eroziv olmayan artrit Düşük dereceli ateş, anoreksi, kilo kaybı Polimyaljik Sendrom 02/05/2014 7

8 PMR yi Taklit Edebilen Hastalıklar Romatizmal hastalıklar Geç başlangıçlı romatoid artrit Remitting seronegative symmetrical synovitis with pitting edema (RS3PE) Geç başlangıçlı spondilartropati Geç başlangıçlı sistemik lupus eritematozus Polimiyozit Vaskülit Pseudogut Fibromiyalji Enfeksiyonlar: viral veya bakteriyel enfeksiyonlar özellikle infektif endokardit Hematolojik maligniteler (Multiple myeloma,lenfoma, lösemi, miyelodisplazi Solid tümörler (Kolon, mide, pankreas, renal hücreli karrsinom, prostat, over) Hipotirioidizm 02/05/2014 8

9 Ağrı Tipi Klinik Bulgular Laboratuar Olası Tanı İnflamatuar İnflamatuar 50 yaş üstü Omuz ve pelvik kuşakta ağrı EHA kısıtlılık Sabah tutukluğu >45 dk Eşlik eden periferik eklem tutulumu AFR yüksekliği Radyolojik lezyonlar Anti CCP AFR PMR DHA İnflamatuar Eller ve ayaklarda ödem RS3PE İnflamatuar Multiorgan tutulumu Organ disfonksiyon bulguları (ör proteinüri) Otoantikorlar İnflamatuar Kas ağrısı Kas enzimleri Otoantikorlar İnflamatuar Genel düşkünlük Ateş Üfürüm Belirgin AFR Hematüri Kan kültüründe üreme Bakteriyel serolojik testlerin pozitifliği RA SPA Diğer Kristal depo hst. KDH, lupus, vaskülit İnflamatuar myopatiler Endokardit Bruselloz 02/05/2014 9

10 Ağrı Tipi Klinik Bulgular Laboratuar Kemik Mekanikinflamatuar Mekanik Genel sağlık bozukluğu Belirgin inflamatuar semptomlar PSA Elektroforez Tümör belirteçleri Normal Radyolojik bulgular Kemik metastazı olan kanser (meme, prostat) Myeloma Omuz problemleri Kalça problemleri Mekanik Uyku bozukluğu, hassas noktalar FMS Mekanik Yaygın ağrı Artralji-myalji Endokrin bozukluk Vitamin D eksikliği Hipotiroidizm Hipertiroidizm Hiper PTH Mekanik Yaygın ağrı Artralji-myalji İlaç toksitesi Statinler, PPİ Mekanik Yaygın ağrı Artralji-myalji Rijidite Yürüyüş bozukluğu Tremor Ekstrapiramidal sendromlar 02/05/

11 Polimyaljik Sendrom Ön Planda Tedavi öncesi Yaş <60 Yavaş başlangıç Omuz tutulumunun olmaması Sistemik tutulum çok AFR yüksekliğinin olmaması/az olması Periferik artrit Tedavi sırası GK tedaviye yetersiz yanıt Steroide bağımlılık Relapsın fazla olması 2 yıldan uzun tedavi 02/05/

12 Remitting seronegative symmetrical synovitis with pitting edema 1. Her iki elde çukurlaşan tarzda ödem 2. Ani başlangıçlı poliartrit 3. Yaşın 50 üzerinde olması 4. RF negatifliği olması 02/05/

13 RS3PE ve PMR RS3PE ile PMR li hastalar arasında demografik, klinik ve immunolojik bir fark gözlenmemiştir RS3PE yi PMR ile RA arasında ara bir form? RS3PE ile PMR aynı hastalığın farklı klinik görünümleri? Soriano A, Landolfi R, Manna R. Polymyalgia rheumatica in Best Pract Res Clin Rheumatol. 2012;26(1): PMR ve RS3PE hastalarında aktive T supresör hücrelerinin azalması ile Th1 hücrelerinin artması ortak özellik her iki hastalıkta da IL-6 seviyeleri yüksek proksimal ve distal sinovit bulgularının benzer olduğu gösterilmiştir Oide T, Ohara S, Oguchi K, Maruyama M, Yazawa M, Inoue K et al. Remitting seronegative symmetrical synovitis with pitting edema (RS3PE) syndrome in Nagano, Japan: 02/05/2014 Clin Exp Rheumatol. 2004;22(1):

14 Minimal Tetkik Tam kan, AFR Serum ve idrar elektrolitleri, üre, kreatinin KCFT Kan ve idrarda P, Ca, ALP, D vit, PTH Serum protein elektroforez TFT Eğer şüpheleniyorsa kas enzimleri ANA, anti-ccp İdrarda protein Ağrılı eklemlerin görüntülenmesi, göğüs grafisi, sintigrafi Duruma göre ek tetkikler 02/05/

15 Umut Veren Tetkik Anti ferritin antikor PMR ve DHA yüksek İnsan ferritin ağır zincirine yada staf epidermidis homolog peptidine karşı gelişen antikor Tedavi öncesi sensitivite PMR ve DHA için %92 Hastalık alevlenmesinde %65 Lupusta %29 RA da %3 Geç başlangıçlı RA %0 B hücreli lenfoma %6.5 Kan donörlerinde %1 IL-6 seviyesinin yüksekliğinin steroide dirençli hastaları gösterebilir Baerlecken NT, Linnemann A, Gross WL, et al. Association of ferritin autoantibodies with giant cell arteritis/polymyalgia rheumatica. Ann Rheum Dis2012;6: /05/

16 Bird (1979) Chuang (1982) Healey (1984) Başlangıç yaşı 65 yaş üstü 50 yaş üstü 50 yaş üstü ESH mm/saat >40 >40 >40 Klinik görünüm Bilateral omuzlarda ağrı/tutukluk En az bir aydır boyun/gövde, omuzlar /üst ekstremite proksimali, kalça/uyluk proksimali bölgelerinden en az iki tanesinde ağrı/tutukluk En az bir aydır boyun omuzlar, pelvik kuşak bölgelerinden en az iki tanesinde ağrı Sabah tutukluğu süresi >1 saat - >1 saat Ayırıcı tanı - DHA dışında diğer nedenler dışlanmalı Diğer nedenler dışlanmalı Steroide yanıt mg/ gün steroid Konstitüsyonel semptomlar Kilo kaybı/depresyon - - kullanmına hızlı yanıt Diğer semptomlar Bilateral kolda hassasiyet - - Süre 2 hafta - - Tanı için gerekli olanlar 3 ve daha fazla kriterin Yukarıdakilerin hepsi Yukarıdakilerin hepsi 02/05/2014 pozitif olması 16

17 02/05/

18 2012 PMR Kriterleri PMR sınıflandırma kriterlerinde mutlak olması gereken koşullar: yaş 50 bilateral omuz ağrısı anormal ESH veya CRP Bu koşullar sağlandıktan sonra US yok iken 4 US kullanıldığında 5 skor PMR 02/05/

19 US kullanılmadığında US kullanıldığında Sabah tutukluğunun 45 dakikadan fazla olması 2 2 Kalça ağrısı veya eklem hareket açıklığı 1 1 kısıtlanması RF ve anti-ccp negatifliği 2 2 Diğer eklem tutulumunun olmaması 1 1 En az bir omuzda subdeltoid bursit ve /veya biseps tenosinoviti, ve/veya glenohumeral sinovit (posterior veya aksiler) ile en az bir kalçada sinovit ve/veya trokanterik bursit - 1 Her iki omuzda subdeltoid bursit, biseps tenosinoviti, veya glenohumeral sinovit /05/

20 02/05/

21 Görüntülemenin Artan Önemi PMR nin bir kas hastalığından ziyade yaygın tenosinovit ve bursitler ile seyretmesi artık kabul edilen temel özellik US, MR, PET temel yöntemler Omuzda subdeltoid bursit, glenohumeral sinovit, biseps tendiniti, kalça da ise sinovit ve bursit ön planda değerlendirilen patolojiler 02/05/

22 US US nin MR baz alındığında sensitivite ve spesifisiteleri Bursit için %93,7/100 Glenohumeral sinovit %78,3/93,3 Biseps tenosinoviti için %100/100 Cantini F, Salvarani C, Olivieri I, Niccoli L, Padula A, Macchioni L, et al. Shoulder ultrasonography in the diagnosis of polymyalgia rheumatica: a case-control study. The Journal of Rheumatology 2001;28:

23 US Kalça tutulumu için sensitivite ve spesifisite Kalça sinoviti %53/100 Trokanterik bursit için %100/100 İliopsoas bursit %60/100 İskiyogluteal bursit için %80/100 Cantini F, Niccoli L, Nannini C, Padula A, Olivieri I, Boiardi L, et al. Inflammatory changes of hip synovial structures in polymyalgia rheumatica. Clinical and Experimental Rheumatology 2005;23:462 8.

24 MR PMR li hastaların el MRG bulguları kontrol grubu ile karşılaştırıldığında, el tutulumundan bağımsız olarak özellikle ekstansör tenosinovitin kontrol grubuna göre daha sık PMR-ilişkili boyun ağrısının nedeni: C5-7 seviyelerinde servikal interspinöz bursada sıvı artışı 02/05/

25 PET 18F deoksiglukoz (FDG) tutulumunun DHA hastalarında %76,9, PMR de % 75, kontrol grubunda ise %22,7 %31,4 hastada vasküler ve %93,7 hastada omuz, %51,4 hastada spinöz çıkıntılarda tutulum PET ile ilgili çalışmalardan elde edilen çıkarım; PMR de aksiyal tutulumun olabilmesi Bu tutulum servikal, lomber vertebralarda ve sternoklavikular eklemlerde olabilmekte 02/05/

26 Remisyon ve Relaps EULAR tarafından önerilen remisyon kriterlerinde Ağrının VAS ile ölçümü ESH veya CRP Sabah tutukluğu Üst ekstremite elevasyonu Hekimin global değerlendirmesi 02/05/

27 Polimyaljiya Romatika Aktivite Skoru (PMR-AS) CRP (mg/dl) + Hastanın ağrısının VAS ile değerlendirilmesi (0-10) + Hekimin global değerlendirmesi (0-10) + (Sabah tutuluğu dakikax0.1) + Üst ekstremitelerin elevasyonu (0= omuzun üstüne kaldırabilir, 1=omuz hizasına kadar kaldırabilir, 2= omuz hizasının altında kalır, 3= hiç hareket yapamaz). Bu skora göre <1,5 remisyon 1,5-7 düşük hastalık aktivitesi 7-17 orta hastalık aktivitesi >17 yüksek hastalık aktivitesi 02/05/

28 Tedavi-Steroidler-Hangisi? 02/05/

29 Steroidler-Başlangıç Dozu-BSR Önerisi 3 hafta 15 mg/gün prednisolon veya eşdeğeri Sonraki üç hafta 12,5 mg/gün 4-6 hafta 10 mg/gün Atak olmaz ise her 4-8 haftada 1 mg doz azaltılması OP profilaksisi Dasgupta B, Borg FA, Hassan N, Barraclough K, Bourke B, Fulcher J, et al. BSR and BHPR guidelines for the management of polymyalgia rheumatica. Rheumatology (Oxford) 2010;49: /05/

30 Steroidler-Başlangıç Dozu Klinisyenler arasında belirgin farklılıklar olabilir. Fransa da yapılmış bir çalışmada Fransız romatologların BSR tarafından önerilen 15 mg/gün başlangıç prednizon dozundan daha yüksek dozlar ile tedaviye başladıklarını göstermiştir Hastaların %45 i en az 25 mg/gün başlangıç dozları ile tedaviye başlamaktadır Ornetti P, Guillibert-Karras C, Garrot JF, Gros F, Gérard N, Julien L et al. Study of professional practices among rheumatologists in Burgundy: initial corticotherapy in polymyalgia rheumatica. Clin Rheumatol. 2011;30(1): /05/

31 Steroide Yanıt 60 hastada 12,5 mg/gün prednizon ile tedaviye başlanmış, hastaların 47 si remisyona girmiştir. Steroide verilen iyi yanıt hastalık süresi, sabah tutukluğu süresi, yorgunluk, ateş, kilo kaybı, periferik artrit, karpal tünel sendromu, tenosinovit ve akut faz reaktan seviyelerinden bağımsız İki grup arasında tek farkın cevap vermeyenlerde yüksek vücut ağırlığı olduğu gösterilmiştir. Cimmino MA, Parodi M, Montecucco C, Caporali R. The correct prednisone starting dose in polymyalgia rheumatica is related to body weight but not to disease severity. BMC Musculoskelet Disord. 2011;12(1):94. 02/05/

32 Steroid-Doz Azaltma ve Tedavi Süresi PMR de remisyon sonrası her 2-3 haftada bir %10 doz azaltılarak 10 mg/gün seviyesine gelinir. Bu aşamadan sonra her ay 1 mg azaltılarak tedavi en az 1-2 yıl sürdürülür Hızlı doz azaltılması: relaps riski Doz yavaş azaltılsa bile 1/3 relaps %50 en az bir kez relaps 02/05/

33 Steroid-Farklı Uygulama Şekilleri Üç haftada bir 120 mg i.m. MP ve 15 mg başlangıç dozlu oral uygulama Intramüsküler uygulama oral prednisolon ile benzer etkinliktedir (%60.6 OP ve %66.6 i.m. MP) Daha az y.e Hafif vakalarda, yaşlılarda, daha az kümülatif doz istendiğinde uygulanabilir Daha az yan etki gözlenir Dasgupta B, Dolan AL, Panayi GS, Fernandes L. An initially double-blind controlled 96 week trial of depot methylprednisolone against oral prednisolone in the treatment of polymyalgia rheumatica. Br J Rheumatol 1998; 37: /05/

34 Steroid-Farklı Uygulama Şekilleri 20 hastaya 40 mg 6-metilprednisolon ia Haftalık bilateral omuz KS enjeksiyonu Toplam 4 enjeksiyon Hastaların %50 sinde 14 aylık semptomsuz süre sağlanabilmiş 5 hastada remisyon olmamış Yan etki yok Salvarani C, Cantini F, Olivieri I et al. Corticosteroid injections in polymyalgia rheumatica: a double-blind, prospective, randomized, placebo controlled study. J Rheumatol 2000; 27: /05/

35 Steroidler-Yan Etki Yan etkilerin en aza indirilmesi için en düşük doz Steroid ile ilgili yan etkilerin hastaların %65 inde Bu yan etkiler kümülatif doz ve tedavi süresi ile bağıntılı Hoes JN, Jacobs JW, Verstappen SM, Bijlsma JW, Van der Heijden GJ. Adverse events of low- to mediumdose oral glucocorticoids in inflammatory diseases: a meta-analysis. Ann Rheum Dis. 2009;68(12): /05/

36 İki yıllık retrospektif çalışmada 222 PMR nedeni ile steroid tedavisi altındaki hastanın 95 inde en az bir yan etki bildirilmiştir Doksan beş hastanın 55 inde osteoporoz gelişmiş 31 tanesinde frajilite kırığı 27 hastada hipertansiyon 11 hastada diyabet 9 hastada myokard infarktüsü 3 hastada inme Steroidler-Yan Etki 2 hastada periferik arter hastalığı Mazzantini M, Torre C, Miccoli M, Baggiani A, Talarico R, Bombardieri S et al. Adverse Events During Longterm Low-dose Glucocorticoid Treatment of Polymyalgia Rheumatica: A Retrospective Study. J Rheumatol. 2012;39(3): /05/

37 Steroidlerin kardiyovasküler hastalıklarda risk artışı yarattığına dair inanış yanlış olabilir. Yapılan bir çalışmada 364 PMR hastası ortalama 7,6 yıl takip edilmiş miyokard enfarktüsü, kalp yetmezliği, periferik vasküler hastalık ve serbrovasküler olay riskinde artış yaratmadığı, hatta bir koruyucu etkinin olabileceği bildirilmiştir Maradit Kremers H, Reinalda MS, Crowson CS, Davis JM 3rd, Hunder GG, Gabriel SE. Glucocorticoids and cardiovascular and cerebrovascular events in polymyalgia rheumatica. Arthritis Rheum. 2007;57(2): /05/

38 Steroidler ve OP Osteoporoz major komplikasyon PMR de steroid yan etkisinin dışında osteoporoza eğilim olduğunu destekleyen çalışmalar da mevcuttur Kemik rezorpsiyon belirteçlerinin arttığı, formasyon belirteçlerinin ise azaldığı gösterilmiştir PMR de osteoprotegenin (OPG) ve srankl düzeyi artmış olarak bulunmuş ve bu durumun kemik döngüsünü bozabileceği iddia edilmiştir 02/05/

39 Profilaksi-2010 ACR Önerileri Kalsiyum ve D vitamini steroid ile beraber başlanmalıdır Hastalarda osteoporoz risk faktörleri sorgulanmalı ve kemik mineral yoğunluğu ölçülmelidir Postmenapozal steroid kullanan kadınlar ve 50 yaş üzeri steroid alan hastalar kırık için yüksek risk altındadır Bu hatalarda kırıkları önlemek için diğer osteoporoz ilaçlarının kullanılması da düşünülmelidir 02/05/

40 Metotreksat Steroid dışında en fazla kullanılan ajan MTX ile yapılmış iki adet randomize kontrollü çalışma Steroid kullanımına eklenen 10 mg/hafta MTX kullanımı steroid tedavisinin bırakılma süresini kısalttığı relapsları azalttığı ve kümülatif steroid dozunu düşürdüğü gösterilmiştir yan etkiler ise her iki grupta benzerdir Caporali R, Cimmino MA, Ferraccioli G, Gerli R, Klersy C, Salvarani C et al. Prednisone plus methotrexate for polymyalgia rheumatica: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Ann Intern Med. 2004;141(7): /05/

41 Cimmino ve ark. yaptığı çalışmada ise MTX ile tedavi edilen hastalarda yalnız steroid kullananlara göre inflamasyonda hafif derecede bir azalma saptanmıştır Her iki grupta benzer oranda steroid yan etkileri izlenmiştir MTX kullanan hastalarda %30,8, kontrol grubunda %44,4 relaps saptanmıştır Cimmino MA, Salvarani C, Macchioni P, Gerli R, Bartoloni Bocci E, Montecucco C et al. Long-term follow-up of polymyalgia rheumatica patients treated with methotrexate and steroids. Clin Exp Rheumatol. 2008;26(3): /05/

42 23 hastalık olgu serisi (14 tanesi PMR) 02/05/

43 Biyolojikler-İnfliksimab 51 hastalık randomize plasebo kontrollü çalışmada infliksimabın predinizon tedavisine eklenmesinin etkisi araştırılmıştır Çalışmada eklenen infliksimabın PMR tedavisine bir yararı olmadığı varsa bile çok küçük olduğu bildirilmiştir İnfliksimab kullanımı DHA için de araştırılmış ancak çok etkin bulunmamıştır Salvarani C, Macchioni P, Manzini C, Paolazzi G, Trotta A, Manganelli P et al. Infliximab plus prednisone or placebo plus prednisone for the initial treatment of polymyalgia rheumatica: a randomized trial. Ann Intern Med. 2007;146(9): Hoffman GS, Cid MC, Rendt-Zagar KE, Merkel PA, Weyand CM, Stone JH et al. Infliximab for maintenance of glucocorticosteroid-induced remission of giant cell arteritis. A randomized trial. Ann Intern Med 2007, 9: /05/

44 Biyolojikler-Etanersept 20 hasta üzerinde randomize kontrollü çalışmada steroid tedavisi almayan hastalarda etanerseptin hastalık aktivitesini azalttığını ancak bu etkinin orta düzeyde olduğu bulunmuştur. Buna karşılık diyabetli hastalar üzerinde yapılan başka bir çalışmada etanerseptin steroid tedavisinden ayırma üzerine olumlu etkisinin olabileceğinden bahsetmektedir. Steroid tedavisine dirençli 6 hastalık bir seride etanerseptin faydalı olabileceği bildirilmiştir Kreiner F, Galbo H. Effect of etanercept in polymyalgia rheumatica: arandomized controlled trial. Arthritis Res Ther. 2010;12(5):R176. Corrao S, Pistone G, Scaglione R, Colomba D, Calvo L, Licata G. Fast recovery with etanercept in patients affected by polymyalgia rheumatica and decompensated diabetes: a case-series study. Clin Rheumatol. 2009;28(1): Catanoso MG, Macchioni P, Boiardi L, Pipitone N, Salvarani C. Treatment of refractory polymyalgia rheumatica with etanercept: an open pilot study. Arthritis Rheum. 2007;57(8): /05/

45 Tüm bu bulgular incelendiğinde anti TNF, PMR tedavisinde başarılı görünmemektedir Bu nedenle hastalık patogenezinde sorumlu diğer sitokinlere yoğunlaşmak gerekmektedir. 02/05/

46 IL-6 Blokörü IL-6 antagonistleri ile ilgili bir çalışma yok Toplam 9 hastalık 4 olgu sunumu Tüm hastalarda klinik remisyon KS kullanmayan üç hastada hiç KS başlanmasına gerek kalmamış Christidis D, Jain S, Das GB. Successful use of tocilizumab in polymyalgic onset biopsy positive GCA with large vessel involvement. BMJ Case Rep 2011;2011. Hagihara K, Kawase I, Tanaka T, Kishimoto T. Tocilizumab ameliorates clinical symptoms in polymyalgia rheumatica. J Rheumatol 2010;37: Seitz M, Reichenbach S, Bonel HM, Adler S, Wermelinger F, Villiger PM. Rapid induction of remission in large vessel vasculitis by IL-6 blockade. A case series. Swiss Med Wkly 2011;141:w Unizony S, Arias-Urdaneta L, Miloslavsky E, Arvikar S, Khosroshahi A, Keroack B, Stone J, Stone J. Tocilizumab for the treatment of large-vessel vasculitis (giant cell arteritis, takayasu arteritis) and polymyalgia rheumatica. Arthritis Care 02/05/ Res(Hoboken) 2012.

47 Sonuç Tanı için spesifik bir test yok Tanıda görüntüleme yöntemleri önemini artırmaktadır Takiplerde standardize değerlendirme yöntemlerinin kullanılması remisyon ve relaps kararları ile tedaviye yanıtsızlığın değerlendirilmesi açısından önem taşır Tedavide ilk seçenek steroidlerdir Steroide cevapsızlık, steroid yan etkileri durumlarında MTX kullanımı düşünülmelidir Biyolojik ajanların kullanımı ile bilgiler çelişkilidir IL-6 antagonistlerinin ve leflunomid için RKÇ ihtiyaç vardır 02/05/

48 02/05/