mmün Olmayan Edinsel Hemolitik Anemiler

Transkript

1 itimi Etkinlikleri.Ü. Cerrahpafla T p Fakültesi Sürekli T p E itimi Etkinlikleri Anemiler Sempozyumu Nisan 2001, stanbul, s Sürekli T p E.Ü. Cerrahpafla T p Fakültesi Sürekli T p E itimi Komisyonu mmün Olmayan Edinsel Hemolitik Anemiler Prof. Dr. Y ld z Ayd n mmun olmayan edinsel hemolitik anemileri eritrosit içi ve eritrosit d fl kusurlara ba l olmak üzere iki gruba toplayabiliriz. Eritrosit içi kusurlar n yol açt tek edinsel hemolitik hastal k paroksismal noktürnal hemoglobinüri (PNH) d r. Eritrosit d fl kusurlara ba l olanlar ise genifl bir liste olufltururlar (Tablo 1). Eritrositlerin damar içinde mekanik parçalanmas ile karakterli mikroanjiopatik hemolitik anemiler, kardiyak hemolitik anemi, marfl hemoglobinürisi yan nda s ya maruz kalma, ozmotik ataklar, baz enfeksiyonlar, böcek s rmalar - y lan zehirlenmesi, ilaçlar ve kimyasallar, radyasyon eritrosit d fl sebeplerle immun olmayan edinsel hemolitik anemilere yol açan sebeplerdir. PAROKS SMAL NOKTÜRNAL HEMOGLOB NÜR Paroksismal noktürnal hemoglobinüri sinsi bafllang çl, kronik seyirli, seyrek görülen bir hastal kt r. Hastal k özellikle hasta uykuda iken, gece görülen intravasküler hemoliz ve hemoglobinüri ile karakterizedir. Trombositopeni, lökopeni ve tekrarlayan venöz trombozlar ise hastal n di er karakteristik özellikleridir. Hastal k ilk kez Strübing taraf ndan 1982'de bildirilmifltir. Hastal n özellikleri ise 1911'de Marchiafava ve Najam, 1931'de Micheli taraf ndan tan mlanm flt r. 1953'de Dacie ancak 162 vaka toplayabilmifltir. 1 Etyoloji ve Patogenez Yap lan çal flmalar PNH'n n hemopoetik kök hücre kaynakl klonal bir hastal k oldu unu göstermifltir. 2,3 PNH eritrositlerinin en önemli patolojik özelli i hem klasik, hem de alternatif yol ile kompleman arac l kl y k ma karfl artm fl duyarl l klar d r. PNH eritrositleri kompleman arac l kl y k ma karfl duyarl l k bak m ndan fenotipik mozaizm gösterirler (Tablo 2). PNH I fenotipte bu hassasiyet normal veya normale yak nd r. PNH III fenotipde ise normale k yasla kompleman arac l kl y k ma hassasiyet 15 ila 25 kat artm flt r. PNH II fenotipte ise bu duyarl l k art fl normalin 3-5 kat kadard r. PNH'l 69

2 Y ld z Ayd n Tablo 1. mmün olmayan edinsel hemolitik anemiler I. Eritrosit içi kusurlara ba l olanlar Paroksismal noktürnal hemoglobinüri II. Eritrosit d fl kusurlara ba l olanlar 1. Mekanik hemolitik anemiler (eritrosit parçalanma sendromlar ) A. Mikroanjiopatik hemolitik anemiler Trombotik trombositopenik purpura (TTP) Hemolitik-üremik sendrom (HUS) Pre-eklampsi/eklampsi (HELLP sendrom) Sitotoksik ilaçlar Maliniteler Organ transplantasyonu Vaskulitler: Wegener granulomatozisi, skleroderma, sistemik lupus eritomatozus Malign hipertansiyon Dissemine intravasküler kuagulasyon (DIC) Marfl ve spor hemoglobinürisi Hemanjiomalar B.Kardiyak ve büyük damar anomalilerine ba l hemolitik anemiler Protez kalp kapaklar, intrakardiyak yamalar, kalsifik aort stenozu, Levine tubü, hemodializ, kardiyo-pulmoner By-pass 2. Enfeksiyonlar 3. laç ve kimyasallar 4. Yan klar 5. Ozmotik ataklar 6. Radyasyon 7. Oksijen 8. Böcek ve y lan s rmalar 10. Di erleri interferon-α ve intravenöz IgG (IVIg) hastalar n %78'inde PNH I ve PNH III hücrelerinden, %9'unda PNH I ve PNH II hücrelerinden, %9'unda üç tip hücrelerin, %3 kadar nda ise PNH II ve III hücrelerinden oluflan mozaikler gösterdi i, çok nadir olarak da sadece PNH II fenotip içerdi i gösterilmifltir. Hastal n hemolitik komponenti PNH III populasyonunun büyüklü ü ile orant l d r. 4 Yap lan çal flmalar kompleman aktive oldu unda PNH eritrositlerinin normal eritrositlerden çok daha fazla C3 ba lad n ve bunun da PNH eritrositlerinin membran nda C3 convertase ve membran attact complex regulasyon bozuklu undan ileri geldi ini göstermifltir. Di er taraftan PNH'l hastalar n 70

3 mmün Olmayan Edinsel Hemolitik Anemiler Tablo 2. PNH fenotipleri 27 Fenotip Kompleman Duyarl l GPI-AP Ekspresyonu PIG-A Mutasyon Tipi PNH I Normal Normal - PNH II Orta derece (3-4 kat) Zay f pozitif PIG-A'n n k smi inaktivasyonu PNH III Yüksek derece (15-20 kat) Negatif PIG-A'n n tam inaktivasyonu GPI-AP: glycosylphosphatidylinositol-anchored protein PIG-A: phosphatidylinositol glycan class A anormal hücrelerinin membran nda say lar 18'e varan çeflitli protein eksiklikleri bildirilmifltir (Tablo 3). lk bilinen nötrofillerde lökosit alkalen fosfataz eksikli idir. Eritrositlerde ilk bildirilen protein eksikli i ise asetilkolinesterase eksikli idir. Asetilkolinesteraz eksikli i hemoliz miktar ile do ru orant l d r ve PNH III fenotipte önemli ölçüde azalma göstermektedir. PNH'da kan hücrelerindeki di er önemli bir protein eksikli i decay-accelarating factor (DAF, CD55) eksikli idir. 5 CD55 eksikli i convertas aktivitesinin artmas na, böylece daha fazla C3 birikimine yol açmaktad r. Di er önemli membran protein eksikli i membran inhibitor of reactive lyzis (MIRL, CD59) eksikli idir ve artm fl kompleman arac l kl y k mdan sorumludur. 6 Ayr ca PNH'l hastalar n trombositlerindeki CD59 eksikli inin hastal n seyrindeki venöz tromboembolizmden sorumlu oldu u düflünülmektedir. Gerek DAF ve MIRL gerekse PNH'de eksikli i gösterilen bütün proteinler glycosylphosphatidilinositol-anchor protein (GPI-AP) dir ve PNH hemopoetik hücrelerindeki ekspresyonu eksiktir. Hemopotik hücre membran ndaki GPI-AP eksikli inin ise X kromozomu üzerindeki PIG -A gen mutasyonu ile ilgili oldu u bulunmufltur. 7,8 Özetle; PNH hemopoetik kök hücrede PIG-A gen mutasyonu sonucu oluflan membran GPI-AP eksikli inin eritrositlerde kompleman arac l kl hemolize yol açt klonal bir hastal kt r. Klinik Bulgular Ço unlukla hastalar n ilk belirtileri anemiye ba l semptomlar; halsizlik, solukluk ve hafif ikter gibi belirtilerdir. Hemoglobinüri hastalar n dörtte birinde görülür. Hemoglobinüri bütün hastalarda görülmedi i için tan y bazen y llarca geciktirebilir. Hemoglobünüri sabah idrar n koyu kahverengi bir renk almas, ve gün içinde idrar renginin normale dönmesi ile karakterlidir. Noktürnal epizodlar uyku s ras nda CO2 retansiyonunun plazma ph'n düflürmesi ve alternatif kompleman arac l kl hemolizi aktive etmesi ile aç klanmakta- 71

4 Y ld z Ayd n Tablo 3. PNH da kan hücreleri membran protein eksiklikleri 27 Kompleman direnç proteinler Decay accelerating factor (DAF, CD55) Membran inhibitor of reactive lysis (MIRL, CD59 protectin) C8-binding protein (homologus restriction factor) Immunolojik proteinler Fc, reseptor IIIa (CD16b) Lymphocyte function-associated antigen-3 (LFA3, CD58) Endotoxin binding protein receptor (CD14) CDw 52 (Campath-1) Enzimler Acetylcholinesterase Leukocyte alkaline phosphatose 5'-ec tonucleotidane (CD73) Reseptörler Urokinase receptor Folate receptor Fonksiyonu bilinmeyen granülosit proteinleri p50-80 CD48 CD66 CD67 CD24 JMH-beaning protein d r. Uyku ile ilgili ritmik hemoliz ve hemoglobinüriden baflka düzensiz tekrarlayan hemoliz epizodlar da görülebilir. Bu epizodlar n sebebi bilinmemektedir. Enfeksiyonlar, transfüzyon, mensturasyon, operasyon, demir tedavisi ve afl lanma epizodlar tetikleyebilir. Orta dereceli epizodlar önemli bir semptoma yol açmaz. Ancak daha büyük ataklarda genel halsizlik, atefl, bafl a r s, abdominal kolik ve bel a r s görülür. PNH ile aplastik anemi aras nda bir iliflki söz konusudur, PNH'da hemotopoezde de iflik derecede azalma görülebilir. Bu iliflki tan bak m ndan da kar fl kl k yarat r. PNH'l hastalar n yaklafl k üçte birine bafllang çta aplastik anemi tan s konur. 8 Aplastik anemili hastalarda da GPI-AP protein eksikli i gösteren PNH populasyonu bulunur. PNH'l hastalarda %3-5 oran nda akut lösemiye dönüflüm görülebilir. Akut löseminin ortaya ç kma süresi ortalama 5 y ld r, ço unlukla myeloid orjinlidir, tedaviye yan t verir. Lösemili hücrelerde de GPI-AP eksikli i vard r. 9 72

5 mmün Olmayan Edinsel Hemolitik Anemiler PNH özellikle venöz sirkülasyonda intravasküler trombozlara da yol açan bir hastal kt r. Trombotik olaylar PNH'l hastalar n %50'sinin ölüm sebebidir. Tekrarlayan kar n a r s ataklar muhtemelen portal ve mezenterik venlerin trombozlar, intestinal geçici iskemiler ve lokal intestinal infaktlar ile ilgilidir. Hepatik venöz trombozlar (Budd-Chiari sendromu) en ciddi ve h zl geliflen fetal komplikasyondur, PNH'l hastalarda %15-30 oranda hepatik ven trombozu geliflmektedir. Kar n a r s, bulant, asit, karaci er yetersizli i bulgular, varis kanamalar ile kendini gösterir. LDH, AST, ALT, direkt bilirubin art fl görülür, Ultrasonografi, CAT scan ve radioizotop çal flmalar hepatik ven trombozunu ortaya koymada de erli yöntemlerdir. Hepatik venografi ayr nt l bilgi verebilir. Karaci er biyopsisinde konjesyon ve parenkim kayb görülür. PNH'l hastalar n a r ve refrakter bela r lar olabilir. Bu a r lar serebrovasküler trombozlarla ilgilidir. PNH'l hastalarda akut ve kronik böbrek yetmezlikleri geliflebilir. Akut böbrek yetmezli i a r hemolitik episotlar s ras nda görülür. PNH'l bir çok hasta yutma güçlü ünden flikayet eder. Bu semptom en çok sabah görülür. Sebebi bilinmemektedir. Özofageal peristaltik kontraksiyonlar n gücü 9-10 kat artm flt r. PNH'l hastalarda görülen bir di er komplikasyon da enfeksiyonlard r. Bu k smen lökopeni, k smen immunsupresiv tedavi ve lökositlerin fonksiyonel kusuru ile ilgilidir. Orta dereceli enfeksiyon bile hemolizi art rarak veya aplastik krize neden olarak ciddi sonuçlar do urabilir. Fizik muayene bulgusu solukluk, ikter, orta derecede splenomegalidir. Laboratuvar Bulgular Hastalar n hemen hepsinde anemi mevcuttur ve genellikle a r bir anemidir. Anemi makrasitik özellikler gösterir. Ancak kronik hemoglobinüri ile ortaya ç kan demir kayb ile ilgili olarak hipokrom mikrositer karakterde de olabilir. Eritrosit flekil bozuklu u yoktur. Nadiren fliztosit görülebilir ve dissemine intravasküler koagulasyona varl na iflaret eder. Polikromazi görülebilir. Orta derecede retikulasit art fl vard r. Eritrositlerin ozmotik ve mekanik frajilitesi normaldir. Direkt Coombs testi negatiftir. Lökopeni s k görülür. Lökosit alkalen fosfataz aktivitelesi ve lökosit acetilkolinesteraze seviyesi de azalm flt r. Orta ve a r trombositopeni s k görülür. Trombosit ömrü ve fonksiyonlar normaldir. Plazmada indirekt bilirubin, hemoglobin ve methemalbumin artm flt r. Haptoglobin azalm fl, LDH yükselmifltir. drarda ürobilinojen artm flt r. Hemoglobinüri ve hemosiderinüri mevcuttur. PNH'l hastalarda hematüri, izositenüri, tubular malfonksiyon ve kreatinin klirensinde azalma gibi fonksiyonel böbrek bozukluklar görülür. Normoblastik eritroid hiperplazi klasik kemik ili i bulgusudur. Megakaryosit say s azalabilir. Pansitopenili hastalarda hipoplastik kemik ili i bulgusu tipiktir, ancak daha nadir olarak myelodisplastik özellikler tafl yan hiperplastik kemik ili i de görülebilir. 73

6 Y ld z Ayd n Ay r c Tan Retikülositozla beraber pansitopeni bulunan hastalarda komplemana duyarl klon varl n göstermek üzere tarama testleri yap lmal d r. En s k yap - lan tarama testi sukroz hemoliz test ve hemosideninüri tespitidir. E er sukroz hemoliz test pozitif ise Ham acid hemoliz test ile tan teyid edilmelidir. PNH'n n spesifik tan s nda kan hücrelerinden flow cytometry ile yap lan CD55, CD59 tayinleri giderek daha önem kazanmaktad r PNH nadiren toksik hemolitik anemiler, bak r zehirlenmesi, G6PD eksikli i gibi hemoglobunüri yapan hastal klar ile kar flabilir. Aplastik anemi, myelofibroz, myelodisplazi, eritrolösemi, polisitemia vera PNH ile birlikte bulunabilecek hastal klard r. Seyir ve Prognoz PNH kronik seyirli bir hastal kt r ve tan dan sonra yaflama süresi 8-10 y ld r. En önemli ölüm sebebi tromboz, enfeksiyon ve kanamalard r. 14,15 Tedavi PNH'n n tedavisi hastan n semptomlar na ba l d r. Tedavi seçenekleri; a- Aneminin düzeltilmesi Kompleman aktivasyonunun azalt lmas Demir ve folik asid tedavisi Transfüzyon b- Trombozlar n önlenmesi ve tedavisi c- Kemik ili i yetmezli inin transplantasyon veya stimulasyonla düzeltilmesi olarak özetlenebilir. Kompleman aktivasyonunu k rmak için kullan lacak en iyi ilaç glikokortikoidlerdir mg/kg/gün dozlar veya hemolitik episodlarda 8 mg/kg/günlük dozlar uygulan r. Hastalar n %60 bu tedaviye yan t verir. Hemosiderinüri yol açt demir eksikli i demir tedavisi ile düzeltilmelidir. Ancak demir tedavisi hemolitik epizoda yol açabilece i için kortikosteroid tedavi ile hem zaman verilmelidir. Artm fl hematopoezin ihtiyac n karfl lamak üzere folik acid de verilebilir, ancak folat eksikli i nadirdir. A r anemili hastalarda transfüzyon gerekebilir. Akut tromboz meydana geldi inde e er bir kontrendikasyon yoksa streptokinase, ürikinase, tissue plasminogen activatör (TPA) verilerek dramatik iyilik sa lanabilir. Geleneksel heparin tedavisi de akut trombozlarda kullan l r ve daha sonra 6 ay veya daha uzun süre ile oral antikogaulan tedavi yap l r. Hemopoetik fonksiyonlar art rmak için androjen tedavi tek bafl na Danazol 400 mg/gün veya kortikosteroid tedavi ile birlikte verilebilir. Ayr ca eritropoetin ve granülosit koloni stimule edici fator (G-CSF) kullan labilir. Aplas- 74

7 mmün Olmayan Edinsel Hemolitik Anemiler tik aneminin tedavisinde kullan lan antitimosit globulin (ATG) PNH'l hastalarda %70 cevap sa lamaktad r. 16 Singeneik kemik ili i transplantasyonu baflar bir flekilde uygulanmaktad r, ancak allogenik kemik ili i transplantasyonlar yüksek risk tafl maktad r. Kötü prognozlu hastalarda uygulanmal d r. MEKAN K HEMOL T K ANEM LER Eritrositler afl r fizik travmaya maruz kald klar nda kardiyovasküler sistem içinde parçalan rlar. ntravasküler bu hemoliz hemoglobinemi, hemoglobinüri ve hemosiderinüriye yol açar. Bu tip hemolizin en tipik ve özgün bulgusu periferik kanda parçalanm fl eritrositler yani fliztositlerin varl d r ve bu morfolojik özellikler mekanik hemolizleri di er edinsel hemoliz flekillerinden hemen ay r r. Mekanik hemolitik anemiler küçük damar anomalileri (mikroanjiopatik hemolitik anemiler) veya kardiyak ve büyük damar anomalileri sonucu geliflebilirler. M KROANJ OPAT K HEMOL T K ANEM LER Küçük damar anomalileri sonucu geliflen intravasküler hemoliz ile karakterli mikroanjiopatik hemolitik anemilerin (MAHA) s n flamas Tablo 1'de gösterilmifltir. Mikroanjiopatik hemolitik anemi deyimi ilk kez 1952'de Symmers taraf ndan kullan lm flt r. Günümüzde intravasküler eritrosit parçalanmas, trombositopeni ve küçük damarlarda trombotik lezyonla karakterli sendromlar bu bafll k alt nda toplanmaktad r. 17 HEMOL T K ÜREM K SENDROM VE TROMBOT K TROMBOS OPEN K PURPURA Mikroanjiopatik hemolitik anemiye yol açan proto tip hastal klar hemolitik üremik sendrom (HUS) ve trombotik trombositopenik purpura (TTP) d r. Bunlar n yan nda benzer klinik özellikler gösteren di er etyolojiler yer al r. Epidemiyoloji HUS ilk kez 1955 tan mlanan, daha ziyade bebekler ve çocuklarda görülen a r hemolitik anemi, trombositopeni ve böbrek yetmezli i ile karakterli bir tablodur. Klasik epidemik flekil, sporodik flekil, herediter flekil ve non-enfeksiyöz sporodik flekil olmak üzere bir kaç tipi mevcuttur. Epidemik HUS'a insanlarda kanl diyare ile karakterli kolite sebep olan enterohemonajik Eserichia coli (EHEC) serotipleri ve Shigella dysenteria serotip I sebep olur. Shiga toksin ve vera toksin salg layan EHEC daha s k görülen etyolojik ajand r. yi piflmemifl s r etleri, pastorize olmam fl süt ve s r d flk s ile kar flm fl sularla insanlara bulafl r. Sporodik olarak ancak adolasan ve genç eriflkinlerde görülebilir. 18 Shigella dysenteria ise daha ziyade az geliflmifl ülke- 75

8 Y ld z Ayd n lerde etyolojik ajan olarak ortaya ç kmaktad r. Shigella dysenteria ba l HUS malnutrisyon, dissemine intravasküler koagulasyon ve kötü prognoz ile karakterlidir. 18 Ayr ca Steptococcus pneumonia, riketsia enfeksiyonlar ve HIV enfeksiyonu da HUS'a sebep olabilir. Difteri, tetanoz, polio, k zam k ve suçiçe i afl lamas s ras nda da HUS bildirilmifltir. 19 Otozomal resesiv ve otozomal dominant geçiflli ailevi, HUS tipleride vard r. Herediter HUS'lar n bir k sm nda prostasiklin (PGI2) ve kompleman fonksiyonlar nda bozukluklar bildirilmifltir. Hayat n ilk 1 y l nda ortaya ç kanlarda prognoz kötüdür ve nükslerle seyreder. 20 TTP intravasküler hemolitik anemi, trombositopeni, nörolojik belirtiler, atefl ve böbrek yetmezli i ile karakterli bir hastal kt r. lk kez 1924'de Moschcowitz taraf ndan tan mlanm flt r. TTP kad nlarda iki kat daha s kt r ve yafllar nda pik yapar. TTP s kl giderek artma göstermektedir. 21 TTP ve eriflkinlerde görülen sporodik HUS tipleri metastatik kanserlerin özellikle mide kanserinin seyrinde terminal bulgu olarak, sitositatik tedavileri takiben özellikle Mitomycin-C kullan m ndan sonra, kemik ili i ve di er solid organ transplantasyonlar ndan sonra özellikle graft versus disease'li, enfeksiyonlu, siklosporin A kullanan hastalarda, aktif vaskulitle seyirli skleroderma, Wegener granulomatozu, sistemik lupus eritamatosuz gibi kollajen hastal klar ve organ reddi gibi çeflitli durumlarla beraber görülebilir (Tablo 1). Gerek HUS, gerekse TTP'nin patogenezinde en önemli fenomen sistemik endoteliyal hasard r. Önce bakteriyel toksin veya di er epidemiyolojik ajanlarla endotel hasar olmakta, aç a ç kan kollajen trombositleri aktive ederek adezyon ve agregasyon oluflturmaktad r. Trombosit adezyon ve agregasyonlara hasarlanan endotel hücrelerinden serbestleflen unusually large von Willebrand factor (ULVWF), prostasiklin sekresyonunun azalmas ve trombaksan A2 oluflumunun artmas gibi HUS ve TTP'de bildirilen anomalilerin de katk s olmaktad r. fiiflen endotel hücreleri, trombosit ve fibrin t kaçlar, endotel hücreleri ve trombositlerden serbestleflen vazoaktif maddeler kapiller ve küçük arteriollerin daralmas na, hiyalen trombositlerle küçük damarlar n iç yüzeylerinin sertleflmesi ve sert ç k nt lar içermesine neden olur. Eritrositler bu alanlardan geçerken parçalan r ve böylece mekanik bir hemolize u rar. HUS lezyonlar bafll ca böbrek glomerüllerinde, TTP lezyonlar n ise beyin, böbrek, pankreas, kalp, dalak, adrenal glandlar baflta olmak üzere vücutta yayg n olarak ortaya ç kar. Klinik Belirtiler HUS genellikle kusma, kanl diare, nadiren hafif atefl ile bafllar. Hemoliz ve renal yetmezli in ortaya ç k fl ani ve dramatiktir. Solukluk, kar n a r s, koyu siyaha yak n idrar rengi, oliguri hatta birçok hastada anüri geliflir. Hastalar soluktur. Hafif ikter, purpurik lezyonlar ve mukoza kanamalar görülür. Bazen 76

9 mmün Olmayan Edinsel Hemolitik Anemiler diffüz veya segmental kolon gangrenine veya kolite ba l olarak rektal kanama görülür. Orta derecede hepatomegali vard r. Splenomegali olmaz. Böbrekler hassas ve palpabld r. Baz hastalarda tipik peritonit bulgular vard r. Konvülsiyon, parasentezi gibi nörolojik bulgular görülebilir. Hastalar n yar s nda arteriyel tansiyon yüksektir. TTP'nin daha önce belirtildi i gibi mikroanjiopatik hemolitik anemi, trombositopeni, nörolojik semptomlar, böbrek yetmezli i ve atefl olmak üzere befl ana klinik bulgusu vard r. Ancak TTP'nin bu befl klinik semptomunu her vakada tesbit etmek mümkün de ildir. Ridolfi ve Bell'in 258 vakal serisinde anemi, trombositopeni ve nörolojik bulgular ndan oluflan üçlü semptomatoloji %78 hastada görülmüfltür. Ancak %40 hasta tan semptomatoloji göstermifltir. 19 Hastal k ço unlukla halsizlik, yorgunluk gibi nonspesifik semptomlarla bafllar ve bunu nörolojik veya hemorajik semptomlar takip eder. Nörolojik belirtiler ani olarak ortaya ç kar ve h zla geliflir. Bafla r s, kranial sinir paralizileri, disfoni, afezi, konvülsiyon, konfüzyon, stupor, koma bafll ca nörolojik semptomlard r. Purpura, retinal kanamalar, gastroentestinal ve ürogenital kanamalar en tipik kanama flekilleridir. Atefl hastalar n %50'sinde geliflir. Böbrek yetmezli ine ba l olarak proteüri, hematüri, oliguri ve hatta anüri geliflebilir. Kardiyak ileti bozukluklar, infarktüs, pankreatit veya barsak duvar enfarkt na ba l kar n a r s ise TTP'n n di er semptomlar d r. Laboratuvar Bulgular Genellikle a r bir anemi, polimorf granülositlerin varl ile karakterli orta derecede lökositoz ve trombositopeni mevcuttur. Anemi normokrom normositerdir. Retikülosit say s artm flt r. Tipik olarak periferik yayma preparatlarda siztositler, çekirdekli eritrositler, mikrosiferositler ve polikromazi görülür. Plazmada ç plak gözle görülebilecek hemoglobinemi vard r. LDH ve serum indirekt bilirubin seviyesi artm flt r. Haptoglobin azalm flt r. Methemalbumin saptanabilir. drarda protenüri, hematüri ve çeflitli slendirler görülebilir. Trombositopeni yan nda protrombin zaman ve aktive parsiyel tromboplastin zaman nda uzama vard r. Faktör V, VIII ve fibrinojen normal veya artm flt r. Fibrinopeptit A seviyesi, plazminojen aktivatör inhibitör (PA ) seviyesi ve FDP miktar artar, plazma fibronectin ve antitrombin III seviyesi azalm flt r. 19 Plazmada ULVWF multimerleri, platelet activating factor (PAF) seviyeleri artm flt r. Sadece TTP'li hastalar n plazmalar nda vwf-cleaving proteaz seviyesinde azalma saptanm fl ve bu bulgunun TTP-HUS ay r c tan s nda kullan labilece i belirtilmifltir. 22 Kemik ili inde normoblastik eritroid hiperplazi ve megakaryosit say s nda artma görülebilir. 77

10 Y ld z Ayd n Ay r c Tan TTP, HUS ve bunlarla iliflkili di er hastal klar birbirlerine çok benzemektedir. HUS vasküler hasar n sadece böbrekte oldu u k smen lokalize hastal temsil eder. Çocuklarda görülür. Böbrek yetmezli i daha a rd r ve hipertansiyonla seyreder. Kar n a r s HUS'da daha s kt r, buna karfl l k nörolojik bulgular daha seyrek görülür. HUS primer bir nefrolojik hastal kt r. TTP ise jeneralize tipik bir hemotolojik hastal kt r. TTP pre-eklempsi seyrinde görülen HELLP sendrom, dissemine intravasküler koagülasyona yol açan di er sebeblerle ve paroksismal noktürnal hemoglobinüri ile kar flabilir. Tedavi HUS'lu birçok çocuk hastada böbrek yetmezli inin erken, dikkatli takip ve tedavisi, aneminin eritrosit tranfüzyonlar ile düzeltilmesi en etkili tedavi fleklidir. Bu karfl l k eriflkin HUS'lu hastalar ve TTP'li hastalarda plazmaferez gereklidir. Özellikle nörolojik bulgular n ön planda oldu u vakalarda beklemeden plazmaferez yap lmal d r. Plazmaferez her gün ve taze donmufl plazma veya kryosupernatant plazma ile en az 1 plazma volüm replasman ile yap lmal d r. Kryosupernatant plazma kullan m n n daha üstün oldu unu düflündüren bulgular mevcuttur, ancak randomize çal flmalar eksiktir. 21 Plazmafereze cevap de iflkendir. Nörolojik bulgular hemen ve dramatik olarak düzelir. Trombositopeninin düzelmesi ise birkaçgün sonra bafllar. Aneminin düzelmesi daha geç olur ve uzun süre eritrosit transfüzyonlar gerekebilir. E er plazmafareze yan t olmaz ise kortikosteroid tedavi ile beraber plazmaferez miktar art r l r. Glukortikosteroid tedavi 1 mg/kg/gün prednisolon veya intravenöz 250 mg/gün metilprednisolon olarak verilebilir. Refrakter hastalarda plazmafereze antitrombosit ajanlar (aspirin, dipridamol), vincistine, intravenöz immunglobulin ve siklofosfamid gibi immunsupresiv ajanlar, prostasiklin eklenebilir. Nükslerle seyreden hastalarda splenektomi yap labilir. Renal yetmezlik özellikle eriflkinlerde hemodializ gerektirebilir (Tablo 4). Trombosit transfüzyonlar ndan kaç n lmal d r. fiekil 1'de y llar aras nda 211 Tablo 4. HUS-TTP tedavi 21 Plazmaferez ve plazma de iflimi Antitrombosit ajanlar Kortikosteroid ve di er immun supresiv tedaviler Vincistine ntravenöz immunglobulin Splenektomi Prostasiklin Hemodializ 78

11 mmün Olmayan Edinsel Hemolitik Anemiler hastay takip eden Oklohoma Blood Institünün TTP-HUS tedavisi için önerdikleri algoritma verilmifltir. 21 Bafllang ç Günlük plazmaferez Tan de iflikli i Plazmaferez durdurulur Nüks (30 gün içinde) yi cevap Trombosit say s normal oluncaya kadar plazmafereze devam Yetersiz cevap Kortikosteroid +günde iki kez plazmaferez Konsolidasyon tedavi Azalm fl plazmaferez Remisyon Plazmaferez durdurulur Takip Nüks (30 günden daha uzun süre içinde) fiekil 1. HUS-TTP tedavi algoritmi 21 Prognoz HUS'lu 186 çocukta yap lan bir çal flmada erken mortalite %6, tam remisyon %64'dür. %14 vakada kronik veya end-stage böbrek yetmezli i geliflti i saptanm flt r. 20 Diyare prodromunun olmay fl, anüri süresi, glomerüler hasar derecesi prognozu belirleyen ana faktörlerdir. 79

12 Y ld z Ayd n Tedavide plazma de ifliminin kullan lmas ndan önce TTP %90 fetal sonuçlanan bir hastal kt. Ancak plazmaferezin kullan lmas ile beraber %80 tedavi edilebilir bir hastal k haline geldi. Tedaviye yan t düflüren en önemli etken sekonder TTP'ye yol açan etyolojilerin varl olmaktad r. HELLP SENDROMU Mikroajiopatik hemolitik aneminin görüldü ü di er bir hastal kta HELLP sendromudur. HELLP sendromu preeklamsi/eklamsi seyrinde mikroajiyopatik hemoliz, karaci er enzimlerinde artma ve trombositopeni ile ortaya ç kan bir tablodur. Ayr ca gebelik seyrinde TTP görülebilir. HELLP sendromunda sezaryenle gebeli e son verilmelidir. Trombositopeni ve çeflitli organ yetmezliklerinin a r oldu u hastalarda plazmaferez ve plazma de iflimi gerekebilir. Gebelik seyrinde görülen TTP ise gebeli e son vermeden yine plazmaferez ve plazma de iflimi ile baflar l bir flekilde tedavi edilebilir. 23 Ayr ca kortikosteroid tedavi, anti trombosit tedavilerde kullan labilir. Vincistine ve sitositatik immunosupresivler fetus canl ise verilmemelidir. MAL GN H PERTANS YON 1954'den beri malign hipertansiyonda eritrosit parçalanmas n n oldu u bilinmektedir. Malign hipertansiyonda arteriollerde oluflan fibrinoid nekrozun hemolize neden oldu u düflünülmektedir. Hafif derecede trombositopeni görülür. Tansiyonun düzeltilmesi hematolojik sonuçlar n da düzelmesine sebep olur. D SSEM NE NTRAVASKÜLER KOAGULASYON (DIC) Dissemine intravasküler koagulasyonla karakterize bir çok hastal kta mikroanjiyopatik hemolitik anemi de görülür. Hemoliz mikrovasküler alandaki fibrin depolanmas ile ilgilidir. Hemoliz genellikle a r de ildir ve hastal n mortalitesini etkilemez. Tedavi öncelikle primer sebep ve DIC'e yönelik olmal d r. MARfi VE SPOR HEMOGLOB NÜR S Marfl hemoglobinürisi afl r egzersiz yapan duyarl flah slarda geçici hemoglobiunemi ve hemoglobunüri ile kendini gösteren intravasküler hemoliz sebeplerinden biridir. Genellikle erkeklerde, özellikle de genç erkeklerde görülür. Etyoloji tam anlafl lamam flt r. Egzersiz s ras nda vücut yüzeyinin sert yüzeylere çarpan alanlar ndaki kapillerlerin içinde fizik bask ya maruz kalan eritrositlerin hemolize olmas ile ortaya ç kt ve buna ilaveten baz hastalarda da membran defektleri oldu u düflünülmektedir. A r anemi oluflmaz. Retikülositoz ve polikromazi görülebilir. fiiztosit görülme olas l zay ft r. Haptoglobin azalm fl, LDH seviyesi artm flt r. Kronik vakalarda demir ve feritin de eri düflüktür. Hemoglobinüri ekzersizi takiben oluflur ve genellikle 6 saat içinde kaybolur. Hemoglobinüri; paroksismal so- 80

13 mmün Olmayan Edinsel Hemolitik Anemiler uk hemoglobinürisi ve paroksismal nokturnal hemoglobinüri ile kar flabilir. Spesifik tedavisi yoktur. Uygun kal n tabanl yumuflak ayakkab kullanarak veya ekzersiz fleklini de ifltirerek hemolizlerin önüne geçilebilir. HEMANJ OMALAR Büyük hemanjiomalar ve karaci er hemanjioendoteliomas nda mikroanjiopatik hemolitik anemi görülebilir. Hemolizle beraber düflük dereceli DIC de söz konusudur. Cerrahi olarak hemanjioman n ç kar lmas mikroanjiopatik hemolitik aneminin de ortadan kalkmas n sa layacakt r. Hemanjiomun fl nlanmas hemolizi art rabilir. E-amino kaproik asid ile antifibrinolitik tedavi hemanjiomun tromboze olmas na ve hemolizin durmas na yol açabilir. 24 KARD YAK VE BÜYÜK DAMAR ANOMAL LER NE BA LI HEMOL T K ANEM LER 1950'lerde düzeltici kalp cerrahisinin bafllamas ile beraber ortaya ç kan bir intravasküler hemoliz fleklidir. Cerrahi ifllem geçirmemifl kalp ve büyük damar hastal klar nda da görülebilir. Tablo 5'de makrovasküler hemolize yol açan sebepler gösterilmifltir. Eritrositlerin parçalanmas na sirkulasyon s ras nda kan jetlerinin metal ve sert yüzeylere çarpmas veya kan jetlerinin normalden daha dar alanlardan geçmesi sebep olmaktad r. Bir di er sebep de kardiyopulmoner cerrahi s ras nda kullan lan oksijenetör tüpünün kompleman aktivasyonuna sebep olmas d r. Aneminin derecesi kapak protezli hastalarda bir hayli de iflkendir. Genellikle orta derecede kompanse bir hemoliz vard r. Ancak kardiyak kapasitesi az olan bu hastalarda orta dereceli hemolizler bile konjestif kalp yetmezli ine yol açabilir. yi kompanse edilmifl hemolizlerde hemoglobin seviyesi normaldir. Retikülosit say s ve LDH seviyesi artm flt r. Periferik yaymada intravasküler hemolize özgün de ifliklikler bulunur. Plazma hemoglobin seviyesi artm flt r. Haptoglobin azalm flt r. Hemosiderinüri görülür. Hemosiderinüri ile demir kayb serum demir ve ferritin düzeylerinin azalmas na sebep olur. Anemi a r ise kapa n de ifltirilmesi gerekebilir. Folik asid ve demir eksikli i geliflti inde oral demir tedavisi verilmelidir. Kapak replasman de iflikli ine uygun olmayan hastalarda kan jetini azalmak üzere propranalol tedavisi kullan labilir. 25 Transfüzyon ba ml hastalarda eritropoetin tedavisi denenebilir. 26 ENFEKS YON AJANLARA BA LI MMUN OLMAYAN ED NSEL ANEM LER Enfeksiyon hastal klar n seyrinde s kl kla hemolitik anemi görülür. Bunun önemli bir k sm glukoz 6 fosfat dehidrogenez eksikli i, immun hemolitik anemi, splenomegali ve HUS ile ilgilidir. Ancak enfeksiyon ajanlar baflka mekanizmalarlada hemolize yol açabilirler. Baz mikroorganizmalar eritrositlerin içine girerek eritrositlerin parçalamas na yol açarlar. Malarya, bartonellosis ve babesiosis gibi hastal klar n seyrinde görülen hemolizler bu flekilde ortaya ç k- 81

14 Y ld z Ayd n Tablo 5. Makrovasküler hemolitik anemiler 19 Kalp ve büyük damar anomalileri A. Cerrahi uygulanmam fl 1. Aort stenozu 2. Sinüs valsalva rüptürü 3. Korda tendinea rüptürü 4. Aort kuarktasyonu 5. Aort anevrizmas B. Cerrahi uygulanm fl 1. Oksijenatör veya hemodializ tübünde kompleman aktivasyonu 2. Yama operasyonlar Ostium primum onar lmas Aort anevrizmas onar lmas 3. Kapak replasman maktad r. Di er bir mekanizma Clostridium Welchii'nin toksinlerinin eritrosit membran n proteolize u ratarak hemolize yol açmas d r. Enfeksiyon hastal - bulgular yan nda hemoliz bulgular bulunmas ve hastal n tedavisi ile hemolizin ortadan kalkmas tipik özellikleridir. 27 K MYASAL VE F Z K AJANLARA BA LI MMUN OLMAYAN ED NSEL ANEM LER Enfeksiyon ajanlarda oldu u gibi bir çok ilaç veya toksin çeflitli mekanizmalarla hemolize yol açabilir. Hemolizden ço unlukla glukoz 6-fosfat dehidrogenez eksikli inde oldu u gibi eritrosit içi kusurlar sorumludur. Ancak oksidatif ilaçlar yeterli dozda al nd klar takdirde normal eritrositlerin membran defans mekanizmalar n k rarak hemolize sebep olurlar. Tablo 6'da immun olmayan edinsel hemolitik anemiye yol açan kimyasal maddeler ve ilaçlar gösterilmifltir. Arsenik Arsin gaz n n inhalasyonunun hemolitik anemiye yol açt iyi bilinen bir olayd r. Arsin gaz na maruz kal nd nda a r anemi, ikter ve hemoglobinüri meydana gelir. Hemoliz mekanizmas tam bilinmemekle beraber arsenik bilefliklerinin eritrosit membran n n sülfidril gruplar n etkilemesi sonucu olufltu- u düflünülmektedir. Bak r Bak r n hemolize yol açt n n en iyi kan t bir bak r metabolizma bozuklu- u olan Wilson sirozunda hemolitik epizodlar n görülmesidir. Wilson sirozlu hastalarda ço unlukla bafllang ç semptom hemolitik anemidir. Halsizlik, koyu idrar, retikülositoz ve ikter vard r. Serum ve idrar bak r miktar artm flt r. 82

15 mmün Olmayan Edinsel Hemolitik Anemiler Tablo 6. mmun olmayan, edinsel hemolitik anemiye yol açan kimyasal ajanlar ve ilaçlar 27 Arsenik hidrid (A5H3) Bak r Kurflun Oksidatif hemolize yol açan ilaçlar Kloratlar Nitrofurantoin (furudantin) Sulfasaline (Azulfidine) Aminosalisilik asid Fenazopridine (Pridium) Fenacetin Dapsone ve di er sulfonlar Isobutil nitrat Amilnitrat Naftalin Hidrojen peroksit Serbest bak r heksokinaz inhibisyonu ile glukoz metabolizmas n bozar ve oksidatif hemolize yol açar. Penicillamine ile bak r düzeyinin düflürülmesi hemolizi durdurur. Bak r zehirlenmesinde de benzer bulgular görülür. Kurflun Kurflun zehirlenmesinin iki flekli vard r. Birincisi kronik, yavafl bir flekilde birikici doz ile oluflan kurflun zehirlenmesidir. De iflik derecede hemolitik anemi, nörolojik ve nefrolojik bulgular ile karekterlidir. Kurfluna akut ve yüksek miktarda maruz kalma ise subakut kurflun zehirlenmesine yol açar. Santral sinir sistemi bulgular, hepatit, renal yetmezlik, hipertansiyon, abdominal kolik ve a r hemolitik anemi ile ortaya ç kar. Fizik muayenede difletinde kurflun çizgileri vard r. Periferik kanda bazofilik noktalanma ve retikülositoz görülür. Tan kurfluna maruz kalma hikayesi, fizik muayene, periferik kan bulgular, kan idrarda kurflun seviyelerinin yüksek bulunmas ile konur. Aneminin sebebi çeflitlidir. Kurflun hem sentezinin çeflitli basamaklar n etkiler. Özellikle hem sentetaz ve delta aminolevulinic acid dehidrataz baflta olmak üzere hem sentezinde yer alan enzimleri bloke eder. drarda delta aminolevulinik acid ve protoporfin miktar artar. Tedavi intravenöz kalsiyum disodyum gx4/gün veya penicillamin ile yap l r. Kloratlar Sodyum kloratlar ve potasyum klorat methemoglobinemi husule getirerek 83

16 Y ld z Ayd n hemolize yol açar. Dializ ile tedavi edilen hastalarda Heinz-body ile karakterli hemolitik anemi oluflturur. Tablo 6'da methemoglobünemi oluflturarak hemoliz yapan ilaçlar liste edilmifltir. ISI ARTIfiI VE YANIKLAR LE ORTAYA ÇIKAN HEMOL T K ANEM LER Ortam s s 47 C nun üzerine ç kt nda eritrositlerde belirgin morfolojik de ifliklikler ve bunun takiben mekanik ve ozmotik parçalanma meydana gelir. Büyük yan klardan sonra 24 saat içinde ortaya ç kar. Anemi intravasküler hemolitik aneminin klinik bulgular n tafl r. OZMOT K ATAKLARA BA LI ED NSEL HEMOL T K ANEM Tatl su ile bo ulmalarda eritrositlerde fliflme olur ve invivo ozmatik fajilite testi gibi hemolize u rarlar. Tuzlu su bo ulmalar nda ise tersine eritrositler su kayb na u rayarak dehidrate olur ve kserositoz ortaya ç kar. Benzer durum nadiren kaza ile hemodializ s ras nda hipertonik s v perfüzyonu ile oluflabilir. Böyle bir durumda h zla kan n izotonisitesi sa lanmaya çal fl l r. RADYASYONA BA LI HEMOL Z Eritrositler radyasyona oldukça dirençli olmas na ra men total vücut fl nlamalar ndan sonra hemolitik anemi görülebilir. Radyasyonun hemoliz d fl sebeplerde de anemiye yol açaca unutulmal d r. OKS JENE BA LI HEMOL Z %100 oksijene maruz kalan astronotlarda hemoliz görülmüfltür. 28 Hiperbarik oksijen tedavisinde de hemoliz bildirilmifltir. Hayvan deneylerin de vitamin E eksikli i ile hiperbarik oksijene ba l hemoliz aras nda iliflki bulunmufl, ancak bu iliflki insanlarda gösterilmemifltir. 19 BÖCEK VE YILAN ISIRMALARINA BA LI HEMOL ZLER Bal ar s ve yaban ar s sokmalar ndan sonra a r hemolizler görülebilir. Örümcek, akrep ve y lan sokmalar ndan sonra hemoliz görülmesi nadirdir. D ERLER Son y llarda interferon ve intravenöz immunglobulin tedavisi s ras nda sebebi bilinmeyen hemolitik anemiler görüldü ü bildirilmifltir. 29,30 KAYNAKLAR 1. Dacie JV. Paroxymal nucturnal haemoglobinuria. Proc R Soc Med 1963; 53: Oni SB, Osukoya BO, Luzzato L. Paroxysmal nokturnal hemoglobinuria: evidence for monoklonal origin of abnormal red. Cells Blood 1970; 36: Rose WF. Vaniations in the red cells in paroxymal nocturnal haemoglobinumia. Br J Haematol 1973; 24: Rose WF. Paroxymal nucturnal hemoglobinunia-present status and future prospects. West J Med 1980; 132:

17 mmün Olmayan Edinsel Hemolitik Anemiler 5. Hoffman EM. Inhibition of complement by a substrate isolated from human erythrocytes: II. Studies on the site and mechanism of action. Immunochemistry 1969; 6: Holguin MH. Erytrocyte membrane inhibitor of reactive lyzin: effects of phosphatidlinonitol-specific phospholipase on the isolated and cell-associated protein. Blood 1990; Parher CJ. Molecular basio of paroxysmal nocturnal hemoglobunuria. Stem Cells 1996; 14: Rosse WF, Ware RE. The molecular basis of paroxymal nocturnal hemoglobinuria. Blood 1995; 86: Hirsch VJ, Neubach PA, Panher DM. Paroxymal nocturnal hemoglobinuria. Termination in acute myelomonocytic leukemia and reappeanance after leukemic remission. Arch Intern Med 1981; 141: Hall S, Rosse WF. The use of monoclonal antibadies and flow cytometry in the diagnosis of paroxymal nocturnal hemoglobinuria. Blood 1996; 87: Browitz M. Flow cytometry in PNH. How much is enough? Cytometry 2000; 42: Richards S, Rawstron AC, Hillmen P. Application of flow cytometry to the diagnosis of proxymal nocturnal hemoglobinuria. Cytometry 2000; 42: Piedras J, Löpex-Karpovitch X. Flow cytometric analysis of glycosyl-phosphatidylinosital-anchored proteins to assess proxymal nocturnal hemoglobinuria clone size. Cytometry 2000; 42: Hillmen P, Lewis SM, Bessler M. Natural history of paroxymal nocturnal hemoglobinuria. N Engl J Med 1995; 333: Socie G, Many J-J, de Gramont A. Paroxymal nocturnal haemoglobinuria: Iong-term follow-up and prognostic factors. Lancet 1996; 348: Sancher-Value E, Monales-Polanca MR, Gomez-Moralen E. Treatment of paroxymal nokturnal hemoglobinunia with antilymphocyte globulin. Rev Invest Clinic 1993; 43: Kwaan HC. Miscellaneous secondary trombotic microangiopathi. Semin Hematol 24:141, Levin M. Hemolitik uremic syndrom. Adv Pediatr Infect Dis 4:51, Foerster J. Red cell fragmantation syndromes. In: Wintrobe's Clinical Haematology. Leer G, Foersten JL, Paraskevas Greer JP, Rodgers GM, eds. 10th ed. Baltimore, Williams and Wilkins, , Kaplan BS, Proesmans W. The hemolytic uremic syndrome of childhood and its variants. Semin Hematol 1987; 24: George JN. How I treat patients with trombotic trombocytopenic purpura-hemolytic uremic syndrome. Blood 2000; 96: Moake JL, Chow TW. Increased von willebrand factor (VWF) binding to platelets associated with impaired vwf breakdown in thrombotic thrombocytopenic purpura. J Clin Apheresis 1998; 13: Ezra Y, Rose M, Eldor A. Therapy and prevention of thrombotic trombocytopenie purpura during pregnancy: A clinical study of 16 pregnancies. Am J Hematol 1996; 51: Ortel TL. Antifibrinolytic therapy in the manegement of the Kasaback Merritt Syndrome. Am J Hematol 1988; 29: Okita Y, Miki S, Kusuharc K. Propranolol for intractable hemolysin after open heart operation. Ann Thorac Surg 1991; 52: Kornowski R, Schwartz D, Jaffe A. Enythropoetin theraby obviates the need for reccurent transfusion in a patients with severe hemolysis due to prostatic values. Chest 1992; 102: Schrien SL:. Extrinsic non immun hemolitic anemias. In: Hematology. Hoffman R, Benz EJ, Shattil SJ, Funie B, Cohen HJ, Silberstein LE, McClave P, eds. 3rd ed. Philadelphia: Churchill Livingstone, , Tavassoli M: Anemia of spaceflight. Blood 1982; 60: Tuckfield A, Metz J, Grigg A: Severe intravascular hemolysis associated with interferon treatment for chronic myeloid leukemia (letter). Am J Hematol 1996; 53: Tamada K, Kohga M, Masuda H, Hottori K. Hemolitik anemia following high-dose intravenous immunglobulin administration. Acta Paediation Jpn 1995; 37: