T.C. SAĞLIK BAKANLIĞI ŞİŞLİ ETFAL EĞİTİM VE ARAŞTIRMA HASTANESİ 3. KADIN HASTALIKLARI VE DOĞUM KLİNİĞİ ŞEF VEKİLİ OP. DR.

Transkript

1 T.C. SAĞLIK BAKANLIĞI ŞİŞLİ ETFAL EĞİTİM VE ARAŞTIRMA HASTANESİ 3. KADIN HASTALIKLARI VE DOĞUM KLİNİĞİ ŞEF VEKİLİ OP. DR. NİMET GÖKER ŞİŞLİ ETFAL EĞİTİM VE ARAŞTIRMA HASTANESİ KADIN HASTALIKLARI VE DOĞUM KLİNİKLERİNDE YILLARI ARASINDAKİ GESTASYONEL DİABETES MELLİTUS TARAMASI VE GESTASYONEL DİABETLİ GEBELİKLERİN MATERNAL VE FETAL SONUÇLARI Uzmanlık Tezi DR. MERAL MERYEM YAVUZ İstanbul, 2009

2 İÇİNDEKİLER 1.GİRİŞ GENEL BİLGİLER GEREÇ ve YÖNTEM BULGULAR TARTIŞMA SONUÇ ÖZET KAYNAKLAR

3 ÖNSÖZ Şişli Etfal Eğitim ve Araştırma Hastanesi 3. Kadın Hastalıkları ve Doğum Kliniğinde yaptığım uzmanlık eğitimim süresince bilgi ve deneyimlerinden yararlandığım değerli Klinik Şefim Op. Dr. Nimet GÖKER e, Klinikler Direktörümüz Op. Dr. İnci DAVAS a ve önceki şefimiz Prof. Dr. Melahat Dönmez e saygı ve teşekkürlerimi sunarım. Tezimin hazırlanmasında bana yardımcı olan Biyokimya bölümündeki tüm doktor ve personele ayrıca Yenidoğan Kliniği Şefi Prof. Dr. Asiye NUHOĞLU ve Yenidoğan Kliniğindeki tüm uzmanlara ve asistan arkadaşlarıma, hemşire ve personellere çok teşekkür ederim. Birlikte çalışmaktan mutluluk duyduğum tüm Şişli Etfal doktor, hemşire ve personellerine teşekkür ederim. Asistanlığım boyunca tüm nöbetlerimde beni yalnız bırakmayan, kendimi korkusuz ve güçlü hissetmemi sağlayan âşık olduğum canım kocama sonsuz teşekkürlerimle. Keşke yanımda olsaydı dediğim canım babamın anısına 2 Dr. Meral Meryem YAVUZ

4 GİRİŞ Gestasyonel Diabetes Mellitus (GDM), "gebelikte başlayan veya ilk kez gebelikte tanımlanan değişken şiddette karbonhidrat intoleransı" olarak tarif edilmektedir (1,2,3). Bu tanım gebelik öncesi var olan ancak tanısı konmamış karbonhidrat intoleransını da kapsamaktadır. Tarama şekline ve tanı kriterlerine bağlı olarak tüm gebeliklerin %1-14'sinde saptanan GDM gebelerde en sık görülen metabolizma bozukluğudur (4,5). GDM yaygınlığı toplumdan topluma farklılık gösterir ve o toplumdaki altta yatan diyabet sıklığını yansıtır. ( 6,7) GDM artmış perinatal ve maternal morbidite ile birliktedir. Perinatal dönemde makrozomi, omuz distosisi, doğum travması, asfiksi, respiratuvar distres sendromu, neonatal hipoglisemi, hiperbilirubinemi, hipokalsemi, prematürite ve polisitemide artış görülür (5,8). GDM' li gebelerde ise preeklampsi, operatif doğum, üriner sistem enfeksiyonu ve ileride aşikâr diyabet gelişme riski artar (4,9 14). Perinatal morbidite, annenin glisemik kontrol düzeyi ile koreledir (15). İyi glisemik kontrol ile malformasyon oranı ve perinatal mortalite oranı azalır (16,17). Gestasyonel diyabet tarama ve tanısının yararı bir noktada taramanın ne zaman yapıldığı, dolayısı ile tedavinin ne zaman başladığı ve ne kadar sürdüğü ile ilişkilidir (18). ACOG (American College of Obstetrics and Gynecology) ve ADA (American Diabetes Association) nın şu anda geçerli olan tarama programına göre tarama rutin olarak 24 ve 28. Gestasyonel haftalar arasında yapılır. Tarama, önce 50 gram oral glikoz yükleme, yüksekse 100 gram oral glikoz tolerans testi (OGTT) veya doğrudan 100 gr OGTT şeklinde uygulanır.(18) GDM tanımı üzerine pek çok tartışmalar olsa da, perinatal morbitide ve mortalite arasında yakın ilişkiler kurulmuştur. Bu nedenle, GDM'li kadınlar obstetrik yönden daha yakından takip edilmelidir.(19) Bu çalışmada hastanemizde 2005 Ocak ve 2008 Aralık tarihleri arasında yapılan GDM 50 gram tarama ve 100 gram tanı testlerini tarayarak sonuçlarını değerlendirildi. Hastanemizdeki GDM sıklığını bulmaya çalıştık. Ayrıca hastanemizde takip edilen gestasyonel diyabet ve bozulmuş glikoz toleranslı olguların maternal ve perinatal sonuçlarını değerlendirerek glikoz intoleransıyla ilgili riskleri saptamayı ve bunları literatürdeki mevcut bilgilerle kıyaslayarak yenidoğan üzerine olan etkilerini araştırmayı amaçladık. 3

5 GENEL BİLGİLER DİABETES MELLİTUS Tarihçe Diyabet ile ilgili en eski kayıtlar Milattan önce 1550'li yıllarda Mısır'da yazılmış bir papirüste bulunmuştur. Bu papirüste, şeker hastalığına benzer, çok idrara çıkma ile seyreden bir durumdan bahsedilmektedir. Günümüzde tıp literatüründe kullanılan, Diabetes ve Mellitus kelimeleri Yunanca akıp gitmek anlamına gelen dia + betes ve bal kadar tatlı anlamına gelen mellitus kelimelerinden türetilmiştir. Diabetes kelimesi ilk kez Anadolu topraklarında, Kapadokya'da M.S. 2. yüzyılda Arateus tarafından kullanılmıştır. Arateus şeker hastalığını idrar miktarında artma, aşırı susama ve kilo kaybının olduğu bir hastalık olarak tanımlamıştır (20). Diyabetik gebelerle ilgili ilk yazılı literatür XIX yüzyılın sonlarına doğrudur yılında Duncan, yaşları arasında değişen 22 gebelikten 15 inde diyabet olduğunu gösteren verileri yazılı belgelerden toplamıştır de Offergoldin, 57 diyabetli gebeliğin %66 sında perinatal ölüm gerçekleştiğini bildirmiştir da Juslin ise, insülin öncesi dönemde gestasyonel diyabeti tanımlamış, o dönemde spontan abortus ve erken doğum oranının % 30 olduğunu bildirmiştir (21). İnsülinin 1922 de keşfiyle maternal mortalite %30 lardan %0 a, perinatal mortalite ise %60 lardan %5 e kadar düşmüştür. Son yıllarda ise artık gen tedavisinden, embriyonik kök hücre ve pankreas adacık transplantasyonundan bahsedilmektedir (22). Tanım ve Sınıflama Diyabetes mellitus (DM), insülin eksikliği veya insensitivitesi sonucu organların kronik hiperglisemiye maruz kaldığı klinik bir sendromdur. Hastalık tam olarak yerleştiği zaman açlık hiperglisemisi karakteristik bulgudur. Ancak hastalık daha erken dönemlerde, açlık hiperglisemisi henüz ortaya çıkmadan, glikoz intoleransının saptanması ile ortaya konabilir (23 26). DM, sınırları net olarak çizilmiş basit bir hastalık olmayıp değişik patolojik süreçler sonucu ortaya çıkan ve çok farklı etiyolojik faktörler içeren kompleks bir hastalıktır. Bu nedenle hastalık zaman içinde değişik şekillerde sınıflandırılmış ve adlandırılmıştır. Son olarak 2005 yılında ADA tarafından şu şekilde sınıflanmıştır. (26 28).( Tablo 1) 4

6 Tablo 1 Diabetes mellitusun etiyolojik sınıflandırması I. Tip 1 diabetes* (pankreas hücre hasarı, genellikle insülinin tam eksikliği ile beraberdir.) A.immün nedenli B.idiopatik II. Tip 2 diabetes* (insulin direnci ile göreceli insulin azlığı ve insülin direnci ile birlikte sekresyon defekti) III. Diğer spesifik tipler A. Pankreas hücre fonksiyonunun genetik defektleri Chromosome 12, HNF-1a (MODY3) Chromosome 7, glucokinase (MODY2) Chromosome 20, HNF-4a (MODY1) Mitochondrial DNA Diğer B. İnsülin etkilerinin genetik defektleri Tip A insulin direnci Leprechaunism Rabson-Mendenhall sendromu Lipoatrofik diabet Diğer C. Ekzokrin pankreas hastalıkları Pankreatit Travma/pancreatectomi Neoplazi Kistik fibrosis Hemokhromatozis Fibrocalculous pancreatopathy Diğer D. Endocrinopathiler Acromegaly Cushing s sendrome Glucagonoma Pheochromocytoma Hyperthyroidism Somatostatinoma Aldosteronoma Diğer E. İlaca ve kimyasallara bağlı hasar Vacor Pentamidine Nicotinic acid Glucocorticoids Thyroid hormone Diazoxide Beta-adrenergic agonists Thiazid Dilantin Alfa-Interferon Diğer F. Enfeksiyonlar Konjenital rubella Sitomegalovirus Diğer G. İmmün nedenli diabetin ender formları Stiff-man sendromu Anti-insulin reseptor antibodies Diğer H. Diabet ile ilgili diğer sendromlar Down s sendromu Klinefelter s sendromu Turner s sendromu Wolfram s sendromu Friedreich s ataxia Huntington s chorea Laurence-Moon-Biedl sendromu Myotonic dystrophy Porphyria Prader-Willi sendromu Diğer IV. Gestational diabetes mellitus (GDM) * Herhangi bir tipteki diabetes mellituslu hasta hastalığın bir döneminde insülin gereksinimi duyabilir. Bu durum hastalığın sınıflandırılmasını etkilemez. 5

7 Tip 1 DM: Daha önceleri insülin bağımlı diyabetes mellitus ve juvenil başlangıçlı diyabet olarak adlandırılan bu durum genellikle pankreas beta-hücrelerinin otoimmün harabiyeti sonucu oluşur. Hastaların yaklaşık %85 90 in da islet hücrelere, insüline ve glutamik asit dekorboksilaza karşı otoantikorlar saptanır. Bazı HLA(Human leukocyte antigens) tipleri tip1 diyabet için genetik yatkınlık oluşturmaktadır. Hastalık genellikle insülinin tam eksikliği ile seyreder ve insülinin dışarıdan yerine konulması ile tedavi edilir (29 32). Tip 1 DM her yaşta ortaya çıkabilir, ancak genellikle 30 yaşın altında başlamaktadır. Ketoasidoza bu hastalarda sık rastlanır. Genel popülâsyonda görülme sıklığı %0,1 0,4 arasında değişmektedir.(3) Tip 2 DM: Diyabetik hastaların yaklaşık %90 95 ini bu grup oluşturur (27, 39 42). Anormal insülin salınımı ve hedef dokularda insülin direnci vardır. Hastaların çoğu obezdir ve obesiteye bağlı periferik insülin direncinin beta-hücre tüketimine yol açtığı düşünülmektedir. Tip 1 diyabetin aksine tip 2 diyabetikler genellikle insüline ihtiyaç duymazlar ve hastalık daha ileri yaşlarda ortaya çıkar. Aile anamnezi dikkat çekicidir. Ketoasidoza bu hastalarda sık rastlanmaz. Daha çok non-ketotik hiperosmolar koma görülür. (43 49) Gestasyonel Diabetes Mellitus ( GDM ) : İlk kez gebelikte tanısı konulan ya da gebelik sırasında ortaya çıkan, herhangi bir derecedeki glikoz intoleransıdır. Bu tanımlama, kişinin insülin veya diyet tedavisi alması ile veya glikoz intoleransının gebelik sonrası devam edip etmediği ile ilişkili değildir. Yine bu tanımlama, daha önce tespit edilememiş glikoz intoleransının gebelikten önce başlamış olabileceği ihtimalini tanım dışında bırakmaz. ( 26,27,50 52) Tüm gebeliklerin yaklaşık %7 si GDM ile komplike olmaktadır ve bu oran farklı popülasyonlarda %1 ile %14 arasında değişmektedir (4,5,6,7,50). GDM li anne bebeği, erken yaşlarda obezite gelişimi, bozulmuş glikoz intoleransı ve diyabet riski altındadır (53). GDM nin sonraki gebelikte tekrar görülme oranı ilk trimesterdeki kiloya bağlı olarak %60 90 arasındadır (54). Her ne kadar gestasyonel diyabet doğumdan sonra kaybolsa da GDM li kadınların % 30 u 7 10 yıl içinde diyabet veya bozulmuş glikoz intoleransı tanısı alır (53,55). Gebelikte Diabetes Mellitus Gebeliğin en sık görülen medikal komplikasyonu diabetes mellitustur. Gebelik öncesi teşhis edildiyse pregestasyonel, ilk kez gebelikte tespit edilmişse gestasyonel diabetes mellitus(gdm) denir (56). Gebelikte görülen tüm diyabetlerin % 90 ını GDM, % 10 unu pregestasyonel diyabet oluşturur (57). Pregestasyonel diyabetin de % 8 ini tip 2 diyabet, % 2 sini tip 1 diyabet oluşturur (58). 6

8 Hastalığın süresi, başlama zamanı ve vasküler komplikasyonlarının varlığına göre yaklaşık 50 yıl önce Priskilla White gebe diyabetikleri klasifiye etmiş, bu klasifikasyon daha sonra modifiye edilmiştir da ACOG Tablo 2 deki klasifikasyonu önermiştir (60 62). Tablo 2. ACOG a göre gebelikte diyabet sınıflaması Sınıf Başlangıç Açlık kan şekeri Postprandiyal glukoz (2 saatlik) Tedavi A 1 Gestasyonel <105 mg/dl <120 mg/dl Diyet A 2 Gestasyonel >105 mg/dl >120 mg/dl İnsülin Başlangıç (yaş) Süre (yıl) Vasküler hastalık B 20 den büyük < 10 Yok İnsülin C arası Yok İnsülin D 10 dan küçük > 20 Benign retinopati İnsülin F Herhangi biri Herhangi biri Nefropati* İnsülin R Herhangi biri Herhangi biri Proliferatif retinopati İnsülin H Herhangi biri Herhangi biri Kalp İnsülin *Gebelik tanısı konduğunda < 20. gestasyon haftasından önce 24 saatlik 500 mg ve üzeri proteinüri Klâs A diyabetikler OGTT si bozuk ancak açlık ve postprandiyal plazma şeker değerleri normal veya normale yakın olan hastalardır. Bu hastalar esas olarak diyet ile regüle edilirler. Diyet yetersiz kalırsa insülin tedavisine geçilir. Bazı araştırmacılar açlık glikoz düzeylerine dayanarak bu sınıfın bir de alt sınıflandırmasını yaptılar. A1<105 mg/dl, A2>105 mg/dl (63). Gestasyonel diyabet tanısı alan hastaların sadece ortalama % 15 inde açlık glikoz seviyesi yüksektir. White klasifikasyonuna karşılık gelen B-H grupları arası sınıflandırma, pregestasyonel diyabet tanısı alan gebelerin sınıflamasıdır. Klâs D,F,R de vasküler hastalığın artmasıyla fetal kayıp ve diyabetin şiddeti artar. Klâs A ve C arasında makrozomi, D ve R arasında intrauterin gelişme geriliği ve fetal kayıba daha yüksek oranda rastlanır (62). Gebelikte Karbonhidrat Metabolizması Gebelik döneminde annedeki metabolik değişikliklerin amacı, büyüyen fetusa yeterli enerji sağlayabilmektir. İlk trimesterde depolanan enerji daha sonraki dönemlerde büyüyen fetusun ihtiyaçlarının karşılanması için harcanır. 7

9 İlk trimesterde glikozun periferik kullanımının artması nedeniyle açlık kan glikoz seviyesi daha düşüktür. Bu düşüş ortalama 15 mg/dl kadardır. Postprandiyal glikoz düzeyleri ise daha uzun süre yüksek kalır. Bunun nedeni insüline olan periferik rezistansın artmasıdır. İlk trimester glikoneogenezin arttığı evre olup, maternal protein, glikojen ve yağ depolarının arttığı anabolik evredir. Gebeliğin ikinci yarısında katabolik faz gelişir. Sinsityotrofoblastlardan salgılanan polipeptid yapıda bir hormon olan HPL (human plasental laktojen), plasenta kütlesi ile doğru orantılı olarak artar. Bu hormonun artmasıyla yağ dokusunda lipoliz artar, böylece glikoz ve aminoasitler fetusa saklanır. İnsülin rezistansından sorumlu olan HPL, progesteron, kortizol ve prolaktin, insülin duyarlı hücrelerin glikoz alımını bozarak etki gösterirler. Bu hormonlar, gebeliğin diyabetojen bir durum olmasından sorumlu ana hormonlardır. Gebelikte insülin reseptörlerinde azalma yoktur. İnsülin rezistansı muhtemelen postreseptör düzeyde bir bozukluğa bağlıdır (38,64 68). Normal bir gebelikte üçüncü trimesterde insülin sensitivitesinde % 44 lük bir azalma tespit edilmiştir (67). Diyabetik olmayan gebelerde insülin direncindeki bu artış insülin üretimindeki artış ile kolaylıkla karşılanmaktadır. Sınırlı veya hiç insülin rezervi bulunmayan diyabetik hastalarda artmış insülin rezistansı gebelik ilerledikçe hiperglisemiye yol açar. Normal koşullar altında yeterli insülin salgılayabilen fakat gebeliğin artan insülin rezistansını karşılayamayan kadınlarda gestasyonel diyabet oluşur. Artan HPL düzeylerine ek olarak kandaki trigliserit, serbest yağ asitleri, HDL, VLDL, lipoproteinler ve serbest kortizol miktarları artarak hiperglisemiye katkıda bulunurlar (63, 64,69 71). Besinlerin Maternal - Plasental - Fetal Ünite Aracılığıyla İntegrasyonu Glikoz plasentadan kan glikoz düzeyi ile maksimum bir satürasyona ulaşıncaya kadar kolaylaştırılmış difüzyonla geçmektedir. Büyük bir polipeptid olan insülin fetusa taşınmamaktadır. Plasenta, besinlerin anneden fetusa aktarılmasında kritik rol üstlenen bir organ olsa da insülin antagonisti olan lipolitik steroidler ve hormonlar sentezleyerek maternal metabolik yakıtların modülasyonunda rol almaktadır. Human koryonik somatomamotropin (HCS), plasenta tarafından sentezlenen major polipeptittir. Gebelik sırasında HCS maternal insülin sekresyonuna yol açarak fetusa glikoz alınması işlemini regüle eder. HCS, gebeliğin ikinci yarısında hızlanmış fetal büyüme süresince yeterli glikoz ve aminoasit transferi sağlayan lipolizi sitimüle etmektedir (72,73) Gebelikte Diyabet Patofizyolojisi: Diyabetik gebelerde perinatal mortalite ve morbiditenin artışında direkt rol oynayan etken maternal hiperglisemidir. Maternal hiperglisemi, kolaylaştırılmış difüzyonla glikozun fetusa geçişinden dolayı fetal hiperglisemiye yol açar. Fetal hiperglisemi, fetal 8

10 hiperinsülinemiye yol açar. Fetal hiperinsülinemi ise aşırı fetal büyüme ve makrozominin yanı sıra fetal akciğerde alveol tip 2 hücrelerinden sürfaktan yapımını azaltarak, akciğer matürasyonunda gecikme ve RDS (respiratuvar distres sendromu) görülmesinde artışa neden olur. İlk trimesterde maternal hiperglisemi ve diğer metabolik bozukluklar anormal organogenezise yol açabilirler. Hiperglisemi diyabetin en önemli komplikasyonu olan nöropati ve anjiopatinin oluşumunu hızlandırarak ateroskleroz gelişimine yol açar. Hiperglisemi sonucunda nonenzimatik yoldan proteinler glikolize olur ve sonuçta glikolize hemoglobin (HbA1c) ortaya çıkar. Hemoglobinin oksijen taşıma fonksiyonu bozulur ve kapiller doku hipoksisi gelişir (50,74,75). Ayrıca hiperglisemi kanda platelet agregasyonu ve aglutinasyonunu artırır, kapiller alanda endotel hücrelerine trombositlerin yapışarak kapiller damarlarda trombüs oluşumunu kolaylaştırır (65,72,75). HbA1c: Kan glikoz yoğunlukları normali aşarsa, glikoz proteinlere kovalan bağ ile bağlanır. Glikoz hemoglobinde beta zincirindeki valine bağlanır. Bu glikoz burada eritrosit yaşamı boyunca tutulur. Yani HbA1c eritrosit ömrüne bağlı olarak yaklaşık 2 3 ay önceki plazma glikoz değerleri hakkında bilgi verir. Ayrıca diyabetik gebelerde insülin cevabı C- peptit immunreaktivitesi ölçülerek de hesaplanabilir. C-peptit insülinin alfa ve beta zincirlerini bağlar. Bu peptit insülinle birlikte eşit miktarda sentezlenir. Tedavinin etkinliğinin değerlendirilmesi HbA1c tayini ile yapılır. Objektif bir testtir. Yemek ve egzersizden etkilenmez. En az 60 günlük metabolik durum hakkında bilgi verir. Fetal doğum ağırlığı ile ilişkilidir. Hızlı ve güvenilir bir testtir.(57,68 71) Gestasyonel Diyabetes Mellitus Gestasyonel diyabet ilk kez gebelikte başlayan veya fark edilen diyabettir. Gestasyonel diyabetli bazı kadınların daha öncesinde tanı konulmamış aşikâr diyabeti vardır. Yapılan bir araştırmada 24 haftadan önce açlık hiperglisemisi saptanan kadınların gebelik çıktılarının klâs B ile F-R arasında olan kadınlarla benzer olduğunu tespit etmiştir. Bu bulgu erken gebelik dönemindeki açlık hiperglisemisinin gestasyonel diyabet yerine aşikâr diyabete işaret ettiğini göstermektedir (55,60 62). Bartha ve arkadaşları erken gebelikte gestasyonel diyabet tanısı alan kadınların yüksek risk grubunda olduğunu tesbit etmişlerdir (81). 9

11 GDM de Tarama ve Tanı Taramada amaç tanı koymak değil, risk altındaki hasta grubunu belirlemektir. Önceleri tarama için sadece gebenin özgeçmişi ve aile hikâyesi kullanılıyordu. Ailede diyabet öyküsü olan veya daha önceki gebeliklerde ölü doğum, makrozomik bebek öyküsü olanlar tanısal 3 saatlik 100 gr OGTT ye yönlendiriliyordu (82). Sadece hikâyeye dayanan bu taramada GDM li gebelerin ancak % 50 sinin yakalanabildiği yapılan çalışmalarda gösterilmiştir (19,82) yılında Chicago Workshop Conference on Gestational Diabetes Mellitus tarama programı çerçevesinde, inci haftalar arasında tüm gebelere, 1 saatlik 50 gr glikoz yükleme testi yapılması önerilmiştir. Bu testte 50 gr glikoz, oral yoldan, son yemek yenilen saate bakılmaksızın, günün herhangi bir saatinde verilebilir. Hastanın aç olması gerekmez. 50 gr glikoz verildikten 1 saat sonra glikoz düzeyi için venöz plazma örneklemesi yapılır. Testin inci gebelik haftaları arasında yapılmasının nedeni, artan östrojen, progesteron, kortizol, büyüme hormonu ve human plasental laktojene bağlı insülin direncinin bu haftalarda aşikâr hale gelmesidir.(83-87) 50 gr glikoz yükleme testinde eşik değer konusunda tam bir fikir birliğine varılamamıştır. Eşik değer 140 mg/dl kabul edildiğinde olguların % de 3 saatlik OGTT e geçilmektedir. 140 mg/dl eşik değeri ile hesaplanan sensitivite % 80 olmakta ve olguların yaklaşık 1/5 inin tanısı gözden kaçmaktadır. ADA ve ACOG plazmada kan şekeri eşik değeri olarak 140 mg/dl yi önermektedir (84,88 90). O Sullivan ın orijinal çalışmasında bulunan eşik glikoz değeri, venöz tam kanda 130 mg/dl dir. Bu değerin sensitivitesi % 79, spesifitesi % 87 olarak bildirilmiştir (90). Bu çalışma, tüm hastalara hem tarama hem de altın standart olarak nitelenen 100 gr. tanı testi yapıldığı için bu alandaki en değerli çalışmadır. Bir süre sonra laboratuarlar glikoz ölçümünü tam kan yerine plazma örneklerinden ve Somogy-Nelson metodu yerine, daha spesifik enzimatik metotlarla ölçmeye başlayınca, eşik değerleri de yeniden gözden geçirilmiştir. Kanda ölçülen 130 mg/dl eşik değeri, plazmada 148 mg/dl' ye karşılık gelmektedir. Plazmadaki kan glikoz değerleri tam kandan %14 daha fazladır. Somogy-Nelson metodu glikoz dışında, ortalama 5 mg/dl diğer indirgeyici maddeleri saptamaktadır. Enzimatik metotlar daha hassas olduğundan 5 mg/dl kadar daha düşük değerler vermektedir. Bu düzeltmeler yapıldığında O'Sullivan' ın ortaya koyduğu eşik değer olan 130 mg/dl, 142 mg/dl' ye değiştirilmiştir. (91,92). 10

12 Gestasyonel Diabetes Mellitus İçin Risk Faktörleri: Düşük riskli hastalar: 25 yaş Düşük riskli ırksal veya etnik gruba ait olmak ( Yerli Amerikan, siyah, güney veya doğu Asya, Avusturya, Pasifik dışındakileri kapsar.) Birinci derece akrabalarında diyabet öyküsünün olmaması Gebelik öncesi ve gebelikte alınan kilonun normal olması Anormal glikoz testi hikâyesinin olmaması Kötü obstetrik öykünün olmaması Az riskli gruba 50 gr glikoz ile tarama testi inci haftalar arasında rutin yapılmalıdır. Yüksek riskli hastalar: Belirgin obezite ( BMI>27 kg/ m 2 ) Birinci derece akrabalarda diyabet öyküsü Glikoz intoleransı öyküsü Yüksek riskli ırksal veya etnik gruba ait olmak Hint köken: 11 kat Güneydoğu Asya: 8 kat Arap-Akdeniz köken: 6 kat Afro-Karabian: 3kat İleri gebelik yaşı. GDM görülme hızı ilerleyen anne yaşı ile birlikte artar. Örneğin 20 yaş altındaki gebelerin 7/1000 de gestasyonel diyabete rastlanırken, yaş arasındaki gebelerin 38/1000 de diyabet saptanır. Önceki gebeliklerde makrozomik bebek öyküsü Kötü obstetrik öykü (rekürren abortus, izah edilemeyen anomalili bebek doğumları, izah edilemeyen intrauterin ölümler, toksemi hikâyesi) Polikistik over sendromu (Odds oranı >1,9 ) (94) Bu gruba risk taraması ilk antepartum vizitte tarama yapılır. Gestasyonel diyabet tanısı konmazsa inci gebelik haftaları arasında test tekrar edilir. ADA, tüm gebe kadınların 50 gr 1 saatlik glikoz yükleme testiyle haftalar arasında taranmasının ve venöz plazma glikoz eşik değerini 140 mg/dl olarak kabul edilmesini önerir (84,93 96). 11

13 Tablo 3. Gestasyonel diabetes mellitus tanı kriterleri* National Diabetes American Data Diabetes Group Association (NDDG) 1998 (ADA) 1979 World Health Organization 1994 (WHO) Bozuk glukoz Toleransı Diyabet Oral glukoz tolerans testi için yükleme dozu, gr Açlık kan şekeri, mg/dl Zaman, saat *NDDG ve ADA değerlerinden en az ikisinin, WHO değerlerinden ise en az birinin eşit veya yüksek olması gestasyonel diyabet tanısı için gereklidir de Carpenter ve Coustan, yeni eşik değerleri bildirmişlerdir. Bu değerler NDDG değerlerinden 5 10 mg/dl düşüktür. En son 1998 yılında The Fourth International Workshop Conference da Carpenter ve Coustan değerlerinin kriter olarak alınması önerilmiştir (49,67). Bu değerler Tablo 4 de sunulmuştur. 12

14 Tablo 4. Gebelikte diyabet tanısında Carpenter ve Coustan değerleri Ölçüm zamanı Glikoz konsantrasyonu (Venöz plazma veya serum, mg/dl) Tip I veya II Diabetes mellitus Gestasyonel diabetes mellitus Random* 200 Açlık veya 100 gr OGTT 1. saat 2. saat gr 3. saat *Oral glikoz yükleme veya tolerans testi haricinde herhangi bir zamanda yapılabilir, en az iki kere yüksek olması gereklidir. Gestasyonel diyabet tanısı genellikle hastanın sonuçları bu iki değerden herhangi ikisine eşitse veya yüksekse konur. Gebelikte aşikâr diyabet tanısı için AKŞ eşik değeri 140 mg/dl den 126 mg/dl ye düşürülmüştür. Eşik değerin 126 mg/dl alınmasının nedeni bu seviyenin üstünde retinopati riskinin dramatik olarak artmasıdır.(92,95) Bir seride Carpenter ve Couston kriterlerine göre, bir değer yüksekliği saptanan 106 hastaya, 1 ay içerisinde tekrar 100 gr OGTT uygulanmış ve olguların %34'ünde iki değer yüksekliği saptanmıştır (67,92). Sonuç olarak; 3 saatlik 100 gr OGTT de bir değer yüksekliği olmasının gestasyonel diyabet geliştirme açısından önemli bir risk getirdiği belirtilerek, bu durumda doğrudan tedaviye geçilebileceği gibi, testin ilerleyen gebelik haftalarında mutlaka tekrar edilmesi gerektiği bildirilmektedir (91,92,98). Catalone ve arkadaşları 3 saatlik 100 gr testinin bir hafta sonra tekrarlandığında % 25 kadında aynı sonucu vermediğini tespit etmiştir. Bu sonucu ilk test sırasındaki materyal strese bağlı artmış norepinefrinden kaynaklanan glukoneogeneze bağlamışlardır (67). GDM de Tedavi ve Takip Tedavinin ana amacı, glikoz seviyelerini gebelik için normal olan sınır aralığında tutabilmektir. AKŞ nin ve postprandial glikoz değerlerinin normal olması hedeflenir. Postprandial 1.saat glikoz değerleri mg/dl aralığında tutulduğunda makrozomi riskinin minimum olduğunu gösteren çalışmalar vardır (99,100,101) 13

15 GDM tedavisi diyet, egzersiz ve gerektiğinde insulin tedavisidir. Diyet ile kan glikozu istenen düzeyde tutulamadığında insülin tedavisine geçilir. Açlık plazma glikozu 95mg/dl nin üzerinde ve postprandial 1. saat 140 mg/dl ve 2. saat 120 mg/dl nin üzerinde ise insülin başlanması önerilir (67). Diyet: Diyet tedavisinin ana amacı insüline karşı periferik cevabı güçlendirmektir. Obezite doğrudan insulin direncine neden olmaktadır. ACOG ve ADA nın önerdiği kalori değerleri, normal kilolu kadınlarda 30 kcal/kg, normalin üstünde kilosu olan gebelerde ise 24 kcal/kg ve morbid obezlerde 12 kcal/kg dır (67). Egzersiz: Egzersiz ile materyal glikoz seviyesi düşer. Özellikle üst vücut kaslarını çalıştıran egzersizler önerilir. Jovanoviç-Peterson bu tip üst gövde kardiovasküler idmanının daha düşük glikoz düzeyleriyle sonuçlandığını göstermiştir. Egzersizin glikoz seviyesine etkisi 4 hafta sonra ortaya çıkar. (102) İnsülin: İnsulin, GDM tedavisinde tek farmakolojik ajandır. Fakat son zamanlarda oral hipoglisemilerden sulfonilüre grubundan olan gliburide in plasentayı geçmediği ve fetüs açısından güvenli olduğunu gösterir çalışmalar yapılmaktadır (67,103). ADA gebelik sırasında oral glukoz düşürücü ajanların kullanımını önermemektedir da yapılan bir çalışmada normoglisemiye yakın düzeyler hem insülin hem de gliburid grubunda eşit düzeyde elde edilmiştir. Oral hipoglisemik ajanlara atfedilecek belirgin neonatal komplikasyona rastlanmamıştır (1O3). Diyet tedavisine rağmen açlık hiperglisemisi 105 gr/dl nin üzerinde seyreden gestasyonel diyabetli kadınlarda insülin tedavisine başlanmaktadır. ADA (1999) diyet tedavisi ile açlık kan şekeri düzeyi 95mg/dl veya altında veya 2. saat postprandial kan şekeri düzeyleri 120mg/dl veya altında tutulamıyorsa insülin tedavisi başlanmasını önermektedir (104). Başlangıç tedavisi olarak genellikle kahvaltı öncesinde günlük ünite verilir. Toplam dozun 2/3 ü orta etkili insülin ve 1/3 ü kısa etkili insülin olarak verilir. Yapılan çalışmalarda postprandial glisemi takibinin preprandial takipten daha üstün olduğunu göstermiştir. Çünkü neonatal hipoglisemi, makrozomi, sezaryen doğum oranı daha iyi kan glikoz değerleri sağlandığında azalmış olarak bulunmuştur (61). 14

16 Açlık öglisemisi olan (klâs A 1) gebelerde makrozomi ile ilişkili komplikasyonları azaltmak üzere verilen profilaktik insülinin faydalı olduğu kanıtlanmıştır (61). Başlanmasını önermektedir (104). Başlangıç tedavisi olarak genellikle kahvaltı öncesinde günlük ünite verilir. Toplam dozun 2/3 ü orta etkili insülin ve 1/3 ü kısa etkili insülin olarak verilir. Takip I-Antepartum izlem: GDM tip A1 de gebe çok sıkı fetal antenatal testler yapılmaksızın izlenebilir. Glisemik kontrolün sağlanması için hasta 2 haftada bir görülür. GDM A1 de hastanın önemli bir hastalığı veya ölü doğum öyküsü, hipertansiyon, fetal gelişme geriliği gibi obstetrik risk faktörleri yoksa normal gebelik sürecindeki tetkiklerden farklı bir araştırma yapmaya gerek yoktur. GDM tip A2 grubu ise pregestasyonel diyabetikler gibi takip edilirler. GDM li hastalarda eğer obstetrik bir endikasyon yoksa 40. gebelik haftasından önce doğumun başlatılması için endikasyon yoktur (105). Pregestasyonel diyabetli gebeler mümkünse prekonsepsiyonel dönemde değerlendirilmelidirler. Eğer hasta gebe kaldıktan sonra başvurdu ise ilk vizite detaylı sistemik muayene yapılmalı ve diabete bağlı organ hasarlarının varlığı araştırılmalıdır. Oftalmolojik muayene ile retinopati, 24 saatlik idrarda total protein ve kreatinin klirensi ile böbreklerin durumu araştırılmalıdır. Beş yıldan fazla diyabeti olanlarda ve 30 yaşın üstündekilerde EKG ile kardiyolojik durum değerlendirilmelidir (61,63). Yine ilk vizite gebenin HbA1c düzeyine bakılmalıdır. HbA1c önceki 6 8 hafta içindeki ortalama kan glikoz düzeyini yansıttığı için kronik glisemik kontrolün en iyi belirleyicisidir. Özellikle HbA1c düzeyi erken gebelikte %10 ve üzerinde ise fetal malformasyon riski %23 e yükselmektedir. Gebe kadın bu konuda bilgilendirilmelidir. HbA1c düzeyleri 4 6 haftada bir tekrar edilmeli ve hastada sıkı glisemi kontrolü sağlanmalıdır (54,106). Tüm gebelere ilk trimesterde USG ( ultrasonografi) yapılarak CRL (Crown-rump lenght) ye göre gebelik haftası hesaplanmalıdır. Böylelikle ilerleyen haftalarda ortaya çıkabilecek makrozomi ya da gelişme geriliği tanıları daha kesin konulabilmektedir. İkinci trimesterde haftalarda maternal alfa-fetoprotein düzeyi bakılmalıdır haftalarda ikinci düzey USG ve fetal ekokardiyografi ile konjenital anomali araştırması yapılmalıdır. Burada dikkat edilecek nokta maternal alfa-fetoprotein düzeyleri diyabetik gebelerde düşük olabilir. Buna bağlı olarak yorum değişmektedir (107). 15

17 Maternal diyabet tek başına down sendromu gibi kromozom anomalilerinin riskini artırmaz. Bu nedenle amniyosentez gibi invaziv girişim endikasyonları genel popülâsyonla aynıdır (54). Üçüncü trimesterde glikoz kontrolünü izlemek ve preeklampsiyi değerlendirmek üzere haftalık muayene önerilir. Amniyotik sıvı hacminin yanı sıra, hem aşırı hem de yetersiz fetal büyümeyi değerlendirmek için 3 4 hafta aralıklarla seri ultrasonografi uygulanır. Bu gebelerde fetal ölüm riski arttığı için haftalarda fetal durumun takibi için haftalık kontroller yapılır. Eğer hastanın glisemi kontrolü kötü, nefropati veya hipertansiyon gibi komplikasyonlar varsa haftada iki kez NST (Nonstres test), haftalık CST (Contraction stress test) veya haftalık biyofizik profil takibi önerilir (61,108). Hospitalizasyon diyabeti kontrol altında olmayan ve hipertansiyonu olan kadınlara önerilir. Artan hastane masraflarından dolayı, aşikâr diyabeti olan kadınlar için rutin antepartum hastane yatışları artık genellikle uygulanmamaktadır. Ancak hasta popülâsyonunun çoğunu yoksul hastaların oluşturduğu Parkland Hastanesi deneyimi, ayaktan takip edilenlerde perinatal mortalite hızının iki katına çıktığını göstermiştir. Mortalitedeki bu artış yaklaşık 36. haftada gelişen açıklanamayan fetal ölümlere bağlıydı. Sonuç olarak, insüline bağımlı diyabeti olan pek çok kadın 34. haftadan doğuma kadar hospitalizasyonu artık kabul etmektedir (61). II -Doğum zamanlaması ve yönetimi: Herhangi bir maternal ya da fetal endikasyon olmadığı sürece eğer glisemi kontrolü iyiyse diabetik gebeleri 40. haftadan önce doğurtma endikasyonu yoktur. Diyabetle komplike gebeliklerde doğumu başlatmak için gerekli koşullar şunlardır (108) : a) Fetal endikasyonlar: Non-reaktif NST, pozitif CST USG de fetal gelişme geriliğinin saptanması Amnios sıvısının azalması ile birlikte, fetal büyüme hızının yavaşlaması haftalık gebelik. Makrozomi ile beraber matür fetus b) Maternal endikasyonlar Ağır preeklampsi Hafif preeklampsi ile beraber matür fetus Renal fonksiyonların bozulması ( kreatinin klirensi< 40mL/dk) c) Obstetrik endikasyonlar Tokolizin başarısız olduğu preterm eylem. Matür fetusla beraber indüksiyona uygun serviks. 16

18 Yapılan çalışmalar diyabetik gebelerin miyada kadar takip edilebileceğini gösterse de obstetrisyenlerin çoğunun elektif olarak gebeliği sonlandırdığı görülmektedir. Gebelik yaşının doğruluğundan emin olmak kaydıyla akciğer matürasyonunun tamamlandığı kabul edilen 38.5 haftadan itibaren doğumun başlatılabileceği belirtilmektedir (108). Diyabetik gebeliklerde makrozomi ve buna bağlı artmış omuz takılması riski nedeniyle tahmini fetal ağırlık 4000 g ve üstündeyse sezaryenle doğum önerilmektedir. Bu gebelerdeki en sık sezaryen endikasyonlarını başarısız indüksiyon, ilerlemeyen travay, fetal distres oluşturmaktadır (109). Diyabetik anne bebeklerindeki önemli bir komplikasyon olan yenidoğan hipoglisemisi travay esnasındaki glisemi düzeyiyle korelasyon gösterir. Peripartum dönemde maternal glikoz seviyelerinin normal değer aralığında olması şarttır. Amaç glikoz konsantrasyonunu mg/dl gibi dar bir aralıkta tutmaktır (108). Bunun için gebeye 0,5 1 U/saat insülinle tampone %5 DRL 100 ml/saat infüzyonu başlanır. Saatlik kapiller glikoz düzeyi ölçülerek doz ayarlaması yapılır (108). ( Tablo 5 ) Tablo 5. İntrapartum Maternal Glisemik Kontrol Kan glikozu (mg/dl) İnsülin dozu ( U/saat) Sıvılar( 100 ml/saat) < 80 0 %5DRL %5DRL %5DRL İzotonik İzotonik > İzotonik İnsülin infüzyon yöntemi a. %5 Dekstroz ile 100 ml/ saat hızında glikoz infüzyonuna başlanır. b. 0.5 U/saat dozunda regüler insülin infüzyonu başlanır. c. Gerekirse oksitosin başlanır. d. Saatlik olarak maternal kapiller glikoz seviyesi ölçülür ve ihtiyaca göre doz ayarlanır. Eğer sezaryen planlanıyorsa gece insülin dozu yapılır, sabah dozu ise yapılmaz. Doğum sonrası insülin ihtiyacı belirgin olarak azalır. İnsülin ihtiyacı genellikle yarı yarıya azalır ve postpartum kiloya göre 0,6 Ü/kg/gün den hesaplanır (54,108). 17

19 Gestasyonel diyabette uzun dönemde prognoz Gebeliğinde GDM tanısı almış kadınlarda gelecekte DM gelişme ihtimali yüksektir. Eğer gebelikte glisemi kontrolü için insüline ihtiyaç duymuşsa % 50 oranında 5 yıl içinde DM geliştirir. Eğer diyet yeterli olduysa % 60 ihtimalle yıl sonra DM gelişir. Bununla birlikte yaşam tarzı değişiklikleri ile bu kişilerde diyabetin açığa çıkışı geciktirilebilmektedir. GDM tanısı almış kadınlar postpartum haftalar arasında 75 g OGTT ile tekrar değerlendirilmeli, olası glikoz intoleransı veya pregestasyonel diyabet araştırılmalıdır.( 51, ) GDM de Obstetrik ve Perinatal Problemler: Gerek pregestasyonel, gerekse gestasyonel diabetes mellitus gebelik sırasında birçok soruna yol açar. Normal populasyonda da görülen bazı gebelik komplikasyonları özellikle White D, F, R, H, T gibi kronik komplikasyonlar çıkmış diyabetiklerde daha sık görülür ve daha ağır seyreder. Sınıf A 1 GDM; morbidite ve komlikasyonların en az ve en hafif derecelerde beklendiği grubu oluşturur. Gebeliğin diyabete etkisi: 1-Retinopatiyi artırır. 2-Nefropatiyi hızlandırır. 3-Nöropatiyi artırır. 4-İnsülin ihtiyacını artırır. 5-Glikozüri sıklığını artırır. 6-Ketoasidoza meyil vardır. Maternal ve fetal morbiditeyi arttıran bu sorunlar metabolik, gestasyonel ve fetal olarak üç grupta toplanabilir. I - Metabolik Komplikasyonlar : 1) Akut Metabolik Komplikasyonlar : a)hipoglisemi: Bu komplikasyon özellikle insülinle tedavi edilen diyabetlilerde sık görülülen bir problemdir. Özellikle ilk trimesterde görülen hiperemezise bağlı kalori alımındaki azalma hipoglisemi riskini arttırabilir (75). b)hiperglisemi: Gebelik açlığı hızlandırır ve ketogenezi arttırır. Bu yüzden diyabetik ketoasidoz gebelerde daha düşük glikoz düzeylerinde ve gebe olmayanlara göre daha hızlı gelişebilir. Diyabetli bir gebede kan şekeri 200 mg/dl üzerinde olduğunda idrarda ketonüri 18

20 varsa hasta hospitalize edilmelidir ve kan gazı, glikoz, keton ve elektrolit takibi yapılmalıdır. Ayrıca diyabetik ketoasidozda fetal kayıp yaklaşık %20 olduğundan fetal durum sürekli takip edilmelidir. Gebelikte ketoasidoz ve ciddi hiperglisemi, gebelik öncesi dönemdeki gibi tedavi edilir. Öncelikle hızlı ve yeterince yüksek miktarda sıvı replasmanı yapılırken, bunun yanı sıra insülin tedavisi ve potasyum seviyesinin düzenlenmesi yapılır (54,61,108). 2) Kronik Komplikasyonlar : Retinopati: Diabetik retinopati yaş arasında görülen körlüğün en önemli nedenidir (114). Retinopati prevelansı diyabetin süresi ile ilişkilidir. Diyabetin süresi 5 yıl olduğunda % 20 25, 10. yılda %50 70, 15. yıldan sonra %95 e ulaşır (50,115). Retinadaki kapiller hasarın derecesine göre başlıca iki gruba ayrılır. Preproliferatif evrede mikroanevrizmalar ve eksudasyon görülür. Proliferatif evrede ise neovaskülarizasyon ve iskemi tipiktir (61). Mekanizması tam anlaşılmamış olsa da gebelik, diyabetik retinopatiyi ağırlaştıran bir durumdur. Bu yüzden diyabetik gebelere gebelik öncesinde ve ilk trimesterde göz muayenesi yapılmalıdır. Eğer gebelikten önce retinopati saptanmışsa uzun süredir diyabetikse ve hipertansiyon gibi ek vasküler hastalığı varsa gebelik boyunca yakından takip edilmelidir. Günümüzde lazer-fotokoagülasyonla etkin bir şekilde tedavi edilebildiğinden ve doğumdan sonra büyük oranda gerilediğinden, diyabetik retinopati nedeniyle gebeliğin sonlandırılması genellikle önerilmemektedir (61,108,115,115). Nefropati: Diyabet son dönem böbrek yetmezliğinin ana nedenidir. Diyabetik hastaların yaklaşık %20-40 ında nefropati gelişir. Temelde kapiller harabiyetle ortaya çıkan glomerüloskleroz vardır. Diyabetiklerdeki nefropati gebeliğin seyri üzerine etki eden en önemli komplikasyondur. HBA1c düzeyi %10 u aştığında diyabetik nefropati riski artmaktadır. Gebelerde nefropati, kronik hipertansiyonla beraber olduğunda preeklampsi riski %60 a kadar çıkar (61). Nefropati 300 mg/gün ve üzerinde proteinüri olması ile tanımlanır mg/g arasındaki değerler mikroalbuminüriyi gösterir, nefropatinin ve kardiyovasküler hastalıkların erken bulgusudur (27,116). Nefropatinin gebelik üzerine olumsuz etkilerine karşın gebelik nefropatiyi hızlandıran bir etki yapmaz(117). 19

21 Nöropati: Diğer komplikasyonlarda olduğu gibi diyabetin süresi ile nöropati riski artmaktadır. Mononöropati, simetrik polinöropati ve otonom nöropati olmak üzere üç tipi vardır. Nadir olmasına rağmen bazı gebelerde diyabete bağlı periferik simetrik sensorimotor nöropati gelişebilir. Diğer bir form olan diyabetik gastropati gebelikte bulantı, kusma, beslenme problemleri ve glisemik kontrolün güçleşmesine neden olur (50,61). II - Gestasyonel Komplikasyonlar Preeklampsi: Özellikle proteinüri gibi vasküler komplikasyonları olan diyabetiklerde görülmektedir ve normotansiflerle karşılaştırıldığında preeklamptik diyabetik kadınlarda perinatal mortalite 20 kat artmaktadır. Pregestasyonel diyabeti olanlarda preeklampsi sıklığı diyabeti olmayanlara göre 2 3 kat artmaktadır. Riski arttıran temel faktörler diyabetin süresi, nefropati ve kronik hipertansiyon gibi vasküler komplikasyonların varlığıdır. White sınıflamasındaki klâs B diyabetikler, diyabeti olmayanlarla benzer riske sahipken klâs D, F, R de hipertansif komplikasyonlar artmıştır (118,119). Gestasyonel diyabetiklerde özellikle tanı 24. gebelik haftasından önce konulmuşsa preeklampsi sıklığı, normal glikoz toleransı olanlara göre biraz daha fazladır (120). Polihidroamnios: Diyabette özellikle glisemi kontrolü iyi değilse aşırı miktarda amniotik sıvı oluşur ml nin üstündeki değerler polihidroamnios olarak tanımlanır. Diabetik gebelerin %10 20 sinde görülür. Diabetli olmayan kontrollerle karşılaştırıldığında, diabetlilerde polihidroamnios insidansının 30 kat arttığı görülmüştür. Maternal hiperglisemiye sekonder fetal hiperglisemi geliştiği ve fetal glikozürinin bu duruma yol açtığı düşünülmektedir (75). Diyabetik kadınlarda amniotik sıvı indeksinin amniotik sıvı glikoz düzeyi ile paralel seyrettiği saptanmıştır (121). Preterm eylem, erken membran rüptürü, kordon sarkması veya ablatio plasenta riskini arttırır. Üriner Enfeksiyonlar: Gebelikte artan glomerül filtrasyon hızına bağlı olarak yaklaşık 300 mg/gün glikozüri normaldir. Diyabetik gebelerde bu oran daha da artar. Hormonal etkilerle idrar yollarında dilatasyon, şeker içeriği fazla olan idrarın retansiyonuna yol açar. Bu durum bakteri kolonizasyonu için predispozisyon yaratır. Diabetli gebelerde %20 oranında asemptomatik bakteriüri ve bunların dörtte birinde pyelonefrit ortaya çıkar (75). Preterm Doğum: Fetal iyilik hali ve matüriteye dair testler yokken açıklanamayan fetal ölümleri engellemek için diyabetiklerde preterm doğum bilinçli olarak uygulanmaktaydı. Günümüzde bu uygulama terk edilmiş olmasına rağmen diyabetiklerde hala preterm doğum sıklığı yüksektir ve buna bağlı neonatal morbidite ciddi bir problemdir. 20

22 Gebelikten önce var olan diyabet preterm doğum açısından bir risk faktörüdür ve diyabete bağlı gelişen komplikasyonlar gebeliğin erken sonlandırılmasını gerektirebilmektedir. Preterm eylem için kullanılan beta mimetik ajanlar hiperglisemi ve hiperinsülinemi yaptığından diyabetik gebelerde tokoliz için magnezyum sülfat veya kalsiyum kanal blokerleri kullanılmalıdır. Eğer akciğer matürasyonu için steroid verilecekse kan şekerleri daha sıkı kontrol edilmelidir (108). III - Fetal Komplikasyonlar İnsülinin 1922 de keşfi, obstetri ve yenidoğan yoğun bakımındaki gelişmeler diabetik gebeliklerdeki perinatal mortaliteyi yaklaşık 30 kat azaltmıştır. Maternal öglisemiyi sağlamadaki gelişmelerle diabetik gebeler miada kadar takip edilebilmiş ve böylece iyatrojenik respiratuar distres sendromu oranları azalmıştır. Bütün bu gelişmelere karşın diyabetik kadınlardaki perinatal mortalite oranları, halen, diyabetik olmayanların yaklaşık iki katıdır (108). Abortus: Diabetik kadınlarda özellikle perikonsepsiyonel dönemde glisemi kontrolü yetersizse spontan düşük oranlarının daha fazla olduğu saptanmıştır. Ayrıca klâs C, D, F ye doğru çıktıkça abortus sıklığı artmaktadır. Perikonsepsiyonel dönemde iyi glisemi kontrolüyle düşük riski normal popülâsyondaki oranlara iner. Bu dönemde HbA1c değerlerine bakılmalı, eğer yüksekse hasta daha sıkı takip edilmelidir (61,108,122). Konjenital Anomaliler: Genel popülasyonda %1 2 sıklığında görülen konjenital anomaliler özellikle pregestasyonel aşikar diyabeti olanlarda 4 8 kat daha fazladır ve diabetik gebeliklerdeki en önemli perinatal ölüm nedenidir (61,108,123,124). Hipergliseminin hangi mekanizma ile anomalilere neden olduğu net değildir. İnositol, prostaglandinler ve serbest oksijen radikallerinin metabolizmalarını etkilediği düşünülmektedir. Nitekim birer antioksidan olan vitamin E ve C nin hayvan deneylerinde hiperglisemiye bağlı anomalileri azalttığı gösterilmiştir. Benzer şekilde prostaglandinlerle de aynı sonuç görülmüştür (125). Gebeliğin haftaları embriyonun teratojenlere en duyarlı olduğu haftalardır. Eğer bu dönemde uygun glisemik kontrol sağlanırsa anomali oranları genel popülasyon seviyesine inebilmektedir. Gebe kalmayı düşünen diyabetik kadınlar bu konuda özellikle bilgilendirilmelidir (54). Hiperglisemi ile malformasyon arasındaki ilişkiyi ortaya koyan teorilerden bazıları; Yolk salk hasarı, araşidonik asit veya myoinositol eksikliği, serbest oksijen radikalleri ve metabolitlerin genotoksisitesi bu teoriler arasındadır. Hipergliseminin embriotoksik olan 21

23 serbest oksijen radikallerini ortaya çıkardığı ve vitamin E gibi antioksidanların bu olayı önleyeceği ileri sürülmektedir. Hiperglisemi ve hiperketoneminin organogenez döneminde teratojenik olduğu invitro hayvan çalışmalarında gösterilmiştir (125). Aşağıdaki tabloda diyabetik anne bebeklerinde görülen konjenital anomaliler verilmiştir (Tablo 6) Tablo 6. Diyabetik anne bebeklerinde görülen konjenital anomaliler Kardiyovasküler sistem Büyük arterlerin transpozisyonu Ventriküler septal defekt Atrial septal defekt Situs inversus Santral sinir sistemi Anensefali Meningomiyelosel Mikrosefali İskelet sistemi Kaudal regresyon sendromu Spina bifida Genitoüriner sistem Potter sendromu Polikistik böbrekler Çift üreter Gastrointestinal sistem Trakeosefajial Barsak atrezisi İmperfore anüs Bu anomalilerden kaudal regresyon ve situs inversus diyabetik gebelerde genel populasyona göre daha sık görülmektedir (126,127). En sık görülen tek sistem anomalileri arasında kardiyak (%38), kas-iskelet sistemi ( % 15) ve merkezi sinir sistemi anomalisi (%10) yer almaktadır. Prekonsepsiyonel kontrol altında olan gebelerde major anomali oranı %1.2 iken, daha geç başvuran gebelerde bu %11 e çıkmaktadır (128). Diyabet fetal kromozomal anomali açısından risk artışına yol açmaz. Paternal diyabet, normoglisemik anne veya birinci trimester sonrası gelişen gestasyonel diabet varlığında konjenital anomali oranında artış saptanmaması embriyogenez dönemindeki glisemik kontrolün patogenezde ana rolü üstlendiğini göstermektedir. Birinci trimesterde HbA1c düzeyi yüksek saptanan gebelerde konjenital anomalilere daha sık rastlanmaktadır. HbA1c düzeyi arttıkça anomali görülme oranı da artmaktadır (108,129,130). (Tablo 7) 22

24 Tablo 7. İlk trimester HbA1c değerleri ve konjenital anomali ilişkisi Maternal HbA1c Major konjenital anomali oranı % 7.9 % 3.2 % 8.9 9,9 % 8.1 > % 10 % 23.5 Makrozomi ve LGA: LGA (Large for Gestational Age), doğum kilosunun gestasyonel yaşa göre 90 ıncı persantilin üzerinde olması olarak tanımlanır ( ). Makrozomi ise gestasyonel yaştan bağımsız 4000 gramın üzerindeki fetusu tanımlayan bir terminolojidir (135,108,136,137). Bebeğin iriliği, organların hem hücre sayısındaki artışından hem de hücre boyutu olarak büyümesinden kaynaklanmaktadır. Makrozomi multifaktöriyel etkilerle ortaya çıkar. Makrozomi oluşumunda Jovanovic-Peterson teorisi (138) ve Freinkel teorisi üzerinde durulmaktadır (139). Fetusun gelişimi süresince hormon bağımlı ve hormon bağımsız iki mekanizma vardır. Hormon bağımlı gelişmede en önemli hormon insülindir. Hormon bağımsız mekanizmada ise plasenta ağırlığı, plasental membran yüzeyi, uterin ve umblikal kan akımı, oksijen basıncı, glukoz ve aminoasit gibi substratlar rol oynar (140). Diyabetik anne fetuslarındaki hiperglisemi, maternal substrat artışı ve fetal hiperinsülinemiye bağlı olarak makrozomi ortaya çıkar. Fetusta insüline duyarlı dokular olan karaciğer, yağ dokusu, adale, kalp, dalak, timus, adrenal glandlar, pankreas gibi dokular hipertrofi ve hiperplaziye uğrarken, beyin, böbrek ve femur boyunda benzer değişim görülmez (61,141,142). LGA fetusların USG takibinde en çok başvurulan parametre fetal abdomen çevresidir (AC) üncü gebelik haftalarında, AC ölçüsünün, gebelik haftasına göre 90 ıncı persantilin üzerinde olması veya fetal abdomenin haftada 1,2 cm üzerinde büyümesi % 84 sensitivite, % 85 spesifite ile makrozomiyi göstermektedir (143). Normoglisemiklerle karşılaştırıldığında makrozomi diyabetiklerde üç kat daha fazladır ve bu durum diyabetik anne bebeklerindeki birçok morbidite ile ilişkilidir (144,145). Normoglisemik annelerin makrozomik bebekleriyle karşılaştırıldığında bu bebeklerde baş/omuz oranı azalmış, omuz genişliği ve üst ekstremite cilt altı kalınlığı artmıştır. Diyabetik anne bebeklerindeki bu anormal antropometri aynı kilodaki diğer bebeklere oranla omuz distosisi riskini daha da arttırmaktadır (146,147). Birçok obstetrisyen ACOG unda önerdiği gibi tahmini ağırlık 4500 gr ı aştığında sezaryen yapmaktadır (148). Langer ve arkadaşları diyabetik olmayan ve 1589 diyabetik gebenin dosyasını incelemiş ve 23

25 doğum ağırlığına göre 250 gramlık gruplara ayırmıştır. Sezaryenle doğum için 4250 gr eşik alındığında % 80 omuz distosisinin önleneceği bildirilmiştir. Makrozomi fetal ölüm riskini, artan oksijen ihtiyacının karşılanamaması sonucu gelişen hipoksi nedeniyle artırır ( ). Diyabetin yanı sıra iri bebek öyküsü, gebelik öncesi kilo, gebelikte alınan kilo, multiparite, erkek fetus, 40 haftayı geçen gebelikler, maternel boy ve 100g OGTT si negatif ancak 50-g taraması pozitif olması makrosomi için diğer risk faktörleridir (147,152,153). Yapılan bir çalışmada, diğer risk faktörleri kontrol altına alındığında, 50 gr tarama testi ve 100 gr OGTT karşılaştırılmış ve 50 gr tarama testi yüksek, 100 gr OGTT si normal olgularda makrozomik fetus doğurma ihtimali, 50 gr tarama testi sonucu normal olan gebelere göre yüksek bulunmuştur (149). Başka bir çalışmada da sadece tek değer OGTT yüksekliği olan gebe kadınlardaki makrozomi riski, testi normal olan olgulara göre daha yüksek saptanmıştır (150). Devamlı normoglisemi sağlandığında makrozomi insidansının % 24 den % 9 a indiği görülmüştür (149, ). Fetal Gelişme Kısıtlılığı: Daha çok pregestasyonel diyabetiklerde görülür. Diyabete bağlı mikro ve makrovasküler komplikasyonu gelişmiş gebelerde uteroplasental yetmezliğe bağlı olarak gelişir (54). İn Utero Mort Fetalis: Nedeni tanımlanamayan ölü doğumlar aşikar diyabet ile komplike olmuş gebeliklerde rastlanan bir durumdur. Bu infantlar tipik olarak yaşına göre büyüktür ve genellikle yaklaşık 35 hafta veya sonrasında doğumdan önce ölürler. İnsidansı %1civarındadır (157,158). Buradaki mekanizma tam bilinmemekle beraber, glikozun fetal eritrositlere bağlanmasıyla ortaya çıkan hipoksi veya glikoz hareketleriyle, su ve elektrolitlerdeki ani yer değişimlerinden şüphelenilmektedir (75). Optimum glisemik kontrol ve yakın izlem ile bu duruma daha nadir rastlanılması sağlanabilmektedir. Doğum Yaralanmaları: Omuz takılması ve brakial pleksus yaralanmalarını içeren doğum yaralanmaları diabetik anne bebeklerinde ve makrozomik bebeklerde daha sık rastlanmaktadır. Normal gebelerde %0,3 - %0,5 oranında omuz distosisi gelişirken bu oran diabetiklerde 2 4 kat daha fazladır. Omuz distosilerinin yarısı normal kilolu bebeklerin doğumu sırasında oluşmakla beraber 4000 g üstünde insidans 10 kat artmakta ve eğer maternal diabet mevcutsa 4000 g üzerindeki her 250 gr için risk 5 kat daha artmaktadır (108). 24

26 Yenidoğanın Sorunları Modern maternal ve neonatal bakımdaki gelişmelere rağmen diabetik annelerdeki glikoz metabolizmasındaki anormallikler bir takım neonatal sorunların daha sık görülmesine neden olmaktadır. Respiratuar Distres Sendromu: Yakın zamana kadar respiratuar distres sendromu (RDS) diabetik anne bebeklerindeki en yaygın görülen hastalıktı. Günümüzde insidansı %31 lerden %3 lere inmiştir ancak gene de diyabetik anne bebeklerinde 5 6 kat daha sıktır (108). Normal gebeliklerin %99 unda 37.gebelik haftasına kadar fetal akciğer matürasyonu tamamlanmış olur. Diyabetik gebeliklerde ise 38.5 haftadan önce akciğer matürasyonunun tamamlandığından emin olunamaz (159). Akciğer matürasyonundaki gecikmeden hiperglisemi ve hiperinsülineminin sorumlu olduğu düşünülmektedir. İnsülin, glikokortikoid reseptörlerini bloke ederek veya fosfolipid sentezinde rol oynayan enzimleri inhibe ederek sürfaktan yapımını olumsuz yönde etkilemektedir. Fetal akciğer matürasyonunu tespit etmek için kullanılan L/S (lesitin/sfingomyelin) oranının sensitivitesi diyabetiklerde daha düşüktür. Bu yüzden L/S oranı yerine amnion sıvısında fosfotidilgliserol tayini daha güvenilirdir (159,160). Hipoglisemi: Diyabetli annelerin bebeklerinde %25 40 kadarında, yaşamın ilk saatlerinde hipoglisemi görülür. Gebelik boyunca kötü maternal glisemi kontrolü ve özellikle doğum sırasında maternal glikoz düzeylerinin yüksek olması, neonatal hipoglisemi riskini artırır. İntrauterin fetal pankreasın belirgin maternal hiperglisemi nedeniyle stimüle olması fetal beta hücre hiperplazisine bu da hiperinsülinemiye yol açar. Doğumdan sonra transplasental glikoz kaynağı kesilince hipoglisemi ortaya çıkar (106,161). Uzamış hipoglisemi konvülzyon, koma ve beyin hasarına yol açabileceği için bu bebekler yakından takip edilmelidir. Polisitemi: Hematokritin %65 den yüksek olmasıdır. Diabetik anne bebeklerinin % ında görülür. Hipergliseminin kronik hipoksiye neden olduğu ve bunun sonucunda da artan eritropoetin salgısının polisitemiye neden olduğu sanılmaktadır. Alternatif olarak hiper gliseminin eritrositlerin erken destrüksiyonuna yol açması suçlanmaktadır (61,106). Hiperbilirubinemi: Yenidoğan hiperbilirubinemisi diyabetik anne bebeklerinin yaklaşık %25 inde, normal popülâsyonun iki katı sıklıkta görülür. Artmış preterm doğum oranları ve polisitemini nedeniyle daha sık görülmektedir. Genellikle hafif-orta derecededir. Hidrasyon ve fototerapi ile geçer (61,108). 25