Akut Böbrek Hasarının Erken Tanısında Serum Sistatin C ve yeni biyomarkerlar

Transkript

1 Akut Böbrek Hasarının Erken Tanısında Serum Sistatin C ve yeni biyomarkerlar Prof. Dr. Fatma TANELİ Celal Bayar Üniversitesi Tıp Fakültesi Tıbbi Biyokimya AD

2 Sunum planı ABH Rutin biyomarkerlar Sistatin C Yeni biyomarkerlar Beta-2 mikroglobulin NGAL Kidney injury molecule-1 N asetil B glikoz aminidaz NAG Monosit kemotaktik peptid-1 MCP-1 IL18 Liver-type fatty acid binding protein L-FABP Netrin-1

3 Akut böbrek hasarı tanım: (=akut böbrek yetmezliği =Akut kidney injury, AKI) saatler/ günler içerisinde GFR da hızlı azalma nitrojen atıklarının birikmesi sıvı/elektrolit bozuklukları ile karakterize genellikle reversible bir sendrom

4 ABH mortalite tüm teknoljik gelişmelere diyalize rağmen özellikle kritik hastalarda yüksek mortalite ve morbidite Son 50 yılda değişmemiş ABH sonrası hasta yaşarsa diyaliz gerektirmeyen olgularda bile uzun dönemde KBY gidiş, end-stage renal disease (ESRD) kompl. riski

5 ABH insidans Erişkinlerde Hospitalize hastalarda %5 Acil servis hastalarında %1 Kardiyopulmoner bypass sonrasında %4-15 Yoğun bakımlarda %40 Çocuklarda Hospitalize hastalarda %1-5 YD yoğun bakım %5-10 Pediatrik yoğun bakım %1-3 Kalp cerrahisi sonrası %5-8 Akut mortalite %30 Lindberg K. The Kidney Is the Principal Organ Mediating Klotho Effects. J Am Soc. Neprol pii: ASN

6 ABH Tanısı : GFR azalır Serum kreatinin artar +/- oligüri RIFLE kriterleri (Risk, Injury, Failure, Loss, End stage) AKIN kriterleri (Acute Kidney Injury Network) KDIGO kriterleri (Kidney Disease: Improving Global Outcomes) Inker LA et al. KDOQI US commentary on the 2012 KDIGO clinical practice guideline for the evaluation and management of CKD Am J Kidney Dis. 2014, 63(5).

7 ABH RIFLE sınıflaması

8 Serum Kreatinin İdrar volumü ABH evre KDIGO AKIN RIFLE KDIGO/AKIN/RIFLE 1 (Risk) Bazale göre X artış veya 0.3 mg/dl artış son 48 h I.3 mg/dl artış / bazalden kat artış Ibazalden 1.5 kat artış / GFR >%25 azalma <0.5 ml/kg/h son 6 12 h 2 (Injury) Bazale göre kat artış bazale göre >2-3 kat artış Bazale göre 2 <0.5 ml/kg/h son kat artış / GFR 12 h >%50 fazla azalma 3 (Failure) Bazale göre 3.0 kat artış / serum kreatinin 4.0 mg/dl fazla olması / renal replasman tedavisi başlanması / <18 yaşından küçüklerde egfr <35 ml/min/ 1.73 m 2 düşmesi Increased>%300(> 3-kat) bazalden, or kreatinin >4 mg/dl ani >0.5 mg/dl artış, / renal replasman tedavisi bazalden 3 kat artış, / serum kreatinin >4 mg/dl ani >0.5 mg/dl artış, / GFR >%75 azalma <0.3 ml/kg/h son 24 h veya anuri son 12 h

9 ABH hücresel mekanizması

10 ABH mekanizması Tübüler hasar göstergesi- Proksimal tübüllerden protein atılımının artması Yapısal proteinlerin atılması Proksimal tübüler enzimlerin atılımında artış (NAG, ALP, GGT) Tübüler reabsorbsiyonunun azalmasına bağlı düşük moleküller proteinlerin serbestçe filtrasyonu ( B2M, lizozim, sistatin C) ABH yanıt olarak aşırı eksprese olan renal tübüler proteinlerin idrarla atılımının ölçümü (KIM-1, NGAL) Hasarla induklenen mrna nın idrarla atılımın takibi (MCP-1) Vanmassenhove J et al. Urinary and serum biomarkers in AKI. Nephrol Dial Transplant 2013

11 Biyomarker? Böbrekte altın standart olan serum kreatinin düzeyleri, ABH tanısında kör bir aralığa sahip (GFR 60-90) Kreatinin artmadığı bu kör evrede Sistatin C artarak ABH biraz daha erken gösterir ABH erken evrelerde gösterecek yeni ve güvenilir biyomarker?

12 GFR hesaplamasında kreatinin dezavantajı ABH stabil olmayan evrede kreatinin GFR yi yalancı yüksek gösterebilir Minimal kreatinin artışlarında bile GFR de anlamlı azalmalara görülüyor Bu dezavantajları aşmak amacıyla yeni biyomarkerlara ihtiyaç vardır. Kreatinin ABH erken evresinde yetersiz

13 subtipini ABH için ideal biyomarkır prerenal renal postrenal etiyolojisini (iskemik, toksik, septik?) prognoz ve riskini Noninvazif kolay ucuz güvenilir duyarlı özgül tedaviye yanıtı olmalı değerlendirmeli

14 ABH biyomarkerlar

15 Sunum planı ABH Rutin biyomarkerlar Sistatin C Yeni biyomarkerlar Beta-2 mikroglobulin NGAL Kidney injury molecule-1 N asetil B glikoz aminidaz (NAG) Monosit kemotaktik peptid-1 (MCP-1) IL18 Liver-type fatty acid binding protein (L-FABP) Netrin-1

16 Rutin belirteçler Kreatinin Üre egfr Fraksiyonel Na atılımı Sistatin C Proteinüri- ABH markeri değildir

17 Sistatin C 13kDa plazma proteini Tüm nükleuslu hüc.de + plazma proteinlerine bağlanmaz Glomerüllerden serbestçe filtre olur Renal proksimal tübüllerde endositik reseptör megalin ile reabsorbe olur ve yıkılır Kreatininden farklı olarak sistatin C tübüllerden sekrete edilmez bu nedenle idrarda sistatin C saptanması akut böbrek hasarını göstermektedir.

18 Sistatin C Kan sistatin C düzeyi kişinin GFR sine bağlıdır. Sistatin c kreatinin kör aralığı GFR ml/dak düzeylerinde bile GFR yi geçerli olarak saptayabilir. İdrar sistatin C, serum sistatin C ye göre daha erken evrede, daha hassas düzeyde ABH saptayabilir.

19 Sistatin C sistatin C ve albumin, her ikisi de megalin aracılı endositoz ile proksimal tübülden reabsorbe edilir. Albuminüri varlığında tübüler reabsorbsiyon kompetitif olarak inhibe edilir ve idrarda sistatin C atılımı artar. Aynı mekanizma ile albuminüri NGAL L-FABP beta2 mikroglobulin gibi diğer biyomarkerların atılımını da arttırır.

20 Sistatin C- GFR ABH da kullanılır Akut tübüler hasarla orantılı olarak idrarla atılımı artar kaşektik hastalarda egfr çok!! Özellikle Kreatinin kör aralığında kullanımı yararlı!!! Kanda sistatin C artışı kreatinin artışından 1-2 gün önce gerçekleşir Herge Rosental et al 2004 Dharnidkarka et al 2002

21 Sistatin C CKD-EPI sistatin ve kreatinin egfr formülü: egfr = SCr 0.65 CysC 0.57 age (kadınsa) 1.11 (eğer Afrikalı Amerikalı) Yaş cinsiyet, ırk ve kas kütlesinden bağımsız kanda bulunduğundan GFR ölçümünde daha hassas GFR, azalmaya başladığı andan itibaren kan değeri yükselir ABH de renal destek tedavi gereksinimini önceden öngörür Dharnidharka et al. AJKD 2002 Nyugen-Devarajan. Pediatr Nephrol 2008

22 Sistatin C neden iyi bir biyomarker? KBH izlem ve tanısı ABY erken tanı ve izlemi Kardiyovasküler ve diğer nedenlere bağlı mortalite riski değerlendirmesinde Kalp yetmezliği Kontrast madde nefropatisi KBH progresyon değerlendirmesi

23 Akut böbrekte yeni biyomarkerlar; Beta-2 mikroglobulin NGAL Kidney injury molecule-1 N asetil B glikoz aminidaz NAG Monosit kemotaktik peptid-1 MCP-1 IL18 Liver-type fatty acid binding protein L-FABP Netrin-1

24 Beta 2 mikroglobulin (B2M) Tüm nükleuslu hücrelerin hücre yüzeyinde eksprese İdrarda B2M artışı tübüler hasar belirteci Nefrotoksik, kalp operasyonu, böbrek transplantasyonu sonrası artış olur Kreatininden 4-5 gün önce idrarda artar Dezavantajları İdrarda dayanıksız olup oda ısısında hızlı yıkılması, yalancı negatif sonuç!

25 Beta 2 mikroglobulin B2M dayalı egfr formülü (Ikezumi Y. Clin Exp neprol 2014) Çocuklarda kemoterapi sonrası KBY takibinde incelenmiş; B2M ve IL-18 KBY gelecek biyomarker olarak önerilmiş (Zubowska M. Disease markers 2013) KC transplantasyonu sonrası ABH göstermede B2M, sistatin C, TIMP-1, NGAL incelenmiş ve etkili bulunmuş (Levitsky J Hepatology 2014 DOI: /hep.27346)

26 Neutrophil gelatinase-associated lipocalin (NGAL) Lipocalin ailesinden Nötrofil ve epiteliyal hücrelerde eksprese Proksimal tübüldeki nötrofil ve epitel hc. ABH erken tahminde iyi bir belirteç İdrar/plazma/ serum düzeyleri eşdeğer Dezavantajı Yalancı pozitif artış: sistemik stres Kronik BY Wasung ME, Biomarkers of renal func Clin Chim Acta 2014

27 NGAL Yanık sonrası ABH saptamada etkili Yang HT. Crit Care 2013 doi: /cc13989 NGAL, diyalize başlama kriteri ve mortalite göstergesi Ratlarda iskemiden 2 saat sonrası ilk idrar örneğinde artış İskeminin şiddeti ve süresiyle NGAL artışı korele artıyor Supuwakin et al 2003 Cisplatin ilişkili nefropatide idrarda artar Mishra et al 2003

28 NGAL İskemik/nefrotoksik hasar sonrası kan ve idrarda artar. Kardiyak cerrahi sonrası Kr den çok önce artar Cerrahiden 2-6 saat sonra kan ve idrarda artar Nyugen-Devarajan. Pediatr Nephrol 2008 Supavekin et al. Kidney Int 2003 Mishra et al. JASN 2003

29 Kontrast madde nefropatisinde ABH Evreleri

30 Kontrast madde nefropatisinde serum markerları

31 Bypass sonrası ABH sık görülen bir komplikasyon Preop postop 24. saat serum NGAL serum kreatinin Bypass operasyonu olan n=37 ABH 7 + NGAL 7 + artış KPB operasyonu olan hastalarda ABH için NGAL ile takip önermişler

32 NGAL Aydınlatılması gereken noktalar: 1. İdrar / kan örneği? NGAL ideal bir biyomarker ancak 2. Eşik değeri?

33 Human KIM-1 (Kidney İnjury Molecule-1) Tip 1 transmembran glikoprotein Normal böbrekde ve idrarda bulunmuyor. Postiskemi / toksik injury de tübüler proksimal hücrelerden çok yüksek düzeylerde salgılanıyor. Postiskemik rat böbreğinde saat sonra proksimal tübülden artar ATN da idrarda KIM-1 soluble formu saptanır renal tübüler hasarın erken belirteci Wasung ME, Biomarkers of renal func Clin Chim Acta 2014

34 KIM-1 İdrarda kolayca tesbit edilir İskemik / prerenal ABH yi ayırır Kontrastın indüklediği ABH de artmaz ABH tiplerini birbirinden ayırmada kullanılabilir Vaidya et al. Am J Physiol 2006 Liangos et al. JASN 2006

35 N-asetil-glukozaminidaz (NAG) Lizozomal enzim Proksimal tübülde daha yoğun eksprese tübüler hasarda idrarda artar MA yüksek olduğundan glomerülden geçemez İdrarda NAG artışı Toksik nefropati Kardiyak operasyon sonrası Renal transplantasyon sonrası Dezavantajı: diyabetik nefropatide de artar (Urbschat A et al. Biomarkers of kidney injury Biomarkers 2011)

36 Monosit kemotaktik peptid-1 (MCP-1) Renal hücrelerde üretilen potent kemokin İdrar MCP-1 mononükleer inflamatuvar süreci yansıtır İskemiye bağlı ABH gösteren biyomarker Akut iskemik ve toksik böbrek hasarında mediatör ABH da idrar MCP-1 düzeylerinin NGAL ile birlikte kullanımı hassasiyeti artışı (Munchi et al 2011)

37 IL-18 Proinflamatuvar sitokin Sağlıklı böbrekte distal ve kollektör kanallarda eksprese olur ABH da, inaktif proil-18 aktif hale gelerek IL-18 idrara geçer İdrar IL-18 düzeyleri akut tübüler nekrozda (ATN) artar (Parikh et al 2004) ATN ayırıcı tanısında Prerenal azotemi İYE KBY yüksek sensitivite ve spesifisiteye sahip Melnikov et al Wasung ME, Biomarkers of renal func Clin Chim Acta 2014

38 İNTERLÖKİN-18 İskemik ABH sonrası artar Prerenal ABH de artış yok Kardiyak cerrahi ve transplantasyonunda ABH prediktörü Gerçekleşmiş ABH de duyarlılık ve özgüllük >%90 Melnikov VY, Ecder et al. J Clin Invest Parikh et al. KI 2006

39 IL18 ARDS, serum kreatininden önce idrar IL18 artışı ABH erken evrede gösterir ABH idrar IL18 düzeylerinin mortalite ve ABH ciddiyeti ile korele IL18 sepsisde! rol ARDS, mekanik ventilasyon esnasında mortalite belirteci (Parikh 2005)

40 IL18 Dezavantajları endotoksemi İnflamatuvar ve otoimmun hastalıklarda etkilenir Plazma IL18 artar: İnflamatuvar artrit Barsak hast SLE Psoriazis Hepatit Multiple skleroz

41 Netrin-1 Lamininle ilişkili nöronal rehber molekül Böbrekte çok az eksprese ABH idrarda atılımı artar Bypass postop: 2.saat artar 6.saatte pik 48. saatde yüksek kalır (Ramesh et al 2010)

42 Netrin-1 İdrar netrin-1 düzeyleri ABH süresi ve ciddiyeti Hastane kalış süresi ile korelasyon Deneysel iskemi-reperfüzyon ABH da ; Netrin-1 artış Serum kreatinin N İdrar netrin-1 artışı: Toksik nefropati Kontrast nefropatisi Sepsis bağlı ABH İlaca sekonder ABH (Ramesh et al. 2010)

43 Liver-type fatty acid-binding protein (L-FABP) KC ve farklı organlardan eksprese protein Glomerüllerden filtre, proksimal tübülüs reabsorbe selektif olarak FFA bağlanarak hücresel yağ asidi uptakeini tamamlanmasını Hücre içi FFA metabolizmasını düzenlenmesi Tübülointerstisyel hasar ve ABH L-FABP upregule eder ve idrarda proksimal tübüllerden L-FABP atılımını arttırır Wasung ME, Biomarkers of renal func Clin Chim Acta 2014

44 L-FABP idrarda arttığı durumlar akut tübüler nekroz Sepsis nefrotoksinle temasa bağlı toksik hasar kontrast madde nefropatisi kardiyak cerrahi sonrası kısa sürede yükselir Kuvvetli bir belirteç olarak yorumlanmaktadır.

45 Panel NGAL Sistatin C Plazma paneli NGAL IL18 İdrar paneli KIM-1

46 Marker Örnek Artış (saat) Yöntem Araştırılan ABH klinikleri NGAL Plasma /idrar 2-6 ELİSA Kalp Cerrahisi, Kontrast Nefropati, Böbrek transplantasyonu, Sepsis KIM-1 idrar 6 ELİSA Kalp Cerrahisi, Kontrast Nefropati, Böbrek transplantasyonu, Sepsis IL-18 idrar 4-6 ELİSA ATN, Kontrast Nefropati, KBY, Kalp Cerrahisi, Prerenal azotemi, İYE NAG idrar 6 Kolorim. Kalp Cerrahisi, KBY, İlaç, Böbrek transplantasyonu Nectrin-1 idrar 2 ELİSA Kontrast Nefropati, Kalp Cerrahisi, İlaç, Böbrek transplantasyonu, iskemi, Sepsis MCP-1 idrar 4 ELİSA KBY, iskemi ATN: akut tübüler nekroz, KBY, kronik böbrek yetmezliği, İYE: idrar yolu enfeksiyonu

47 Özet Yeni biyomarkerların kısıtlılıkları; Klinik araştırmaların arttırılması Serum ve idrar panellerinin birlikte kullanımı öneriliyor. Tüm beklentileri karşılayan ABH gösteren- KBY etkilenmeyen ucuz, kolay analiz Biyomarker YAKIN GELECEKTE ZOR

48 Son söz ABH rutin markerlar Kreatinin Üre egfr (Kreat+ SisC) Fraksiyonel Na atılımı Sistatin C-plazma GFR hesaplamada sistatin C ve SCr beraber kullanan formüller daha başarılı Kreatinin+ sistatin C+idrar albumin/kreatinin Böbrek hastalık seyri ve mortalitesini belirlemede etkili Yeni markerlar NGAL-plazma idrar KIM-1-idrar IL-18-idrar NAG Netrin-1 MCP-1 Biomarker panelleri tanısal yeterliliği arttırmada!

49 Dinlediğiniz için teşekkür ederim