X e bağlı hastalıklar

Transkript

1 X e bağlı hastalıklar

2 Objektifler 1. Moleküler temeller Muscular Dystrophy Hemophilia G6PD Lesch-Nyhan syndrome 2. X e bağlı kalıtım

3

4 Andy 4 yaşında Gelişim geriliği: Hareket zorluğu Serum creatinase düzeyi 50-kat fazla a young boy with DMD Duchenne s muscular dystrophy

5 DMD-Duchenne Muscular Dystrophy ~1/3500 erkeklerde ~1/3 yeni mutasyon BMD-Becker Muscular Dystrophy ~1/30,000 erkeklerde yeni mutasyon oranı düşük 10%

6 DMD-Duchenne Muscular Dystrophy dystrophin yok veya çok az çoğalma fitnesi-0% BMD-Becker Muscular Dystrophy Bazen dystrophin yapılabilir 16 yaşına kadar yürüyebilir üreme fitnesi-70% taşıyıcı kızlar oluşur

7 DMD (3-5 yrs) Geçiş fazı(6-12 yaş) İlerleme (8-14 yaş) (15+ yaş) solunum ve kalp sorunları, ölüm yaşında DMD gelişimi

8

9 DMD BMD normal DMD/BMD: X Delesyon veya mutasyon dystrophin lokusunda (Xp21) X Bozuk veya anormal (BMD) veya (DMD) dystrophin protein kaybı Kas hücrelerinde dejenerasyon

10 Genetik temel Bazı delesyonlar BMD/ ara fenotipler için BMD ve DMD Bazı delesyonlar DMD dystrophin geni 2.5 megabases bp % X kromozomunun mutasyon için büyük bir hedef 7 doku özgül promotör, 79 exons- farklı kırpılmaları var 50-70% DMD delesyonları: 5 uç veya sentral bölgede, (modified)

11 Kaslarda, 470 kda dystrophin ekstraselüler matrikse bağlanır, laminin, actin cytoskeleton

12 Tanı BMD/ DMD 1. Biyokimyasal serum creatine phosphokinase (CPK, CK) artışı 2. Histopatolojik 3. DNA analysis

13 BMD BMD normal DMD DMD Western blot dystrophin kas bioyopsileri

14 (-45, 48) (-48, 51) (-44) Prenatal tanı multiplex PCR tests

15 Hemofili Panethnic Hemophilia A Hemophilia B 1/5000 erkeklerde 20-30% yeni mutasyon 1/100,000 erkeklerde yeni mutasyon oranı düşük

16 Hemofili: F8C (X-linked gene for factor VIII) F9 (X-linked gene for factor IX) X cofactor X protease X X VIII veya IX eksikliği oluşur ve pıhtılaşma sorunları belirir.

17 Hemophilia: the inside view

18 Faktör 8 ve 9 prothrombini thrombine çevirmede rol oynar. hemophili A hemophili B

19 Hemofili sınıflama sınıflama % aktivite (VIII or IX) ağır <1% orta 1-5% ılımlı 5-20%

20 Hemophili A Faktör 8 noksanlığı Queen Victoria ve ailesi Queen of England

21 Yeni mutasyon Principles of Genetics, R. Tamarin

22 Hemofili mutasyonları delesyon, insersiyon, inversiyon, veya nokta mutasyonu olabilir.

23 Ortak bir inversiyon hemophili A İnversiyon karboksil terminalde 8 geni F8C F8C (modified)

24 İnversiyonlar kromozom içi olaylardır.

25 Tanı 1. Biyokimyasal hemophilia A: düşük VIII pıhtılaşma aktivitesi hemophilia B: düşük IX pıhtılaşma aktivitesi 2. DNA analizi

26 Southern blot normal kızkardeş hasta Taşıyıcı anne analizi F8C intron 22 inversiyon ~50% hemophili A da If this inversion is NOT detected in a patient, carrier status for related females is generally determined by linkage analysis.

27 Treatment of hemophilia Although prospects for gene therapy for hemophilia are encouraging, there is currently no available cure. In 2 patients, gene therapy with a factor 9-containing adeno-associated virus vector injected into skeletal muscle effected a very small increase in factor 9 levels to about 1% in one patient--less in the other. However, the requirement for factor 9 infusions in these 2 patients fell by 80% in one and 50% in the other for periods of at least 3 months. Current options: 1. IV factor replacement 2. lifestyle changes (avoid injury)

28 The History of Clotting Factors in Canada Generation Product year introduced 1. Fresh whole blood Cryoprecipitate (Factor VIII) Factor VIII concentrate 1968 lyophilized, unheated 4. Factor VIII concentrate 1985 lyophilized, dry heat-treated Factor IX concentrate 1985 lyophilized, dry heat-treated 5. Factor VIII concentrate 1987 enhanced viral inactivation: vapor heat, solvent detergent treatment Factor IX concentrate 1988 enhanced viral inactivation: vapor heat, solvent detergent treatment 6. High purity Factor VIII concentrate 1987 monoclonal antibody purified High purity Factor IX Recombinant Factor VIII concentrate 1993 Recombinant Factor IX concentrate

29 Bakla ve Glucose-6-Phosphate Dehydrogenase noksanlığı

30 5 yr old boy presents to the emergency room: febrile, pale, tachycardic, tachypneic and minimally responsive AM: good health PM: abdominal pain, headache, fever by late evening: tachypneic and incoherent Lab tests: massive nonimmune intravasuclar hemolysis and hemoglobinurea The patient is of Greek ethnicity. Mother notes that although there is no family history of hemolysis, she has some European cousins with a blood problem She later recalls that her son had been eating fava beans in the garden while she worked in the yard

31 G6PD G6PD noksanlığı hemolise meyil yapar G6PD ilk enzim NADPH yolağında

32 G6PD Sıtma salgını olan bölgelerde sıklığı yüksek

33 Lesch-Nyhan Syndrome 1/380,000 hypoxanthine guanine phosphoribosyltransferase geni noksanlığı (HPRT)

34 Lesch-Nyhan Syndrome purine synthetic pathway Feedback inhibisyon Sonuçta ürik asit artar.