RELATIONSHIP BETWEEN ELEVATED SERUM CRP LEVEL AND DIABETES MELLITUS IN ACUTE MYOCARDIAL INFARCTION

Transkript

1 ORIGINAL RESEARCH AKUT MYOKARD ENFARKTÜSÜNDE YÜKSELMİŞ SERUM CRP DÜZEYİ VE DİABETES MELLİTUS İLE İLİŞKİSİ Kenan Topal 1, Sunay Sandıkçı 1, Hakan Demirhindi 2, Ersin Akpınar 3, Esra Saatçı 3 1 Adana Numune Eğitim ve Araştırma Hastanesi, Aile Hekimliği, Adana, Türkiye 2 Çukurova Üniversitesi Tıp Fakültesi, Halk Sağlığı Anabilim Dalı, Adana, Türkiye 3 Çukurova Üniversitesi Tıp Fakültesi, Aile Hekimliği Anabilim Dalı, Adana, Türkiye ÖZET Amaç: Günümüzde aterosklerozun enflamatuar bir hastalık olduğu ve serum CRP düzeyinin, aterosklerozun şiddeti ve genişliği ile korele şekilde yükseldiği kabul edilmektedir. Bu çalışmada, Ocak 2000 ile Temmuz 2000 tarihleri arasında, Adana Numune Eğitim ve Araştırma Hastanesi Koroner Yoğun Bakım Ünitesi ne (KYBÜ) AMİ tanısıyla yatırılıp trombolitik tedavi uygulanan 55 hastada infarkt tipi ve genişliği ile serum CRP düzeyleri arasındaki ilişki incelendi. Gereç ve Yöntem: Göğüs ağrısının başlangıcından itibaren 12. saatte serum CRP, kardiak troponin İ, CK- MB, LDH, AST, beyaz küre, sedimantasyon düzeyleri incelendi. Bulgular: Serum CRP düzeyi ortalama 24.5 mg/l, beyaz küre sayısı ortalama 14.2 X10 3 /ml olup belirgin olarak yüksekti. Serum CRP düzeyi ile infarkt tipi ve genişliği arasında ilişki yoktu. Ayrıca CRP yüksekliği ile diabetes mellitus varlığı arasında pozitif yönde bir ilişki olduğu görüldü (r: 0.479, p<0.01). Sonuç: AMİ nde serum CRP düzeyinin yükselmesi, akut koroner sendromlarda enflamasyonun rolünü göstermesi açısından önemlidir. Anahtar Kelimeler: Ateroskleroz, enflamasyon, CRP, akut myokard enfarktüsü RELATIONSHIP BETWEEN ELEVATED SERUM CRP LEVEL AND DIABETES MELLITUS IN ACUTE MYOCARDIAL INFARCTION ABSTRACT Aim: Today, atherosclerosis is accepted as an inflammatory disease and serum CRP levels increase in correlation with the severity and extensiveness of atherosclerosis. The aim of this study is to investigate the relationship between infarct type and extensiveness and serum CRP levels in 55 patients hospitalized in Intensive Care Unit of Adana Numune Hospital for acute myocardial infarction (AMI) between January-July Methods: Serum CRP, cardiac troponin I, CK-MB, LDH, AST, WBC, ESR levels were performed within 12 hours after the onset of chest pain. Results: Serum CRP and WBC were significantly high with 24.5 mg/l and 14.2 X10 3 /ml, respectively. There was no relationship between serum CRP level and infarct type and extensiveness. There was positive correlation between CRP and diabetes mellitus (r: 0.479, p<0.01). Conclusion: Elevated serum CRP levels in AMI shows the role of inflammation in acute coronary syndromes. Keywords: Atherosclerosis, inflammation, CRP, acute myocardial infarction İletişim Bilgileri: Esra Saatçı esaatci@cu.edu.tr Çukurova Üniversitesi Tıp Fakültesi, Aile Hekimliği Anabilim Dalı, Adana, Türkiye 58 Marmara Medical Journal 2006;19(2);58-64

2 GİRİŞ Son yıllarda aterosklerozun etiyopatogenezine yönelik çalışmalar aterosklerozun enflamatuar bir hastalık olduğunu, her evresinde enflamasyonun rol aldığını, enflamasyonun aterom plağı gelişimini hızlandırdığını ve akut olayların oluşumunu çabuklaştırdığını göstermektedir 1-5. Koroner arter hastalıklarında akut faz reaktanları olan C-reaktif protein (CRP), serum amiloid-a (SAA) ve fibrinojen düzeylerinin yükseldiği gösterilmiştir. Miyokard nekrozunun olmadığı kardiyovasküler hastalıklarda, serum CRP düzeyi aterosklerozun şiddeti ve genişliğiyle korelasyon göstermektedir 6-9.Diğer yandan akut myokard infarktüsünde (AMİ), dolaşımdaki CRP düzeylerinin infarktın genişliği ile korele olduğu saptanmıştır 10,11. Tamamen sağlıklı görünen bireylerde ise hs-crp yüksekliğinin kardiyovasküler olaylar açısından, gelecekteki artmış riski belirleyen ölçütlerden biri olduğu gösterilmiştir Hatta CRP nin LDL kolesterolden daha kuvvetli bir kardiyovasküler risk faktörü olduğu ileri sürülmektedir 15. Daha önce yapılan çalışmalarda, AMİ nde beyaz küre sayısının yüksekliğinin epikardiyal kan akımında azalma, myokardial perfüzyon bozukluğu, dirençli trombüsler ve kötü klinik sonuçlarla birlikte olduğu gösterilmiştir 16. Bu çalışmada, AMİ lü hastalarda infarkt tipi ile serum CRP düzeyi ve beyaz küre sayısı arasındaki ilişkiyi araştırdık. Koroner Yoğun Bakım Ünitesi ne (KYBÜ), AMİ tanısıyla yatırılıp trombolitik tedavi uygulanan hastalarda göğüs ağrısının başlangıcından 12 saat sonra serum CRP ve CK-MB, kardiak troponin İ düzeyleri ile beyaz küre sayısını tayin ettik 17,18. MATERYAL VE METOT Bu çalışma, Adana Numune Eğitim ve Araştırma Hastanesi KYBÜ ne tarihleri arasında AMİ tanısıyla yatırılan 55 hasta ile yürütüldü. Hastaların hepsi şiddetli göğüs ağrısı ile Acil Servis e başvurmuşlardı. Yapılan muayene ve tetkikler sonucunda AMİ tanısı kesinleşen ve ağrı başladıktan sonraki ilk 6 saat içinde hastaneye başvuran hastalar çalışma kapsamına alındı. Hastaların başvuru sırasındaki EKG bulgularına göre AMİ tiplendirilmesi aşağıdaki şekilde yapıldı: - Akut Anterior Duvar Mİ: D I -AV L, V 3 -V 4 de ST yükselmesi varsa - Akut Anteroseptal Mİ: D I -AV L, V 1 -V 3 de ST yükselmesi varsa - Akut Yaygın Anterior Mİ: D I -AV L, V 1 -V 6 da ST yükselmesi varsa - Akut İnferior Mİ: D II -D III -AV F de ST yükselmesi, V 5 -V 6 da ise ST çökmesi varsa Tüm hastalara trombolitik tedavi (Streptokinaz 1.5 MÜ, 45 dakikada intravenöz infüzyon şeklinde) uygulandı. Göğüs ağrısının başlangıcından 12 saat sonra, alınan kan örneğinde CK-MB, kardiak troponin İ, AST, ALT, LDH, beyaz küre, sedimentasyon ve CRP düzeylerine bakıldı. Kardiyak troponin İ için alınan kan 3000 rpm de 3 dakika döndürülerek plazması ayrıldı ve Çukurova Üniversitesi Tıp Fakültesi Balcalı Hastanesi Merkez Laboratuarı na gönderildi. Ölçümler Microparticle Enzyme Immun Assay yöntemiyle (MEIA), Abbott (Troponin I List no. 3C29) kiti kullanılarak yapıldı ve AMİ için diagnostik kesme değeri >2.0 ng/ml idi. Diğer tüm hematolojik ve biyokimyasal parametreler Adana Numune Eğitim ve Araştırma Hastanesi Laboratuarı nda yapıldı. Serum CRP düzeyi, immunotürbidimetrik yöntemle tayin edildi ve ölçüm için Cobas Integra otoanalizörü kullanıldı. Hastaların hepsi sigara içimi, hipertansiyon, diabetes mellitus, hiperlipidemi, koroner kalp hastalığı yönünden aile öyküsü gibi kardiyak risk faktörleri ve kullandığı ilaçlar yönünden sorgulandı. İstatistik analizler Başlangıçta tüm değişkenlere normal dağılıma uygunluk testi yapılarak parametrik test kriterlerine uyum değerlendirildi. Buna göre verilerimiz iki gruba ayrıldı: Birinci grupta, hastaların yaşı, beyaz küre sayısı ve alanin aminotransferaz (ALT) değerleri yer alıyordu ve parametrik yöntemlerle analizleri yapıldı. Diğer grup ise sedimentasyon, aspartat amino transferaz (AST), laktik dehidrogenaz (LDH), CK-MB, CRP ve kardiyak troponin İ den oluşuyordu ve nonparametrik yöntemler uygulanarak analizleri yapıldı. Non-parametrik yöntem olarak K- independent samples = Kruskal Wallis varyans analizi ve parametrik yöntem olarak tek yönlü varyans analizi = One way ANOVA (Bonferrari karşılaştırmalı) kullanıldı. Yine veriler arasındaki korelasyonlar için non-parametrik verilerde Spearman sıra korelasyon ve parametrik verilerde Pearson korelasyon yöntemleri kullanıldı. Ortalama karşılaştırmalarında non-parametrik veriler için Mann-Whitney testi, parametrik veriler için Student s t testi kullanıldı. 59

3 BULGULAR Demografik veriler Çalışmaya alınan olgu sayısı toplam 55 olup bunların 44 ü erkek (%80) ve 11 i kadın (%20) idi. Olguların yaş ortalaması 55.5±13.3 olup, en küçük yaş 29, en büyük yaş ise 80 idi. Kadınların yaş ortalaması 64±13.2 iken erkeklerde yaş ortalaması 53.3±13.2 idi. Hastaların %34.5 i (19 kişi) hiç sigara içmemiş, %16.4 ü (9 kişi) geçmişte sigara içmiş ve %49.1 i ise halen sigara içiyordu. Hastaların %29.1 inde hipertansiyon, %16.4 ünde diabetes mellitus ve %14.5 inde dislipidemi öyküsü vardı. Yine hastaların %25.5 i kardiyovasküler hastalık açısından pozitif aile öyküsüne sahipti (Tablo 1). Hematolojik ve Biyokimyasal Analizler Ortalama serum AST, LDH, CK-MB ve troponin İ, beyaz küre sayıları ve enflamatuar yanıtı gösteren CRP düzeyleri normalin üzerinde bulundu. Ortalama serum CRP değeri 24.5mg/L, ortalama beyaz küre sayısı 14.2 X10 9 /L ve ortalama serum kardiak troponin İ düzeyi 859.8ng/ml idi. Bu verilerin normal dağılıma uyup uymadıklarını anlamak için Kolmogorov-Smirnov normalite testleri uygulandı. Normal dağılıma uyan veriler yaş, beyaz küre iken; uymayan veriler sedimentasyon, AST, LDH, CKMB, CRP ve troponin İ idi. Normal dağılıma uyan verilerin analizleri parametrik yöntemlerle yapılırken, uymayan verilerin analizleri non-parametrik yöntemlerle yapıldı. Hastaların CRP ve troponin İ normal dağılım grafikleri Şekil 1 de verilmiştir. Tablo 1: Çalışmaya alınan hastaların koroner risk faktörleri açısından durumları Cinsiyet Sigara içme durumu HT DM Dislipidemi Aile Öyküsü Erkek Kadın Hiç içmemiş Bırakmış İçiyor yok var yok var yok var yok var n % HT: Hipertansiyon, DM: Diabetes Mellitus. Sekil 1: 60

4 Hematolojik ve Biyokimyasal Verilerin Diğer Faktörlere Göre Dağılımı Hastaların hematolojik ve biyokimyasal değerlerinin sigara içme durumuna göre dağılımı Tablo 2, ve diabetes mellitus olup olmadığına göre dağılımı Tablo 3 de verilmiştir. Serum CRP düzeyi ortalama 24.5mg/L olup akut myokard enfarktüsü için CRP nin kesme değeri olan 20mg/L nin altında kalan olguların sayısı 34 (%61.8) ve 20mg/L üstünde olan olguların sayısı 21 (%38.2) idi. CRP yüksekliği ile miyokard enfarktüsü tipi arasında anlamlı bir ilişki bulunamadı (p>0.05). Halen sigara içen hastalarla CRP yüksekliği arasında ters yönde, orta düzeyde güçlü bir korelasyon vardı. Diabetes mellitus varlığı ile CRP yüksekliği arasında anlamlı, orta düzeyde güçlü, pozitif bir ilişki olduğu görüldü (p<0.05). Hastalarda bulunan CRP değerlerinin korelasyon analizleri Bu çalışmada yapılan parametrik ve nonparametrik korelasyon analizlerinde CRP değerleri ile diğer risk faktörleri ve AMİ tipi karşılaştırıldı. CRP yüksekliği ile miyokard enfarktüsü tipi arasında anlamlı bir ilişki bulunamadı (p>0.05). Halen sigara içen hastalarda CRP yüksekliği ile ters yönde bir ilişki bulundu (r:-0.710, p<0.01). Diğer taraftan CRP ile diabetes mellitus varlığı arasında pozitif yönde bir ilişki olduğu görüldü (r:0.479 ve p<0.01). CRP ile LDH değerleri arasında pozitif bir ilişki bulundu (r:0.330 ve p<0.05). CRP değerleri ile hipertansiyon, diabetes mellitus, dislipidemi, aile öyküsü, sigara ve AMİ tipleri arasındaki korelasyon katsayıları Tablo 4 de verilmiştir. CRP değerleri ile diğer hematolojik ve biyokimyasal parametrelerin korelasyon katsayıları Tablo 5 de verilmiştir. Tablo 2: Hastaların hematolojik ve biyokimyasal değerlerinin sigara içme durumuna göre dağılımı Sigara içme Beyaz ESH AST LDH CKMB CRP Troponin durumu Küre 1 mg/l İ X10 9 /L saat ng/ml Hiç Ort * içmemiş SD n Geçmişte Ort içmiş SD N İçiyor Ort * SD N *Spearman korelasyonu anlamlı, p<

5 Tablo 3: Hastaların hematolojik ve biyokimyasal değerlerinin diabetes mellitus olup olmadığına göre dağılımı Diabetes Beyaz ESH AST LDH CKMB CRP Troponin Mellitus Küre 1 mg/l İ X10 9 /L saat ng/ml yok Ort * SD n var Ort * SD N Tablo 4: CRP değerleri ile diğer risk faktörleri arasındaki ilişki CRP Sigara Hipertansiyon Diabet Dislipidemi Aile öykü AMİ tipi * ** *Bir yönlü ve iki yönlü Spearman korelasyon analizine göre p<0.01 düzeyinde anlamlıdır. **Bir yönlü ve iki yönlü Spearman korelasyon analizine göre p<0.01 düzeyinde anlamlıdır. Tablo 5: CRP ile diğer hematolojik ve biyokimyasal parametreler arasındaki ilişki CRP Sed 1 AST LDH CKMB Trop. I * *İki yönlü Spearmen korelasyon p<0.05 düzeyinde anlamlıdır TARTIŞMA Son çalışmalar aterosklerozun enflamatuar bir hastalık olduğunu ve akut koroner sendromlarda CRP düzeyinin yükseldiğini göstermektedir. Kararsız anjina pektorisli hastalarda, serum CRP düzeyinin 3mg/L nin üstünde olmasının anlamlı olarak kötü prognozla birlikte olduğu görülmüştür 1-7. Akut myokard enfarktüsünde, CRP düzeyinin infarkt alanının genişliği ile korelasyon gösterdiği ileri sürülmüştür. European Concerted Action on Thrombosis and Disabilities (ECAT) çalışmasında, CRP düzeyleri ile iki yıllık süre içinde ortaya çıkan AMİ ve ani kardiyak ölüm arasında anlamlı bir korelasyon olduğu görülmüştür 8,13,14, De Beer 1982 yılında AMİ geçiren 33 hastada CRP yüksekliğinin infarkt alanı ile korelasyon gösterdiğini ve devam eden yüksek CRP düzeylerinin yeni koroner olaylarla birlikte olduğunu bulmuştur 10. Pietila 1987 yılında, ilk kez AMİ geçiren ve bir grubuna da streptokinaz tedavisi uygulanan 23 hastada, AMİ sonrası CRP yüksekliğinin infarkt alanı ile korelasyon gösterdiğini ve reperfüzyonun infarkta bağlı CRP yanıtını azalttığını göstermiştir 20. Pietila 1991 yılında ise, AMİ lü 30 hastada, MI sonrası CRP 62

6 yüksekliğinin, kalp yetmezliği ile korelasyon gösterdiği fakat infarkt alanı ile korelasyon göstermediğini bulmuştur 22. Pietila 1996 yılında ise AMİ geçiren 188 hastada yaptığı araştırmada AMİ sonrasında ilk 6 ayda ölen hastaların enfarktüs sonrası CRP düzeylerinin yüksek olduğunu, CRP düzeyleri ile infarkt alanı arasında korelasyon olmadığını göstermiştir 11. Çalışmamızda, ortalama serum CRP düzeyi 24.5mg/L olup normal değerlerin ve kesme değeri olan 20mg/L nin üzerindeydi. Ancak CRP yüksekliği ile miyokard enfarktüsü tipi arasında anlamlı bir ilişki yoktu. Bu sonuçlar, Pietila nın çalışmalarındaki sonuçlar ile uyumludur. Serum CRP düzeyleri olguların 34 ünde (%61.8) 20mg/L nin altında, 21 inde (%38.2) ise 20mg/L nin üstündeydi. Pietella nın da bulduğu gibi trombolitik tedavi ile sağlanan başarılı reperfüzyon sonucu CRP değerlerinin çok fazla yükselmediğini düşünüyoruz. Diğer yandan çalışmamızdaki CRP değerleri, diabeti olanlarda anlamlı olarak (p<0.01) daha yüksekti ve CRP ile diabetes mellitus varlığı arasında anlamlı, orta düzeyde güçlü bir korelasyon vardı (r:0.479). Zira AMI geçirenlerden diabetik olanlarda ortalama CRP değeri 55.9mg/dL iken diabetik olmayanlarda 19.4mg/dL idi ve aradaki fark anlamlıydı (p<0.01). Onat ve arkadaşlarının TEKHARF kohortunun 10.yıl taramasında da diabetik bireylerde CRP değerleri ortalamasının glukoz toleransı normal olan kişilerden anlamlı olarak daha yüksek olduğu bulunmuştur 23. Sigara içimi ile CRP düzeyi arasında ters yönde bir ilişki bulundu (r:-0.710, p<0.01). Halen sigara içen hastalarda serum CRP düzeyi, içmeyenlere göre anlamlı olarak daha düşüktü. Hoekstra ve arkadaşları CRP ile erkeklerde sigara kullanma yılı arasında anlamlı bir ilişki bulmalarına rağmen gerek Onat ve ark. gerek Mendall ve ark. çalışmalarında sigara kullanımı ile CRP arasında bir ilişki bulamamıştır SONUÇ Akut myokard enfarktüsünde serum CRP düzeyinin yükselmesi, akut koroner sendromlarda enflamasyonun rolünü göstermesi açısından önemlidir. Koroner kalp hastalıklarında enflamasyonun varlığını ve rolünü belirlemek, tüm dünyada olduğu gibi ülkemizde de en önemli ölüm nedeni olan bu hastalığa karşı yeni ve etkin korunma ve tedavi yöntemlerinin geliştirilmesine yardımcı olacaktır. Kardiyovasküler hastalıklar için risk belirlenmesinde kullanılması önerilen enflamatuar belirteçlerin, tedavinin izlenmesine yönelik olarak kullanılmasını ise gelecekte yapılacak yeni çalışmalar belirleyecektir. KAYNAKLAR 1. Ross R. Atherosclerosis-an inflammatory disease. N Engl J Med 1999;340(2): Blake GJ, Ridker PM. Novel clinical markers of vascular wall inflammation. Circ Res 2001;89: Mulvihill NT, Foley JB. Inflammation in acute coronary syndromes. Heart 2002;87: Libby P, Ridker PM, Maseri A. Inflammation and atherosclerosis. Circulation 2002;105: Gabay C, Kushner I. Mechanism of disease: acute phase proteins and other systemic responses to inflammation. N Engl J Med 1999;340(6): Berk BC, Weintraub WS, Alexander RW. Elevation of C-reactive protein in "active" coronary artery disease. Am J Cardiol 1990;65(3): Toss H, Lindahl B, Siegbahn A, Wallentin L. Prognostic influence of increased fibrinogen and C-reactive protein levels in unstable coronary artery disease. FRISC Study Group. Circulation 1997;96(12): Abdelmouttaleb I, Danchin N, Ilardo C, Aimone-Gastin I, Angioï M, Lozniewski A et al. C-Reactive protein and coronary artery disease: additional evidence of the implication of an inflammatory process in acute coronary syndromes. Am Heart J 1999;137(2): Lagrand WK, Visser CA, Hermens WT, Niessen HWM, Verheugt FWA, Wolbink GJ, Hack CE. C-reactive protein as a cardiovascular risk factor, more than an epiphenomenon? Circulation 1999;100: de Beer FC, Hind CRK, Fox KM, Allan RM, Maseri A, Pepys MB. Measurement of serum C-reactive protein concentration in myocardial ischemia and infarction. Br Heart J 1982;47: Pietila KO, Harmoinen AP, Jokiniitty J, Pasternack AI. Serum C-reactive protein concentration in acute myocardial infarction and its relationship to mortality during 24 months of follow-up in patients under thrombolytic treatment. Eur Heart J 1996;17: Ridker PM, Cushman M, Stampfer MJ, Tracy RP, Hennekens CH. Inflammation, aspirin, and the risk of cardiovascular disease in apparently healthy men. N Engl J Med 1997;336(14): Ridker PM, Glynn RJ, Hennekens CH. C- reactive protein adds to the predictive value of 63

7 total and HDL cholesterol in determining risk of first myocardial infarction. Circulation. 1998;97: Ridker PM, Buring JE, Shih J, Matias M, Hennekens CH. Prospective study of C- reactive protein and the risk of future cardiovascular events among apparently healthy women. Circulation 1998;98: Ridker PM, Rifai N, Rose L, Buring JE, Cook NR. Comparison of C-reactive protein and low-density lipoprotein cholesterol levels in the prediction of first cardiovascular events. N Engl J Med 2002;347(20): Barron HV, Cannon CP, Murphy SA, Braunwald E, Gibson CM. Association between white blood cell count, epicardial blood flow, myocardial perfusion, and clinical outcomes in the setting of acute myocardial infarction. Circulation 2000;102: Hillis GS, Keith AA. Cardiac troponins in chest pain can help in risk stratification. BMJ 1999;319: Falahatti A, Sharkey SW, Christensen D, McCoy M, Miller EA, Murakami MA, Apple FS. Implementation of serum cardiac troponin I as marker for detection of acute myocardial infarction. Am Heart J 1999;137(2): Haverkate F, Thomson SG, Pyke SD, Gallimore JR, Pepys MB. Production of C- reactive protein and risk of coronary events in stable and unstable angina. Lancet 1997;349: Pietila K, Harmoinen A, Poyhonen L, Koskinen M, Heikkila J, Ruosteenoja R. Intravenous streptokinase treatment and serum C-reactive protein in patients with acute myocardial infarction. Br Heart J 1987;58: Lagrand WK, Niessen HWM, Wolbink GJ, Jaspars LH, Visser CA, Verheugt FWA et al. C-reactive protein colocalizes with complement in human hearts during acute myocardial infarction. Circulation 1997;95: Pietila K, Harmoinen A, Teppo AM. Acute phase reaction, infarct size and in hospital morbidity in myocardial infarction patients treated with streptokinase or recombinant tissue plasminogen activator. Ann Med 1991;23(5): Onat A ve ark. Batı bölgelerimiz erişkinlerinde kanda C-reaktif protein ile fibrinojen düzeyleri ve diğer risk faktörleriyle ilişkileri. Türk Kardiyoloji Derneği Arşivi 2001;29: Hoekstra T, Schouten E, Kluft C. C-reactive protein: associations with cardiovascular risk factors and all-cause mortality in elderly. Atherosclerosis 2000;151: Mendall MA, Patel P, Ballam L, Strachan D, Northfield TC. C-reactive protein and its relation to cardiovascular risk factors: a population-based cross sectional study. BMJ 1996;312: