SIRTTA HİPERPİGMENTASYONLA BAŞVURAN HASTALARDA KUTANÖZ AMİLOİDOZ VE ATOPİ SIKLIĞININ ARAŞTIRILMASI DR. ZUHAL ERÇİN (UZMANLIK TEZİ)

Transkript

1 T.C. SAĞLIK BAKANLIĞI HAYDARPAŞA NUMUNE EĞİTİM VE ARAŞTIRMA HASTANESİ DERİ VE ZÜHREVİ HASTALIKLAR KLİNİĞİ KLİNİK ŞEFİ: DR. A. TÜLİN MANSUR SIRTTA HİPERPİGMENTASYONLA BAŞVURAN HASTALARDA KUTANÖZ AMİLOİDOZ VE ATOPİ SIKLIĞININ ARAŞTIRILMASI DR. ZUHAL ERÇİN (UZMANLIK TEZİ) İSTANBUL-2005

2 TEŞEKKÜR Uzmanlık eğitimim süresince engin bilgi ve deneyimlerinden yararlandığım, her zaman desteğini gördüğüm çok değerli hocalarım, klinik şefimiz Dr. A. Tülin Mansur, tez danışmanım Doç. Dr. İkbal Esen Aydıngöz, emekli klinik şefimiz Dr. Osman Güney e ve başhekimimiz Doç. Dr. Mücahit Görgeç e teşekkürü bir borç bilirim. Asistanlığım boyunca değerli bilgilerinden faydalandığım uzmanlarımız Dr. Nurhan Kocaayan, Dr. Zehra Aşiran Serdar, Dr. Şirin Yaşar, Dr. Fatih Göktay ve emekli uzmanlarımız Dr. Sevil Gündüz ve Dr. Gaye Ünal a; rotasyonlarım sırasında eğitimime değerli katkılarda bulunan infeksiyon hastalıkları klinik şefi Doç. Dr. Paşa Göktaş, 5. dahiliye emekli klinik şefi Dr. Arslan Dağar ve dahiliye klinikleri koordinatörü Dr. Yıldız Barut a; patoloji uzmanı Dr. Pembegül Güneş e; bioistatistik uzmanı Rana Konyalıoğlu na; tüm asistan arkadaşlarıma; kliniğimiz hemşirelerine ve personeline içtenlikle teşekkür eder ve saygılarımı sunarım. Ayrıca bana sürekli umut veren ve her zaman yanımda olan aileme çok teşekkür ederim.

3 İÇİNDEKİLER 1. Giriş ve Amaç... sayfa 1 2. Genel Bilgiler...sayfa 2 I. Primer Kutanöz Amiloidoz...sayfa 2 II. Postinflamatuar Hiperpigmentasyon...sayfa 8 III. Friksiyonel Melanozis...sayfa 10 IV. Liken Simpleks Kronikus... sayfa 11 V. Notaljia Parestetika...sayfa 12 VI. Fiks İlaç Erupsiyonu... sayfa 16 VII. Prurigo Pigmentoza...sayfa 17 VIII. İdiopatik Eruptif Maküler Pigmentasyon... sayfa 18 IX. Atopi ve Atopik Dermatit Kriterleri... sayfa Gereç ve Yöntem... sayfa Bulgular... sayfa Tartışma... sayfa Özet...sayfa Kaynaklar...sayfa 45

4

5 GİRİŞ VE AMAÇ Sırtta sınırlı bir bölgede hiperpigmentasyon, dermatoloji polikliniklerine başvuran hastalarda sıkça rastlanan bir şikayettir. Hastaların büyük bir kısmında kaşıntı şikayeti hiperpigmentasyona eşlik etmekte ve bazı hastalarda ek olarak gövdede de hiperpigmentasyon görülebilmektedir. Kutanöz maküler amiloidoz, postinflamatuar hiperpigmentasyon, friksiyonel melanozis, liken simpleks kronikus, notaljia parestetika, fiks ilaç erupsiyonu, prurigo pigmentoza ve idiopatik eruptif maküler pigmentasyon gibi dermatolojik tablolar sırtta hiperpigmentasyona sebep olabilmektedir. Maküler amiloidoz selim bir hastalık olup en sık lokalizasyonu sırtın üst bölgesi olmakla beraber lezyonlar tüm sırta ve gövdeye yayılabilir. Primer kutanöz amiloidozun etiyolojisi tam olarak bilinmemektedir. Epidermal hücrelerin dejenerasyonu ve dermise atılmasıyla ortaya çıkan materyalin amiloide dönüştüğü ileri sürülmüştür. Ancak hangi mekanizmanın keratinositleri etkileyip de bu sürece yol açtığı açık değildir. Bu konuda birçok araştırma yapılmış olup kaşıntı ve friksiyon gibi minör travmalar, atopi, apolipoproteinler ve Epstein-Barr virüs gibi değişik etkenler üzerinde durulmuştur. Bu çalışmada, dermatoloji polikliniğine sırtta yama şeklinde hiperpigmentasyon şikayeti ile başvuran 60 hastada lezyonların klinik ve histopatolojik özellikleri ayrıntılı olarak incelenerek kutanöz amiloidoz sıklığının araştırılması hedeflendi. Tüm hastalarda kolaylaştırıcı faktör olarak atopinin rolü araştırıldı. Ayrıca yaş, cinsiyet, yakınma süresi, lokalizasyon, deri tipi, kozmetik kullanımı, güneşle temas, kaşıntı ve friksiyon gibi faktörler sorgulanarak hastaların özellikleri incelendi. 1

6 GENEL BİLGİLER Primer lokalize kutanöz amiloidoz, iç organlarda birikim olmadan deride amiloid depolanmasıdır. Etiyolojisi tam olarak aydınlatılamamıştır. 1 Genetik, ırksal ve çevresel faktörler, UVB, Epstein-Barr virüs ve atopi gibi faktörler suçlanmıştır. 1,2 Maküler amiloidoz, 2-3 mm çapında gri-kahverengi, kaşıntılı veya kaşıntısız maküllerin birleşmesi sonucu oluşan, simetrik, yama tarzında çizgisel dalgalı bir hiperpigmentasyonla karakterizedir. En sık sırtta interskapular bölgede ve daha az sıklıkla kollarda, göğüste ve uyluklarda görülür. 2 Kutanöz maküler amiloidoz dışında, postinflamatuar hiperpigmentasyon, friksiyonel melanozis, liken simpleks kronikus, notaljia parestetika, fiks ilaç erupsiyonu, prurigo pigmentoza ve idiopatik eruptif maküler pigmentasyon, akiz olarak sırtta yama şeklinde kahverengi hiperpigmentasyona yol açabilen dermatolojik hastalıklardır. PRİMER KUTANÖZ AMİLOİDOZ Amiloidoz, doku veya organlarda amiloid yapısında ekstrasellüler madde birikimidir. 3 İlk olarak 1854 yılında Virchow amiloid teriminden bahsetmiştir. Virchow, nişasta gibi iyod ile boyanıp dilüe sülfürik asit ile muamele edildikten sonra mavi bir renk almasından dolayı bu maddeyi nişasta ve sellüloza benzetmiş ve bu adı vermiştir. Amiloidoz, birden çok organın tutulumu ile giden sistemik amiloidoz ve tek bir organa sınırlı lokalize amiloidoz olmak üzere ikiye ayrılır. 3,4 Lokalize formda amiloid birikimi amiloid sentezinin olduğu bölgede veya yakınındadır. Sistemik formda ise amiloid prekürsörlerinden dolaşıma salınan amiloid genellikle uzak bölgelerde birikir. 4 SİSTEMİK AMİLOİDOZ Primer (immunosit kökenli) sistemik amiloidoz o Plazma hücre diskrazileri o Myeloma ile ilişkili Sekonder (reaktif) sistemik amiloidoz o Kronik inflamasyon o Kronik infeksiyon 2

7 Genetik sistemik amiloidoz o Familyal amiloidotik polinöropati o Ailevi Akdeniz Ateşi o Senil sistemik amiloidoz o Muckle-Wells sendromu LOKALİZE AMİLOİDOZ Kutanöz amiloidoz o Primer kutanöz amiloidoz o Sekonder kutanöz amiloidoz Endokrin amiloidoz o Tiroid medüller karsinomu, insülinoma, tip 2 diabet Serebral amiloidoz o Alzheimer hastalığı Primer lokalize kutanöz amiloidoz hiçbir dermatolojik ve sistemik hastalıkla bağlantılı olmaksızın deride gelişen amiloid birikimidir. Sekonder lokalize kutanöz amiloidoz ise klinik olarak hiçbir bulgu olmaksızın bazı dermatozlarda histopatolojik düzeyde deride lokal amiloid birikimidir. İntradermal melanositik nevüsler, ter bezi tümörleri, pilomatrikoma, dermatofibrom, seboreik keratoz, porokeratoz, trikoepitelyoma, Bowen hastalığı ve bazal hücreli karsinom lezyonlarında ve PUVA tedavisi sonrası sekonder lokalize kutanöz amiloidoz gelişebilir. 3,4 Primer kutanöz amiloidozun liken (papüler), maküler ve nodüler (tümefaktif) olmak üzere üç majör tipi mevcuttur. 5 Ayrıca bifazik amiloidoz, friksiyon amiloidozu ve nadir görülen ailesel lokalize amiloidoz, anosakral kutanöz amiloidoz, büllöz, diskromik, vitiliginöz ve poikilodermik tipleri vardır. 3,4,6 Primer kutanöz amiloidoz tüm dünyada görülebilmekle beraber sıklıkla Asyalılar, Orta Doğulular, Güney Amerikalılar ve Çinlilerde görülür. 5 Maküler amiloidoz genellikle genç yetişkinlerde ortaya çıkmakta ve her iki cinste eşit oranda görülmektedir. Genel olarak maküler ve liken amiloidoz tip III ve tip IV deri fototipine sahip kişilerde daha sık görülmektedir. 4 Maküler ve papüler formlar aynı hastada beraber bulunabilir ve bifazik amiloidoz olarak adlandırılır. 5 Primer lokalize kutanöz amiloidozun en sık görülen tipleri maküler amiloidoz, liken amiloidoz ve bifazik amiloidozdur. 4 3

8 Maküler amiloidoz genellikle kaşıntılı fakat bazen asemptomatik olabilen, homojen veya çizgisel dalgalı kahverengi bir hiperpigmentasyon gösteren maküler lezyonlarla karakterizedir. En sık sırtın üst kısmı, özellikle skapulalar üzerinde ve ekstremitelerin ekstansör yüzünde görülür. Nadiren tüm vücutta yaygın tutulum olabilir. 4 Maküler amiloidozun progresif sistemik skleroz, primer bilier siroz, sistemik lupus eritematozus, pakionişi ve multipl endokrin neoplazi tip 2 ile birlikteliğine dair yayınlar vardır. 2 Ayrıca diskeratozis konjenita ve palmoplantar keratoderma ile ilişkili primer lokalize kutanöz amiloidoz vakaları da bildirilmiştir. Friksiyon amiloidozu, plastik fırça ve naylon havlu gibi sert materyallerle kronik friksiyonun kutanöz lezyonların ortaya çıkmasına katkıda bulunduğu bir alt gruptur. Liken amiloidoz primer lokalize kutanöz amiloidozun en sık görülen formu olup genellikle ekstremitelerin ekstansör yüzünde ve sırtta kaşıntılı plaklarla karakterizedir. Başlangıçta birbirinden ayrı duran, sert, skuamlı, deri renginde veya hiperpigmente papüller daha sonra birbiriyle birleşerek keratotik plaklar oluştururlar. Başlangıç lezyonları genellikle unilateral olup daha sonra bilateral, simetrik bir dağılım görülebilir. Bifazik amiloidoz klinik olarak hiperpigmente bir zemin üzerinde küçük papüler lezyonlarla karakterizedir. 4 Primer lokalize kutanöz amiloidozun ailesel formu nadir olup familyal liken amiloidoz olarak da adlandırılır ve şimdiye kadar bildirilen vakalarda otozomal dominant geçiş saptanmıştır. 7 Sistemik bulgularla seyreden X geçişli bir kutanöz amiloidoz tipi de bildirilmiştir. 8 Anal ve sakral bölgede pigmentasyon ve likenifikasyon olarak ortaya çıkan primer lokalize kutanöz amiloidoz anosakral tip olarak nitelendirilmiş olup bu hastalarda genellikle vücudun başka bir bölgesinde liken amiloidoz veya bifazik amiloidoz mevcuttur. 4 Anosakral kutanöz amiloidoz sıklıkla Japonya, Tayvan ve Çin de görülmekte olup batı ülkelerinde hiç rastlanmamıştır. 9 Nadir görülen nodüler amiloidoz gövdede veya ekstremitelerde soliter veya multipl nodüller veya infiltre plaklarla karakterizedir. Nodüler amiloidozun sistemik amiloidoza dönüştüğü bildirilmiş olup hastaların uzun süreli takibi gerekmektedir. 4 Kutanöz amiloidozun nadir rastlanan başka klinik tipleri de bildirilmiştir. Vücudun sol yarısını tutan, nevoid hiperpigmentasyonu taklit eden 10 ve ailevi özellik gösteren, yaygın, inkontinensiya pigmenti benzeri hiperpigmentasyon gösteren maküler amiloidoz vakaları mevcuttur. 11 Amiloid filamentöz yapıda kompleks bir moleküldür. 3 Elektron mikroskobunda amiloid birikimlerinin 7-10 nm boyutlarında, rijit, lineer dağılımda 4

9 fibrillerden oluştuğu gözlenir. Amiloidin majör komponenti fibril proteini, minör komponentleri P komponenti, glikozaminoglikanlar ve apoe lipoproteindir. Amiloidozun değişik klinik formlarında değişik kökenli amiloid depolanması söz konusudur. 4 Primer amiloidozlar ve bunların myeloma ile seyreden şekillerinde amiloid fibrilleri esas olarak AL (amiloid hafif zincir proteini) yapısındadırlar. AL komponenti immunglobulin yapısında olup plazma hücre diskrazisi sonucunda ortaya çıkmaktadır. Nodüler primer lokalize deri amiloidozunda da AL komponenti tipi fibriller vardır. Burada amiloid fibrillerinin plazma hücreleri tarafından yapıldığı düşünülerek ekstramedüller bir plazmositoma olarak kabul edilmektedir. Sekonder sistemik amiloidoz, Ailevi Akdeniz Ateşi ve Muckle-Wells sendromu ile beraberlik gösteren amiloidozda bilinen immunglobulinlerle benzerliği olmayan ve AA (amiloid A protein) adı verilen başka bir protein komponenti vardır. AA proteininin serumda bulunan akut faz reaktanı karakterinde bir prekürsörü mevcuttur. 3 Kutanöz amiloidozda ise uzun süreli friksiyon sonucu hasara uğramış keratinositlerin amiloide dönüşmesi hipotezi çerçevesinde 12, deriye tekrarlayan friksiyon ve travma sonucu oluşan dejenere keratin Hashimoto tarafından amiloid-k olarak adlandırılmıştır. 13 X ışını kristallografisinde ve infrared spektroskopide amiloid için karakteristik çapraz β kıvrımlı katmanlar görülür. Amiloidin Kongo kırmızısı ile boyanma özelliklerinden bu çapraz β kıvrımlı katman yapısının sorumlu olduğu düşünülmektedir. Amiloid prekürsör proteinleri başlangıçta çözünebilir proteinler olup daha sonra agregasyon, polimerizasyon, fibril oluşumu gibi değişikliklere uğrayarak dokularda ekstrasellüler alanlarda çözünemeyen amiloid maddesi olarak birikirler. Bu transformasyon birçok etkene bağlı olup çeşitli amiloidoz tiplerinde farklılık gösterir. 4 Primer kutanöz amiloidozun patogenezi tam olarak belli değildir. 4 Genetik, ırksal ve çevresel faktörler, UVB, Epstein-Barr virüs ve atopi gibi faktörler suçlanmıştır. 1,2 Bazı araştırmacılar amiloid birikiminin epidermal hücrelerden filamentöz dejenerasyon yoluyla oluştuğunu ileri sürmüşlerdir. 14 Yapılan bazı araştırmalarda ise kutanöz amilodozun anti-tip 1, tip 3, tip 4 ve tip 5 kollajen antikorları ile pozitif immun reaksiyon göstermesi nedeniyle amiloidin dejenere kollajen liflerinden oluştuğu düşünülmektedir. 15 Ishii ve arkadaşlarının yaptığı elektron mikroskobik bir çalışmada maküler amiloidoz lezyonlarındaki kutanöz fibroblastların melanozom fagositoz aktivitesinin artmış olduğu ve ışık mikroskobunda melanofaj olarak görünen birçok hücrenin aslında melanozom içeren fibroblastlar olduğu tespit edilmiştir. 16 Horiguchi ve arkadaşlarının liken amiloidoz 5

10 ve maküler amiloidoz üzerinde yaptıkları immunohistokimyasal incelemelerde lamina densa malformasyonuna işaret eden bulgular saptanmıştır. 17 Yine Horiguchi ve arkadaşlarının yaptıkları elektron mikroskopik incelemelerde saptanan bulgular hasara uğramış bazal hücrelerin dermiste amiloid benzeri bir madde ürettiklerini düşündürmektedir. 18 Furumoto ve arkadaşlarının yaptığı immunohistokimyasal çalışmada apolipoprotein E nin primer lokalize kutanöz amiloidozun bir komponenti olduğu saptanmıştır. 19 Keratinositlerden salınan apolipoprotein E nin epidermisteki fonksiyonu bilinmemektedir. Furumoto ve arkadaşlarının daha sonra primer lokalize kutanöz amiloidozla ilişkili apolipoprotein E nin fenotipik türü ile ilgili yaptıkları çalışmada epidermal keratinositler tarafından üretilen apolipoprotein E4 ün kutanöz amiloidozla ve özellikle amiloid fibril oluşumu ile ilişkili olduğu tespit edilmiştir. 20 Chang ve arkadaşlarının yaptığı çalışmada ölen keratinositlerden açığa çıkan sitokeratinlerin amiloid oluşumuna sebep olduğu ve keratinosit ölümüne apoptozisin yol açtığı ileri sürülmüştür. 21 Porto ve arkadaşlarının yaptığı bir çalışmada 21 lokalize kutanöz amiloidozlu hastanın 16 sının serumunda atipik bir alfa 2 globulin tespit edilmiştir. 22 Kronik yorgunluk ve bifazik amiloidoz bulunan bir vakanın kutanöz lezyonlarından alınan biyopside Epstein-Barr viral genomu tespit edilmiş ve hastanın sistemik asiklovir ve interferon-α tedavisine yanıt vermesi nedeniyle Epstein-Barr virüsünün patogenezde rol oynadığı düşünülmüştür. 1 Sonuç olarak maküler ve liken amiloidozda amiloid fibrillerinin kesin yapısı tam olarak aydınlatılamamakla beraber buradaki amiloidin keratinosit kökenli olduğu düşünülmektedir. Nitekim yapılan ultrastrüktürel çalışmalarda keratinositlerle amiloid arasında geçiş formları gösterilmiş ve bazal keratinositlerin keratinlerine yönelik monoklonal antikorlarla pozitif reaksiyonlar görülmüştür. Maküler ve liken amiloidozda amiloid fibrillerinin oluşumu ile ilgili yapılmış çalışmalar sonucunda 2 teori üretilmiştir. Fibriler teoriye göre keratinositlerin tonofilamentlerinin filamentöz dejenerasyona uğrayıp dermise düşerek burada histiositler ve fibroblastlar tarafından amiloide dönüştürüldüğü düşünülmektedir. Diğer teoriye göre ise dermoepidermal bileşkede, bazal keratinositlerin ürettiği prekürsör proteinlerden amiloid maddesi üretilmektedir. Bu hipotez, yapılan ultrastrüktürel çalışmalarla ve amiloid birikimlerinde tip 4 kollajen ve laminin gibi bazal membran antijenlerinin gösterilmesiyle desteklenmiştir. 4 Kutanöz amiloidozun tanısı lezyonların morfolojisi ve amiloidin histolojik olarak gösterilmesiyle konur. 4 Amiloid, hematoksilen-eozin ile tıpkı kollajen gibi 6

11 eozinofilik boyanır. 3 Kongo kırmızısı boyası ile amiloid, ışık mikroskobunda turuncu-kırmızı olarak gözükmekte olup polarize ışık altında yeşil refle vermesi tipiktir. 4 Histopatolojik inceleme sırasında dondurulmuş kesitler parafinlilerden daha iyi sonuç vermektedir. Amiloid hafif PAS pozitiftir. Kristal viyole ile mor kırmızı metakromazi gösterir. Tiyoflavin T ile floresans verir. Kolloidal Fe tekniği ile de dokuda gözlenebilir. 3 Kongo kırmızısı amiloid için en spesifik boya olmakla beraber kristal viyole boyasına göre daha az sensitiftir. 5 Bunun dışında amiloid birikimlerini göstermek için metil viyole, Sirius kırmızısı, pagoda kırmızısı ve Dylon boyası kullanılabilir. AA tipi amiloid potasyum permanganata maruz kaldıktan sonra Kongo kırmızısına afinitesini kaybeder. İmmunoglobulin hafif zinciri, transtiretin, AA proteini gibi amiloid fibril proteinlerine karşı antikorlar kullanılarak yapılan immunohistokimyasal incelemeler amiloidin tipinin belirlenmesine ve doğru teşhisin konulmasına yardımcı olur. Bu bulgular bütün amiloidoz tiplerinde aynıdır. Histopatolojik olarak maküler ve liken amiloidozda amiloid üst dermiste özellikle papiller dermiste birikir. Liken amiloidozda amiloid birikimleri papillaları genişletip uzamış retelerin kenara itilmesine sebep olabilir. Epidermis akantotik ve hiperkeratotiktir. Pigment inkontinansı, melanofajlar ve seyrek perivasküler lenfohistiositik infiltrasyon sıklıkla görülür. LP34, MNF116 ve RCK102 gibi antikeratin antikorları primer kutanöz amiloidoz tanısında faydalı olabilir. Nodüler amiloidozda ise dermis, subkutis ve damar duvarları diffüz olarak amiloid ile infiltredir. Ayrıca perivasküler plazma hücre infiltrasyonu görülebilir. Hafif zincir birikimini gösteren immunohistokimyasal boyamalar nodüler amiloidozun tanısında yardımcı olur. 4 Maküler amiloidozla notaljia parestetika klinik olarak karışabilecek iki tablodur. Notaljia parestetika sırtın üst kısmında dalgalı bir hiperpigmentasyonla seyredebilir fakat histolojisinde melanofajlar görülebilmekle beraber amiloid birikimi yoktur. Maküler amiloidozda hiperpigmentasyon homojen ise sıklıkla postinflamatuar hiperpigmentasyon ile karışır. Bunların dışında ayırıcı tanıda pitiriyazis versikolor, atrofik liken planus, eritema diskromikum perstans, fototoksik kontakt dermatit ve ilaca bağlı pigmentasyon sayılabilir. Liken amiloidozun ayırıcı tanısında ise başlıca liken simpleks kronikus ve hipertrofik liken planus yer alır. Histolojide ortak olarak hiperkeratoz, akantoz ve lenfohistiositik inflamatuar infiltrasyon vardır, fakat amiloid birikimi ayırıcı tanıyı sağlar. 4 7

12 Şimdiye kadar maküler ve liken amilodozun tedavisinde kullanılan yöntemlerin hiçbiri tam olarak başarı sağlamamıştır. Tedavi genellikle semptomatik olup amiloid birikimlerinin uzaklaştırılmasını sağlamaz. Maküler ve liken amiloidozun tedavisinde potent topikal kortikosteroidler, takrolimus gibi topikal immunomodülatörler, topikal dimetilsulfoksid, UVB fototerapi, PUVA, sistemik retinoidler, dermaabrazyon, CO 2 lazer tedavisi, düşük doz siklofosfamid ve siklosporin kullanılabilir. 4 POSTİNFLAMATUAR HİPERPİGMENTASYON Postinflamatuar hiperpigmentasyon, inflamatuar bir dermatoz sonrasında deride oluşan akiz pigment artışıdır. 23 Postinflamatuar melanozis olarak da adlandırılır. 24 Tip IV, tip V ve tip VI deri tipindeki kişilerde postinflamatuar hiperpigmentasyon daha sık, daha çabuk ve daha uzun süre görülür çünkü epidermal melanositler melanin granülü üretmek için daha kolay uyarılabilir Her yaşta görülebilir ve her iki cinsiyet eşit oranda tutulur. 24 Postinflamatuar hiperpigmentasyon klinik olarak kahverengi veya gri-mavi renkte asemptomatik, düzensiz sınırlı maküller ve yama tarzında lezyonlar ile karakterizedir. 24 İnflamatuar dermatozlarda hiperpigmentasyonun yanında hipopigmentasyon da görülebilir. 26 İnfeksiyonlar, allerjik reaksiyonlar, papüloskuamöz hastalıklar, ilaç reaksiyonları, fototoksik reaksiyonlar ve fiziksel ajanlar başta olmak üzere hemen her tip inflamasyon postinflamatuar melanozise sebep olabilir. 24 Tetrasiklin gibi bazı ilaçlar lezyondaki pigmentasyonu arttırabilir. 23 Postinflamatuar hiperpigmentasyon deriye travma sonucu da oluşabilir. Örneğin koyu renkli kişilerde dermaabrazyon sonucu gelişebilir. 26 Özellikle dermoepidermal bileşkede interfaz dermatiti ile seyreden liken planus, likenoid ilaç erupsiyonu, lupus eritematozus ve fiks ilaç erupsiyonu gibi tablolarda daha sık ve daha şiddetli gelişir. Bunların dışında pitiriyazis roze, herpes zoster, atopik dermatit, artropod reaksiyonları, piyodermiler, akne, kontakt dermatit, Riehl melanozisi ve yüzeyel yanıklar sonrasında da sıklıkla postinflamatuar hiperpigmentasyon gelişir. Bazen klinik olarak belirgin bir inflamasyon olmadan pigmentasyon artışı görülebilir. Friksiyonel melanozis buna en iyi örnektir. 24 Hiperpigmentasyon epidermis ve/veya dermiste melanin artışına bağlıdır. 24 Diffüz veya lokalize yerleşim gösterebilir. Eğer pigmentasyon epidermiste ise 8

13 kahverengi, dermal melanin bulunan lezyonlarda ise koyu gri veya mavi pigmentasyon görülür. 23 Postinflamatuar hiperpigmentasyonun patogenezi ile ilgili çeşitli teoriler mevcuttur. Bir görüşe göre epidermal hasar sonucu epidermal bazal hücrelerden açığa çıkan melanin, hasar görmüş bazal membrandan dermise inerek makrofajlar tarafından fagosite edilir. Başka bir görüşe göre ise epidermal hasar sonrası makrofajlar epidermise göç ederek melanozomları fagosite ederler. Melanin ile yüklü bu makrofajlar daha sonra dermise geri dönerler. 24 Ayrıca inflamasyonun lökotrienler ve tromboksanlar aracılığıyla epidermisteki melanositlerde melanin sentezini uyararak postinflamatuar hiperpigmentasyona yol açtığı da düşünülmektedir. 27 Bir başka görüşe göre de melanin polimerlerinin antioksidan etki göstermesinden dolayı epidermal melanositler dendritleri aracılığıyla melanozomları dermal inflamasyon odağına transfer etmektedirler. 25 Pigmentasyonun derecesi inflamasyonun şiddeti, inflamasyon sırasında salınan medyatörler ve inflamatuar dermatozun kendisi ile ilişkilidir. 26,27 Ayrıca ultraviole radyasyon da pigmentasyonda rol oynar. 23,27 Tanı, dikkatli bir anamnez, klinik özellikler ve biyopsi ile konur. 24 Epidermal lezyonlar daha iyi sınırlı olup Wood lambası ile muayenede kenarlarda belirginleşme görülür. Dermal lezyonlar ise iyi sınırlı değildirler ve Wood lambası ile muayenede belirginleşme görülmez. 23 Histopatolojik incelemede epidermal melaninde artış, yüzeyel dermiste melanofajlar, yüzeyel damarlar çevresinde ve dermal papillalarda lenfohistiositik bir infiltrasyon görülür. Nadiren papiller dermiste nekrotik keratinositler ve kaba kollajen lifleri görülebilir. 28 Uzun süreli lezyonlarda ise genellikle inflamatuar infiltrasyon olmadan pigment inkontinansı görülür. 25 İlginç olarak, histolojisinde müsin depolanmasının görüldüğü iki postinflamatuar hiperpigmentasyon vakası bildirilmiştir. 29 Daha önceden inflamasyon hikayesi veya inflamasyon belirtisi olmayan hastalarda eritema diskromikum perstans, melazma, kutanöz mastositoz ve maküler amiloidoz ayırıcı tanıda düşünülmelidir. 24 İnflamasyon devam etmediği sürece pigmentasyon artış göstermez. Fakat fiks ilaç erupsiyonu gibi tablolarda tekrarlayan episodlar sonucu başlangıçtaki kahverengi lezyon gri-mavi bir renk alabilir. Postinflamatuar melanoziste eğer pigmentasyon epidermal ise 6 ay içinde gerileme gösterir. 24 Postinflamatuar hiperpigmentasyonun tedavisinde hidrokinon, tretinoin, glikolik asit, azelaik asit ve kojik asit gibi ajanlar kullanılabilir. Bu ajanlar güneş koruyucularla beraber kullanılırsa iyileşme hızlandırılabilir. Fakat paradoksal olarak 9

14 bu ilaçlar koyu derili kişilerde daha fazla hiperpigmentasyona sebep olabilmektedir. 23,24 Salisilik asit ile kimyasal soyucu tedavi koyu derili kişilerde faydalı olabilir. Dermal hiperpigmentasyon ise kalıcıdır ve bu tedaviler çok faydalı olmaz. 24 Deri fototipi derecesi arttıkça dermal hiperpigmentasyon riski de artar. 30 Q- anahtarlı ruby, alexandrite veya Nd:YAG lazerler dermal hiperpigmentasyonun tedavisinde faydalı olabilir. 24 FRİKSİYONEL MELANOZİS Tekrarlayan friksiyon bölgelerinde görülen lokalize hiperpigmentasyon 1984 yılında Hidano tarafından friksiyonel melanozis olarak tanımlanmıştır. 31 Naylon havlu, plastik fırça v.b. sürtme alışkanlığından dolayı bu hastalık için friksiyonel melanozis adı verilmiştir. 32 Ayrıca İsrail de dini bir Ortodoks Yahudi okulundaki 13 erkek öğrencide, davening adı verilen özel bir ibadet sırasında sırtın alt kısmının uzun süre sandalyeye sürtünmesi sonucu oluşan, alt torasik ve lomber vertebralar üzerinde, vertikal, elonge, yama tarzında hiperpigmente lezyonlar friksiyonel melanozisin bir çeşidi olarak tanımlanmış ve Davener dermatozu olarak isimlendirilmiştir. 33 Friksiyonel melanozis, genellikle klavikula, skapula ve vertebra gibi kemik dokuların üzerindeki deride asemptomatik, diffüz veya benekli yama tarzında kahverengi hiperpigmentasyonla karakterizedir. 31,32 Hastalığın süresi 3 ay ile 10 sene arasında değişmekte olup ortalama 2-3 senede gelişim gösterir. 31,34 Hastaların çoğu zayıf bir yapıya sahip olup genellikle yaş arası kadınlarda görülür. Kontakt dermatit ve atopik dermatit dışında friksiyonel melanozis ile birlikte görülen başka belirli bir hastalık bulunmamıştır. 32 Lezyonların çoğunlukla sırtın üst kısmı, klavikula, boyun ve kolların ekstansör yüzü gibi kemik dokuların üzerinde görülmesi ve hastaların hemen hepsinde banyo sırasında kese gibi araçların kullanılmış olması patogenezde lokal faktörlerin etkili olduğunu düşündürmektedir. Sürtünmenin sebep olduğu travma friksiyonel melanozisin patogenezinde en önemli faktördür. 31 Epidermisteki hasar nemli deride daha hızlı gelişir ve zayıf kişilerde daha belirgindir. 32 Friksiyonun stratum korneumu aşındırarak alttaki keratinositler ve melanositlerde oluşturduğu mekanik hasar ve sürtünme sırasında epidermisin kemik doku üzerinde sıkışması sonucu bazal tabakanın uğradığı hasar dermisin üst kısmında melanin inkontinansı ile sonuçlanır. 31,34 Ayrıca tekrarlayan friksiyon melanositleri mekanik olarak uyararak 10

15 lezyonun pigmentasyonundan sorumlu olabilir. Deri fototipinin de patogenezde rolü olduğu düşünülmektedir. 31 Tanı, öykü, klinik bulgular ve histopatolojik özellikler ile konur. Histopatolojik olarak pigment inkontinansı, papiller dermiste ve retiküler dermisin üst kısmında melanofajlar ve melanofajların arasında dağınık melanin tanecikleri görülür. Melanofajlar akrosiringium yakınlarında daha yoğun bulunurlar. 32 Ayrıca epidermal melanizasyonda artış, hiperkeratoz veya epidermal atrofi, şiddetli olgularda fokal bazal likefaksiyon ve mononükleer hücreler ile histiositlerden oluşan bir infiltrasyon görülebilir. 25,31 Elektron mikroskopik incelemede keratinositler, melanositler ve dermal makrofajlarda melanozomlar saptanır. 31 Senelerce maküler amiloidozla karıştırılan bu pigmente dermatozun ayrı bir hastalık olarak varlığı son zamanlarda tespit edilmiştir. 32 Renk, düzen ve lokalizasyon gibi klinik özelliklerinin benzer olmasından dolayı friksiyonel melanozisi maküler amiloidozdan ayırmak zordur. 31,32 Bazen her iki tablo aynı hastada beraber görülebilir. 34 Bununla beraber genellikle sırtın üst kısmında ve ekstremitelerde simetrik dağılım gösteren çizgisel dalgalı bir hiperpigmentasyon ile kaşıntının hiperpigmentasyona eşlik etmesi ve Kongo kırmızısıyla boyanma maküler amiloidoz için karakteristiktir. 31 Ayırıcı tanıda maküler amiloidoz dışında eritema diskromikum perstans, idiopatik eruptif maküler pigmentasyon, postinflamatuar hiperpigmentasyon ve liken planus yer alır. 32 Friksiyonel melanozis selim bir hastalıktır fakat pigmentasyonun daha çok dermal kökenli olmasından dolayı topikal renk açıcı tedavilere cevap vermez. Hastalara banyo sırasında keselenmemeleri, kemik doku üzerindeki deriyi sürtünmeden korumaları ve naylon havlu yerine pamuklu havlu kullanmaları önerilmelidir. 31 LİKEN SİMPLEKS KRONİKUS Liken simpleks kronikus, tekrarlayan sürtünme veya kaşınma sonucu oluşan likenifiye, kaşıntılı, hiperpigmente plaklarla karakterize sık görülen kronik bir hastalıktır. 35 Lokalize nörodermatit olarak da adlandırılır. 36 Çocuklarda hemen hiç görülmez ve çoğunlukla 60 yaşın üstündeki yetişkinlerde ve kadınlarda görülür. 35,36 Genellikle soliter bir lezyon olarak ortaya çıkar. 35 Lezyonun en önemli özelliği likenifikasyon olup deri çizgilerinin abartılı hale gelmesiyle karakterizedir. Belirginleşmiş deri çizgilerinin birbiriyle çaprazlaşması sonucu arada kalan deri, papüller şeklinde görülür. Lezyonun yüzeyi genellikle sıyrılmıştır. 36 Lezyon ayrıntılı 11

16 olarak incelendiğinde küçük, soluk kırmızı veya deri renginde papüler lezyonların çevrelediği likenifiye bir plak ve periferinde birkaç santimetrelik hiperpigmentasyon alanı görülür. 37 En sık ense, kol ve bacakların ekstansör yüzü ve genital bölge tutulmakla beraber vücudun her yerinde görülebilir. Sekonder enfeksiyon gelişirse skar formasyonu olabilir. 36 Liken simpleks kronikus primer olarak veya başka bir kaşıntılı deri lezyonu üzerinde sekonder olarak gelişir. Lezyonlar kronik kaşınma ve sürtünme sonucu ortaya çıkarlar. Primer formu genellikle emosyonel strese karşı bir cevap olarak ortaya çıkar. Sekonder formu ise liken planus, staz dermatiti, atopik dermatit, tinea korporis, kserozis ve seboreik dermatit gibi hastalıkları takiben ortaya çıkar. Primer dermatoz iyileştikten sonra liken simpleks kronikus devam edebilir. 36 Atopi ve kserozis alevlendirici faktörler arasında yer alır. 35 Mikroskopik olarak liken simpleks kronikus kronik dermatit için bir prototip oluşturur. Histopatolojisinde hiperkeratoz, yer yer parakeratoz, akantoz, retelerde düzensiz uzama, hipergranüloz ve dermal papillalarda genişleme mevcuttur. Hafif spongioz görülür fakat vezikülasyon yoktur. Seyrek bir süperfisyel perivasküler infiltrasyon ve nadiren melanofajlar mevcut olup eksositoz görülmez. Papiller dermiste artmış fibroblastlar ve vertikal yerleşimli kollajen lifleri görülür. Kronik vakalarda fibrozis görülebilir. 38,39 Bu histopatolojik özellikler karakteristik olmakla birlikte diagnostik değildir. Teşhis için klinik özellikler genellikle yeterli olur. 36 Ayırıcı tanıda liken planus, liken amiloidoz ve psoriasis yer alır. 40 Liken simpleks kronikus kronik bir hastalık olup tedavilerle geçici bir iyileşme sağlanmakta fakat genellikle nüksler görülmektedir. Liken simpleks kronikusun tedavisinde en önemli nokta kaşıntının durdurulmasıdır. Tedavide sedatif antihistaminikler, nemlendiriciler, topikal veya intralezyonel kortikosteroidler, topikal katran preparatları, oral veya topikal doksepin kullanılabilir. Ayrıca hastanın psikolojik olarak da değerlendirilmesi gerekir. 35,36,40 NOTALJİA PARESTETİKA Notaljia parestetika episodlar halinde, skapulaların üzerindeki veya kenarındaki deride fokal şiddetli kaşıntı ve zaman zaman yanıcı tarzda ağrı, parestezi, hiperestezi ve hassasiyet ile karakterize unilateral sensorial bir nöropatidir Parestetik nöraljiler grubunun özel bir formu olan notaljia parestetika ilk olarak 1934 yılında Rus nörolog Astwazaturow tarafından tanımlanmıştır

17 Notaljia parestetika nadir bir hastalık olup genellikle beyaz ırkta görülür. Kadınlarda 2-3 kat daha fazla görülen hastalık çoğunlukla yaşlar arasında ortaya çıkar. 41 Hastalığın herediter bir formu da bildirilmiş olup daha erken yaşlarda ortaya çıkabilir. 12 Punkta pruritika bu hastalığın bir varyantı olabilir. 41 Lezyonlar sırtta skapulaya yakın bölgede kaşıntılı, yüzeyi bazen keratotik veya atrofik, sınırları belli belirsiz, pigmente maküllerle karakterize olup çoğunlukla orta hattı geçmez. 12,46 Bazı vakalarda lomber bölge de etkilenebilir. 46 Notaljia parestetika genellikle unilateral yerleşimli olup her iki taraf eşit oranda etkilenir. 12 Kaşıntının bulunduğu bölgede sıklıkla bulunan hiperpigmentasyon genellikle T2-T6 spinal sinirlerin dağılım bölgesinde görülür. 41,44 Semptomların T2-T6 dermatomları arasında subskapuler paravertebral bölgeye tekabül eden spesifik bir bölgede bulunması notaljia parestetika için diagnostiktir. 12 Hastalar bazen nörolojik bulgularla değil sadece yama tarzında hiperpigmentasyon şikayeti ile başvururlar. Bu durumda nörolojik muayene yapıldığında sensorial fonksiyonların azalmış olduğu tespit edilebilir. 41,44 Objektif nöropati vakaların 1/3 ünde bildirilmiştir. Genellikle kaşıntılı bölgenin ortasında taktil veya termal histe azalma ve daha nadiren hiperestezi saptanır. 12 En sık bildirilen nörolojik bulgu lezyonun merkezine lokalize hipoestezidir. 47 Kaşıntı en sık rastlanan belirti olup intermittan ve sıklıkla paroksismal bir seyir gösterir ve şiddeti değişkendir. 12 Periferik nöropatilerin kaşıntıya sebep olduğu bilinmektedir. 47 Kaşıntıya ağrı, anormal sıcaklık, yanma veya soğukluk hissi, karıncalanma, uyuşma ve hatta yabancı cisim varmış hissi gibi belirtiler eşlik edebilir. 12 Hastalığın sebebi açık olmamakla birlikte T2-T6 torasik spinal sinirlerin posterior dallarının kompresyon veya travmaya bağlı hasarı en önemli etiyolojik faktör olarak göze çarpmaktadır. 41,44 Genel olarak heredite, artmış dermal innervasyon, visserokutanöz refleks mekanizmalar, nörotoksik kimyasallara bağlı sensorial nöropati ve dorsal spinal sinir hasarı gibi çeşitli etiyolojik faktörler üzerinde durulmaktadır. 42 Pleet, T2-T6 torakal vertebralardan çıkan spinal sinirlerin transvers spinal kasları 90 lik açılarla kesmesinin bu sinirleri minör travmalara karşı çok savunmasız hale getirdiğini belirtmiştir. Streib ise T2-T8 dermatomlarının sensorial innervasyonundan sorumlu olan posterior spinal sinir internal dallarının torakal vertebralara çok yakın olmasından dolayı bu kemikler arasında kolayca kompresyona uğradığını belirterek hastalığın patogenezini açıklamıştır. 12 Bu özel anatomiye bağlı olarak sandalyeye yaslanma ve askılı giyeceklerin kullanılması gibi dış uyaranlarla 13

18 kompresyon oluşur. 45 Travma veya cerrahi bir operasyon sonrası uzun süreli yatak istirahati de sinirlerin sıkışması sonucu notaljia parestetika ya yol açabilir. 47 Hastalığın medüller tiroid karsinom ve feokromasitoma ile ilişkili otozomal dominant geçiş gösteren herediter formları mevcuttur. 12 Ayrıca bir ailede X e bağlı dominant geçiş gösteren formu da bildirilmiştir. 45 Başka bir bölgede periferik nörit hikayesi bulunan hastalarda notaljia parestetika görülebilir. Bir sulfa bileşiği olan sakkarin gibi kimyasal ajanların da notaljia parestetikaya sebep olabileceği düşünülmektedir. 47 Notaljia parestetika lı hastalarda rutin olarak diabetes mellitus araştırılmalıdır. Ayrıca beslenme bozuklukları, multipl endokrin neoplaziler ve psikolojik bozukluklar da göz önünde bulundurulmalıdır. 45 Yapılan bazı araştırmalarda etkilenen deride PGP 9.5 ile boyanan sinir liflerinin sayısında artış tespit edilmiştir. Artmış innervasyonu gösteren bu bulgunun primer nöropati ya da kaşınma ve sürtünmeye ikincil oluşabileceği ileri sürülmektedir. 48 Notaljia parestetika değişken bir patogenez sonucu oluşan bir semptom olarak da değerlendirilebilir. Etiyopatogenez taktil, travmatik ve nörolojik uyarılardan paraneoplastik etkilere kadar geniş bir yelpazeyi kapsar. 45 Dermatologlar, nörologlar, ortopedistler ve beyin cerrahları bu hastalık hakkında fikir sahibi olmalı ve notaljia parestetika düşündürecek klinik bulguları bulunan hastalarda kolumna vertebralis ile ilgili gerekli fizik ve radyolojik incelemeler yapılmalıdır. 49 Hastalığın teşhisi genel olarak klinik bulgulara göre konur. 12 Literatürde notaljia parestetikalı hastalarda yapılan elektrodiagnostik incelemelerde değişken bulgular saptanmıştır. Bazı hastalarda EMG incelemeleri normal bulunmuşken bazı hastalarda nöropati tespit edilmiştir. Mikroskopik bulgular kronik sürtünme veya kaşınma sonucu oluşan postinflamatuar hiperpigmentasyon ile uyumludur. 49 Histopatolojik incelemede reaktif epidermal değişiklikler, pigment inkontinansı, lezyon kalınlaştıkça sekonder değişiklik olarak amiloid birikimi görülebilir. 12 Histopatolojik olarak pigment inkontinansı ve dermiste melanofajların bulunması dermoepidermal bileşkede hasar olduğunu düşündürmektedir. 46 Biyopside klasik olarak postinflamatuar hipermelanozis dışında stratum korneum veya stratum spinozumda melanin içeren nekrotik keratinositler bulunabilir. 12,47 Amiloid boyası genellikle negatif sonuç verir fakat seri kesitler yapıldığında papiller dermiste az miktarda amiloid birikimi saptanabilir. 12 Notaljia parestetika da görülen hiperpigmentasyon friksiyonel melanozise uymaktadır. Primer kutanöz amiloidozdan ayırımı oldukça zordur. 12 Sırttaki maküler 14

19 amiloidoz vakalarının aslında notaljia parestetika olabileceği veya notaljia parestetika ya bağlı gelişebileceği de ileri sürülmektedir. 13 Notaljia parestetika maküler amiloidozun muhtemel nedenlerinden biri olarak da yorumlanabilir. Cerroni ye göre notaljia parestetika kaşıma sonucu posterior pigmente pruritik patch e ve daha sonra persistan kaşıma sonucu maküler amiloidoza dönüşebilmektedir. Cerroni, kaşıntı, pigmentasyon ve amiloid-k bulunmasına göre bu üç tabloyu birbirinden ayırmıştır. Notaljia parestetika da sadece kaşıntı bulunurken, posterior pigmente pruritik patch te kaşıntı ve pigmentasyon mevcut olup maküler amiloidoz da hem kaşıntı, hem pigmentasyon hem de amiloid birikimi vardır. 45 Bernhard a göre de notaljia parestetika daki kaşıntı ve parestezinin sebep olduğu kaşınma ve sürtünme sonucu sekonder olarak oluşan pigment inkontinansı ve liken simpleks kronikus, devam eden sürtünme ve kaşınmayla beraber belki de genetik bir diyatez varlığında bazı hastalarda maküler amiloidoza sebep olmaktadır. 50 Hastalığın prognozu değişkendir. Spontan gerileme olabilir, dizestezi devam edebilir veya liken simpleks kronikusu andıracak şekilde papüler lezyonlar gelişebilir. 44 Notaljia parestetika kronik bir hastalıktır. Hastalığın süresi ortalama 2-5 yıl arasında değişmekte olup benign bir seyir gösterir. Sadece multipl endokrin neoplazi tip 2A ya eşlik eden tipinde düzenli olarak medüller tiroid karsinom açısından kan kalsiyum seviyelerinin kontrol edilmesi gerekmektedir. Kutanöz semptomlar MEN-IIA için erken bir klinik belirteç olabilir. 12 Notalgia parestetika nın tedavisinde topikal lokal anestetikler ve kapsaisin kullanılabilir. 48 Topikal kapsaisin, C tipi sensorial sinir liflerinde nöropeptidleri tüketerek notaljia parestetika nın tedavisinde etkili olmaktadır. 47 Topikal lokal anestetiklerin nöral membranları stabilize ederek etkili oldukları düşünülmektedir. Şiddetli formlarında paravertebral sinir blokajı uzun süreli remisyon sağlar. 41 Ayrıca topikal veya intralezyonel kortikosteroidler, topikal antipruritikler de tedavide faydalı olabilir. 44,45 Peyron un serisindeki hastalara uygulanan spinal ve paraspinal fizyoterapi hastaların büyük bir kısmında semptomların gerilemesini sağlamıştır. 12 Notaljia parestetika nın tedavisi eğer asıl sebep ortadan kaldırılamıyorsa semptomatiktir. Bu noktada kaşıma refleksinin ortadan kaldırılması amiloid oluşumunu engellemek için önemli bir hedeftir. 4 15

20 FİKS İLAÇ ERUPSİYONU Fiks ilaç erupsiyonu keskin sınırlı, lokalize, ilaca tekrarlayan maruziyetlerde hep aynı bölgede oluşan ve sık görülen kutanöz bir ilaç reaksiyonudur. 51,52 Klinik olarak ilacın alımından 30 dakika-8 saat sonra oluşan, bir veya birden fazla, yuvarlak veya oval, sınırları belirgin, morumsu veya kahverengi renkte, hafif ödematöz, boyutları birkaç milimetre ile birkaç santimetre arasında değişen plaklar mevcuttur. 51,53 Nadiren nonpigmente fiks ilaç erupsiyonları da görülebilir. 52,53 Fiks ilaç erupsiyonunda lezyonlar vücudun her yerinde ortaya çıkabilmekle beraber %50 oranında oral ve genital mukozada erozyon olarak ortaya çıkar. 52 Ayrıca ekstremitelerin distalinde, ellerde, ayaklarda, perianal, perioral ve periorbital bölgede lezyonlar görülebilir. 51,53 Eroin bağımlılarında fiks ilaç erupsiyonunun bir formu olarak dilde hiperpigmentasyon görülebilir. 53 Lezyonlar kaşıntı ve yanmaya sebep olabilir. Yavaşça aylar içinde kaybolan lezyonlar tipik olarak gri-kahverengi postinflamatuar hiperpigmentasyon bırakırlar. İlaca tekrarlayan maruziyetlerde lezyonlar aynı bölgede daha kısa sürede ortaya çıkar ve daha büyük veya daha fazla sayıda olabilirler. 51,53 Hastalığın patogenezi tam olarak bilinmemektedir. Pirazolon türevleri ile fiks ilaç erupsiyonu gelişen hastalarda HLA-B22 pozitifliği saptanmıştır. 52 Reaksiyonun olduğu bölgeden, antijene spesifik T hücreleri izole edilmiştir. Lezyonun olduğu bölgede keratinositler ICAM-1, E-selektin, vasküler adhezyon molekülü-1 ve klas II antijen eksprese ederler; ayrıca bir lenfosit kemotaktik faktör olan IP10 saptanmıştır. 51,54 Bu, interferon-γ nın reaksiyonda rol oynadığını düşündürmektedir. İlaca tekrarlayan maruziyetlerde reaksiyonun aynı yerde görülmesi daha önceki reaksiyonda oluşmuş antijene spesifik T hücrelerinin antijeni tanıması ile açıklanabilir. 51 Fiks ilaç erupsiyonuna en sık barbituratlar, parasetamol, fenolftalein, birçok nonsteroidal antiinflamatuar ilaç özellikle pirazolon türevleri, naproksen ve mefenamik asit, antibakteriyel ilaçlar özellikle sulfonamidler, trimetoprim ve tetrasiklinler sebep olur. Tetrasiklinler sıklıkla mukozal reaksiyona yol açarlar. Ayrıca penisilin, eritromisin, fenitoin, antimalarial ilaçlar, halojen bileşikleri, ampisilin, sulfadiazin, aspirin, levamizol, kodein, siprofloksasin, terbinafin ve daha birçok ilaç ve yiyeceklerdeki bazı katkı maddeleri fiks ilaç erupsiyonuna sebep olabilmektedir Fenilbutazon ve oksifenbutazon ile tetrasiklinler gibi birbiriyle 16

21 ilişkili ilaçlar arasında çapraz reaksiyon görülebilir. Nadiren familyal fiks ilaç erupsiyonları bildirilmiştir. 53 Lezyonun rengi ve tekrarlayan maruziyetlerde aynı yerde oluşması gibi klinik özellikleri tanı koydurucudur fakat bazen hastalar bu lezyonun ekimoz veya artropod reaksiyonu olduğunu düşünüp ilaçla ilişkilendirmedikleri için yeterli anamnez alınamayabilir. Biyopsi tanı koymaya yardımcı olur. 51 Histolojik olarak akantoz, bazen parakeratoz, interfaz dermatiti ve bant şeklinde lenfositik interfaz infiltrasyonu, intraepidermal ve subepidermal vezikül oluşumu, nekrotik keratinositler, kolloid cisim formasyonu, nötrofil, eozinofil ve mononükleer hücrelerden oluşan inflamatuar infiltrasyon görülür. 52,54 Ayrıca klinik olarak görülen pigmentasyonla uyumlu olarak belirgin bir pigment inkontinansı mevcuttur. 52 Eski veya tekrarlayan lezyonlarda yüzeyel dermiste melaninden zengin melanofajlar görülür. Yama testi reaksiyona sebep olan ilacın belirlenmesinde faydalı olabilir. Yama testi hem reaksiyonun oluşmuş olduğu iyileşmiş deride, hem de kontrol olarak normal deride uygulanmalıdır. 51 Ayırıcı tanıda eritema multiforme, graft-versus-host hastalığı ve viral ekzantemler yer alır. 54 Fiks ilaç erupsiyonunun tedavisinde topikal kortikosteriodler faydalıdır. Ayrıca reaksiyona sebep olan ilaçtan mutlaka kaçınılmalıdır. 51 PRURİGO PİGMENTOZA Retiküler bir hiperpigmentasyon bırakarak iyileşen, aniden ortaya çıkan kaşıntılı eritematöz papüllerle karakterize, nadir görülen ve sebebi bilinmeyen bir hastalıktır. 41,44 Daha çok genç bayanları etkileyen bu hastalık çoğunlukla Japonya da görülmekle beraber dünyanın her yerinde görülebilir. 25,44 Genellikle bahar ve yaz aylarında ortaya çıkar. 44 Hastalığın başlangıcında, çoğunlukla gövdede ve boyunda yerleşen kaşıntılı eritematöz papüller görülür. 44 En sık sırtın üst kısmı, omuzlar, boyun, klavikula ve göğüs bölgesi tutulur. 25,41 Primer lezyonlar sıklıkla birbiriyle birleşerek ürtikeryal plaklar oluştururlar. Lezyonlarda nadiren skuam olabilir. Birkaç gün veya hafta sonra lezyonlar kaybolup yerinde yama tarzında retiküler hiperpigmentasyon oluşur. Mukozalar tutulmaz ve hastalıkla ilişkili sistemik bulgular yoktur. Nüksler ve alevlenmeler sık olup hiperpigmente lezyonlar üzerinde 6-12 ay boyunca yeni eritematöz kaşıntılı lezyonlar oluşabilir. Bu lezyonların iyileşmesi sonucu oluşan retiküler hiperpigmentasyon aylarca veya yıllarca devam edebilir

22 Hastalığın etiyopatogenezi açık değildir. 44 Familyal bir yatkınlık bildirilmiştir. Diabetes mellitus, giysilerin oluşturduğu friksiyon, kozmetik ve antiseptik ajanlarla temas potansiyel etiyolojik faktörler arasında yer alır. 25 Mikroskopik bulgular spesifik değildir. Hastalığın inflamatuar fazında bazal hücre vakuolizasyonu ve sitoid cisimciklerin görüldüğü interfaz dermatiti, spongioz ve eksositoz mevcuttur. 25 Ayrıca psöriaziform hiperplazi görülebilir. 41 Kronik pigmente lezyonlarda melanin inkontinansı başlıca özelliktir. 25 İmmunfloresan inceleme negatiftir. 41,44 Nadiren periferik kanda eozinofili görülür. 40 Hiperpigmente lezyonlar maküler amiloidoza benzer. Ayırıcı tanıda ayrıca liken planus, eritema diskromikum perstans ve retiküler eritematöz müsinöz yer alır. 44 Hastalık oral antihistaminiklere ve topikal steroidlere cevap vermez. 40 Tedavi için birkaç hafta boyunca mg/gün dapson veya mg/gün minosiklin önerilmektedir. Bu tedavi kaşıntı, pigmentasyon ve nükslerde azalma sağlar. 41,44 İDİOPATİK ERUPTİF MAKÜLER PİGMENTASYON İdiopatik eruptif maküler pigmentasyon, boyunda, gövdede ve ekstremitelerin proksimalinde asemptomatik, cm çapında, keskin sınırlı, gri veya kahverengi pigmente maküllerle karakterize nadir görülen bir hastalıktır İlk olarak 1978 yılında Degos ve arkadaşları tarafından tanımlanmıştır. 56 Şimdiye kadar toplam 24 vaka bildirilmiş olup bu vakaların 11 i Asya ırkındandır. Genellikle 1-20 yaşlar arasında ortaya çıkar. 57 Lezyonlar genellikle aylar veya yıllar içinde regresyon gösterir. 55,56 Hastalığın patogenezi bilinmemektedir. Familyal özellik göstermemesi, güneş görmeyen alanlarda ortaya çıkması ve fotosensitivitenin olmaması hereditenin ve güneş ışığının etiyolojide yer almadığını düşündürmektedir. Literatürde bildirilen hastaların çoğunluğunun çocuk veya genç erişkin yaşta olması hormonal faktörlerin patogenezde rol oynadığını akla getirmektedir. 56 Histopatolojisinde erken dönemde bazal hücre likefaksiyonu görülür. 55 Geç dönemde bazal tabaka pigmentasyonunda artış, pigment inkontinansı, nadiren perivasküler lenfohistiositik infiltrasyon ve papiller dermiste çok sayıda melanofaj görülür. 55,57 Galdeano ve arkadaşları tarafından idiopatik eruptif maküler pigmentasyon için beş tanı kriterinin bir arada bulunması gereklidir. Bunlar, çocuklarda veya adölesanlarda, boyunda, gövdede ve ekstremitelerin proksimalinde asemptomatik kahverengi makül erupsiyonu; bunun öncesinde inflamatuar 18

23 lezyonların bulunmaması; ilaç anamnezinin olmaması; bazal tabaka hasarı ve likenoid inflamatuar infiltrasyonun eşlik etmediği, epidermiste bazal hücre tabakasında hiperpigmentasyon ve belirgin dermal melanofajların bulunması ve mast hücre sayısının normal olmasıdır. 56,57 Ayırıcı tanıda eritema diskromikum perstans, fiks ilaç erupsiyonu, café-au-lait makülleri ve mastositoz yer alır. 56 Nadiren nüks görülebilmekle beraber çoğunlukla aylar veya yıllar içinde spontan gerileme gösterdiği için tedavi gereksizdir. 56,57 ATOPİ VE ATOPİK DERMATİT KRİTERLERİ Shanon, kutanöz amiloidozun atopik hastalıklarla ilişkisi üzerine yaptığı çalışmada kutanöz amiloidoz ile bronşial astım, vazomotor rinit, nörodermatit ve allerjik konjonktivit arasında ilişki saptamıştır. Bu bulgulara dayanarak kutanöz amiloidozun genetik bir mekanizma ile tetiklenen bir hastalık olduğunu ve atopik hastalıklar grubuna dahil edilebileceğini öne sürmüştür. 58 Atopi, yiyeceklere veya inhaler maddelere karşı, allerjik rinit, astım veya atopik dermatit olarak ortaya çıkan allerjik reaksiyonlara herediter bir yatkınlıktır. 59 Atopik dermatit, kronik, tekrarlayan, kaşıntılı, inflamatuar bir dermatoz olup atopi ile ilişkilidir. 60 Atopik dermatit tanısı Hanifin ve Rajka kriterleri ile konur. Hanifin ve Rajka kriterleri 4 majör ve 23 minör kriterden oluşmaktadır. Tanı için 3 majör ve 3 minör kriter gerekmektedir. 59,61 MAJÖR KRİTERLER Pruritus Deri lezyonlarının tipik morfolojisi ve dağılımı Yetişkinlerde fleksural likenifikasyon Çocuklarda yüz ve ekstansör bölgelerin tutulumu Kronik veya kronik rekürran dermatit Hastanın kendisinde veya ailesinde astım, allerjik rinit, atopik dermatit gibi atopik hastalık öyküsünün bulunması MİNÖR KRİTERLER Kserozis İktiyoz / palmar hiperlinearite / keratozis pilaris 19

24 Tip 1 hipersensitivite reaktivitesi, pozitif RAST testi Artmış serum IgE seviyesi Erken yaşta başlangıç Özellikle S. aureus ve herpes simpleks virus gibi kutanöz infeksiyonlara eğilim / azalmış hücresel immunite Nonspesifik el ve ayak dermatitlerine eğilim Meme başı ekzeması Keilit Rekürran konjonktivit Dennie-Morgan infraorbital çizgisi Keratokonus Anterior subkapsüler katarakt Orbital koyulaşma Yüzde solgunluk / eritem Pitiriyazis alba Anterior boyun kıvrımları Terleme ile kaşıntı Yün ve lipid çözücülere karşı intolerans Perifoliküler belirginleşme Yiyecek hipersensitivitesi Çevresel veya emosyonel faktörlere bağlı alevlenme Beyaz dermografizm / kolinerjik ajanlara karşı gecikmiş solma Hughes ve arkadaşlarının bildirdiği atopik dermatitli bir vakada ekstremitelerde ve sırtın üst kısmında maküler amiloidozu andıran dalgalı bir hiperpigmentasyon tespit edilmiştir. Fakat bu bölgelerden alınan biyopsilerin Kongo kırmızısı ve elektron mikroskobu ile incelemelerinde amiloid birikimi saptanmamış olup sadece kronik likenifikasyon ile uyumlu histolojik bulgular görülmüştür. Hughes ve arkadaşları, maküler amiloidozu andıran bu klinik tablonun atopik dermatitin bir özelliği olduğunu ileri sürmüşlerdir

25 GEREÇ VE YÖNTEM Çalışmamıza, Şubat 2003-Nisan 2005 tarihleri arasında Haydarpaşa Numune Hastanesi dermatoloji polikliniğine, sırtta yama şeklinde kahverengi hiperpigmentasyon şikayeti ile başvuran 60 hasta alındı. Tüm hastaların lezyonlu deri bölgesinden histopatolojik inceleme için zımba biyopsi alındı. Biyopsi örnekleri hastanemiz patoloji bölümünde hematoksilen-eozine ek olarak Kongo kırmızısı ve/veya kristal viyole ile boyanarak amiloid varlığı araştırıldı. Hastaların yaşı ve cinsiyeti kaydedildi ve lezyonların fotoğrafı çekildi. Lezyon süresi, kaşıntı süresi, kaşıntı şiddeti, kaşıntı dışında başka semptom olup olmadığı, friksiyon varlığı, kozmetik kullanımı, güneşle temas, ailede benzer şikayetlerin olup olmadığı, atopik dermatit majör kriterleri, atopik dermatit minör kriterleri ve sistemik hastalıklar sorgulandı. Hastaların banyo yağı veya nemlendirici kullanması kozmetik kullanımı olarak kabul edildi. Hastaların kaşıma için plastik fırça veya tarak gibi aletler kullanması, banyoda düzenli olarak kese veya lif kullanması friksiyon varlığı olarak kabul edildi. Hastaların tek bir kez geçirmiş olduğu güneş yanığı veya düzenli olarak yaz aylarında güneşlenmesi durumunda güneş teması pozitif olarak kabul edildi. Kaşıntı şiddeti, kaşıntı şikayeti olmayan hasta için 0, hafif derecede kaşıntısı olan için +, orta derecede kaşıntısı olan için ++, şiddetli kaşıntısı olan için +++ olarak kaydedildi. Benzer şekilde pigmentasyon derecesi hafif olan için +, orta derece için ++, şiddetli olan için +++ olarak kaydedildi. Pigmentasyon tipi çizgisel, homojen, noktasal ve karma olarak belirlendi. Ayrıca hastaların dermatolojik muayenesi yapılarak diğer dermatolojik bulguları kaydedildi. Hastaların deri fototipi Fitzpatrick sınıflamasına göre belirlendi 63 (Tablo I). Sırttaki hiperpigmentasyonun lokalizasyonu anatomik bölge olarak kaydedilip şablonu çıkarıldı. Sırt dışında lokalize pigmentasyon varsa kaydedildi. Lezyon süreleri ve kaşıntı süreleri ay olarak hesaplandı. Hastaların tanısı öykü, tutulum alanı ve histopatolojik bulgulara göre kondu. Bu çalışmada istatistiksel analizler GraphPad Prisma V.3 paket programı ile yapıldı. Verilerin değerlendirilmesinde tanımlayıcı istatistiksel metodların (ortalama, standart sapma) yanı sıra ikili grupların karşılaştırmasında bağımsız t testi, nitel verilerin karşılaştırmalarında ki-kare ve Fischer gerçeklik testi kullanıldı. Sonuçlar, anlamlılık p<0,05 düzeyinde değerlendirildi. 21