Melanom: Etiyoloji ve Patogenez. Prof. Dr. Tamer İrfan Kaya Mersin Ü.T.F. Dermatoloji A.D.

Transkript

1 Melanom: Etiyoloji ve Patogenez Prof. Dr. Tamer İrfan Kaya Mersin Ü.T.F. Dermatoloji A.D.

2 Melanom: Etiyoloji ve Patogenez Genetik faktörler: Fenotipik Özellikler Nevüsler Melanom hikayesi: Kişi veya ailesinde Mutasyonlar: p16, BRAF v.b. UV maruziyeti: Etiyolojide tek önlenebilir faktör

3

4 Melanom İnsidans Artışı Yaşam tarzı değişiklikleri: Güneşlenme Solaryum Ozon : Ozonda %1 lik Melanomda %1-2

5 Çalışmalarda UV Melanom ilişkisi gösteren bulgular Irksal farklılıklar Hasta fenotipik özellikleri Göç çalışmaları Enleme göre prevalans değişiklikleri Lezyon predileksiyon bölgeleri Solaryum ve PUVA çalışmaları

6 Fenotip: Irk Beyazlar Beyaz olmayanlar (Latin, Asyalı) Siyahlar A.B.D. de Beyazlar 27,5 / Siyahlar 1,1 /

7 Fenotipik Özellikler Vaka kontrol çalışmaları: Açık ten rengi (Fitzpatrick tip I-II) Kolay eritem - güneş yanığı Melanom Siyahlarda melanom 20 kat : Deri SPF 15 Deri pigmentinin koruyucu etkisi (Eumelanin)

8 Fenotipik Özellikler Vaka kontrol çalışmaları: Sarı - kızıl saç (Feomelanin) UV den korumaz, parçalanır Serbest radikal oluşur Mavi - yeşil göz Efelid Sırt üst kısmında efelid ve solar lentigo

9 UV - Melanoma İlişkisi Melanoma subtiplerine göre farklı! Aralıklı yoğun güneş maruziyeti Yüzeyel yayılan melanom Genç hasta sırt, bacak Kronik (kümülatif) güneş maruziyeti Lentigo maligna melanoma İleri yaş: Baş-boyun bölgesi Hiç veya ender güneş maruziyeti Akral lentiginöz melanom Mukozal melanom

10 Yüzeyel yayılan melanom - UV Genç hastalar : Sırt, : krurisler İntermitan, yoğun maruziyet BRAF mutasyonu Elwood JM, 1996: 14/20 çalışma Aralıklı UV maruziyeti melanoma ilişkisi +

11 Enlem Etkisi Ekvatora yaklaştıkça beyazlarda melanom Avustralyada melanom, İngiltereden 5-7 kat Avustralya, Yeni Zelanda, A.B.D. ve Norveçte beyazlarda ekvatora yaklaştıkça 3-10 kat melanom Ters enlem etkisi: Ekvatora yakın enlemlerde koyu tenli kişilerin yaşadığı ülkelerde o bölgelerde daha az melanom görülür. Örnek: İtalya, Avustralya, Türkiye Solar radyasyonun yüksek olduğu enlemlere göç edenlerde, kendi bölgelerinde kalanlardan daha melanom

12 Dünyada en sık deri kanseri Avustralya Tüm kanserlerin %80 i Sebep: Açık tenli insanların doğalarına aykırı tropikal bir bölgeye göçü

13 Erken yaş UV Holly EA, 1995: Şiddetli güneş yanığı 12 yaş : 3,6 kat melanom risk Tanıdan önceki 10 yılda: 2 kat Holman CD, Avustralyaya 10 yaş göç edenlerde, 15 yaş göç edenlerden 4 kat melanom

14 Kronik Güneş Maruziyeti Lentigo maligna melanoma Kr. UV Yüzeyel yayılan melanomdan koruyucu? Kapalı ofis çalışanlarında Açık alanda çalışanlardan Melanin sentezi: UV filtreleme ve absorbsiyonu Serbest radikallere karşı etkili Vitamin D sentezi Melanosit diferansiasyonu

15 A.B.D.:Etki 10 yılda belirgin değil; 20. yılda fark çıkıyor PUVA follow-up study: 20. yılda insidans sıklık oranı 9.3 Avrupa da takipler daha kısa

16 Solaryumlar melanom riski 35 yaş altı ve sık kullanım riski daha da

17 18 yaş altına yasak gelen ülkeler: Avustralya, Avusturya, Belçika, Fransa, Almanya, Portekiz, İskoçya, İspanya, A.B.D. de sadece Kaliforniya

18 Cinsiyet - Melanom E K : 25.6/100,000 ve :16.2/100, yaş de 3 kat (145 vs 47/ ) 40 yaşa kadar da fazla yaş : En sık 2. kanser Yeni jenerasyonda da Solaryum kullanımı ilişkisi

19 Melanositik Nevüs - Melanom Melanomların %30 u prekürsör nevüslerden gelişir Deri Melanosit Klonları: Tümörogenez basamakları

20 Nevüsler: Kantitatif Tüm vücut toplam nevüs sayısı melanom için bağımsız bir risk faktörü Tipik nevüs sayısı ile lineer ilişki Risk artışı: Erişkinlerde 100 nevüs Çocuklarda 50 nevüs Çocuklukta UV nevüs sayısı Düzenli güneşten koruyucu nevüs sayısı Hipotez: melanom riski

21 Nevüsler: Kalitatif Displastik (Clark) nevüs varlığı ek bir bağımsız bir risk faktörü Tek lezyon 2 kat risk 10 lezyon 12 kat risk Melanomlu hastaların %34-56 sında + Displastik nevüs melanoma riski açısından klinik bir belirti Bu kişilerde melanom genelde displastik nevüslerden gelişmiyor, de novo gelişiyor Son yıllarda yapılan çalışmalar: Clark nevüslerden melanom gelişme riski, tipik nevüslerden melanom gelişme riskine benzer

22 Konjenital Melanositik Nevüsler Çapla lineer ilişki Büyük (20cm ) konjenital nevüs: melanoma %5 Sıklıkla 10 yaş gelişir, Lezyonun derin kısmından gelişir Erken tanı zor Posterior aksda ve satellit lezyonlar varsa risk çok Nörokutanöz melanozis / SSS melanomu Küçük ve orta boy konjenital nevüslerde risk diğer nevüslere benzer Proflaktik eksizyon şart değil Multiple orta boy konjenital nevüs: çok kötü prognoz

23 Melanoma Patogenez

24 Genetik Toplumda sık genetik varyasyon/polimorfizm MC1R, ASIP Toplumda ender genetik değişiklikler CDKN2A, CDK4 Akkiz genetik değişiklikler BRAF, NRAS, C-kit, v.b.

25 Toplumda Sık Genetik varyasyonlar Beyaz toplum genetik çalışmaları Genetik varyasyonlar Melanoma ilişkili moleküller 1. MC1R 2. ASIP Eumelanin Feomelanin

26 MC1R (Melanocortin 1 receptor) geni Majör pigment belirleyici gen Polimormik: 30 varyant + Düşük penetran melanoma yatkınlık geni Beyaz popülasyonda mutasyonu çok sıktır Düşük fonksiyonlu MC1R alelleri taşıyan kişiler Sarışın/kızıl: feomelanin UV ye düşük yanıt Bronzlaşamazlar (Kolay yanarlar) Melanoma riski 2-4 kat BRAF mutasyonu ile ilişkili İki alel de düşük fonksiyonlu ise risk daha çok

27 Agouty Sinyal Proteini (ASIP) İnraselüler sinyal molekülü Genetik varyasyon gösterir Düşük fonksiyonlu alel Melanokortine yanıt (MC1R normal olsa bile) Feomelanin Sarışın/Kızıl fenotip Melanom riski

28 Ender Genetik Değişiklikler Toplumlarda çok ender bulunurlar Melanom riskini aşırı Ailede bu mutasyonları taşıyanlarda melanom gelişirken, taşımayanlarda gelişmez Familial, Atypical Multiple Mole Melanoma (FAMMM) Syndrome Kseroderma Pigmetozuma sebep olan mutant genler Mutasyonlar tamir edilemez

29 Familial, Atypical Multiple Mole Melanoma (FAMMM) Syndrome Çok sayıda nevüs Atipik nevüsler 1 yakınlarda melanom Pedigri analizleri 2 yatkınlık geni 1. CDKN2A (Cyclin-dependent kinase inhibitor2a) lokus mutasyonu; kromozom 19p21 p16ink4a ve p14arf ı üretir p16: Hücre siklus regulatörü; p14arf: p53 yıkımını engeller Herediter melanom %40 ında (+) Tüm melanom %1 inde (+) % melanom, %15 pankreas kanseri Somatik mutasyonu % CDK4 (Cyclin dependent kinase 4); kromozom12q14.37 Ender: Tüm dünyada 15 ailede +

30 Akkiz Genetik Değişiklikler Melanosit proliferasyon ve diferansiasyonunda önemli genlerde akkiz mutasyonlar %70 olguda, 3 molekülde aktivasyon mutasyonları + 1. BRAF %50 2. NRAS %20 3. C-kit %1

31 Patogenez: Mitojen Aktive Protein kinaz yolağı Hücre yüzeyinden nükleusa büyüme uyarıları Hedefe yönelik tedavilerin geliştirilmesi

32 BRAF (V-raf fare sarkom viral onkojen homoloğu B1) Mutasyon aktif BRAF Hücre çoğalması V600 mutasyonu: 600. pozisyondaki aminoasit valinde değişiklik İntermitant yoğun UV ile gelişir Mutasyon Sıklığı: Melanom %50 Gençlerde, yaşla İntermitant UV bölgede %80 Akral lentiginözde yok Tüm diğer kanserlere %8 Benign melanositik nevüslerde %80: Melanositik proliferasyon erken olay 2. bir mutasyon (p53 kaybı) melanom PTEN inaktivasyon mutasyonu BRAF aktivasyonu melanom %10 melanomda +

33 N-RAS onkojeni Aktivasyon mutasyonu Hücre çoğalması kötü prognoz Konjenital melanositik nevüs %81 Displastik nevüs: Ender Kümülatif UV melanom %56 İntermitant UV melanom %21

34 KIT Tirazin kinaz reseptörü C-kit mutant melanomalarda tirozin kinaz inhibitörü imatinib faydalı Aktivasyon Mutasyonu Mukozal melanom %39 Akral melanom %36 Kr. UV melanom %26 İntermitant UV melanom: %1

35 Apopitozu Engelliyenler Mutasyonlar Düşük surviv, metastaz APAF1: İnaktivasyon Melanom %42 MITF: Amplifikasyon Primer %11 Metastaz %21 TP53: Delesyon Primer %1-5 Metastaz %11-25 BCL-2: %90 ekspresyon

36 İnhibitörleri Araştırılanlar MEK: %3-8 melanomada mutant İnhibitörleri tedavide çalışılıyor AKT1-2-3: Serin/threonine kinazlar ATK3: Aktivasyonu metastatik melanom %43-60 Agresifliği ile korole BRAF inhibitörlerine direnç ATK2: İnvazivliği ile korole E-cadherin kaybına sebep olur

37 Diğer Genler NEDD9 (Neural precursor cell expressed, developmentally downregulated 9): Migrasyonda önemli Aktivasyonu metastatik melanoma GNAQ: G-protein ünitesi Aktivasyon mutasyonu: Uveal melanom %46, Blue nevus %83 Ras benzeri onkojenik etki BRCA2: Meme kanseri yatkınlık geni melanoma riskini de 2.5 kat GOLPH3: Yeni bir onkojen: Aktivasyonu melanom %32, meme ca. %32, prostat ca %37 v.b Melanoma genom dizilim çalışmaları: Yeni mutasyonlar, daha araştırılıyorlar

38 Kanser Kök Hücre Teorisi Melanoma histopatolojisi: Morfolojik ve immunofenotipik heterojen hücreler Ör. Büyük epiteloid hc Blast benzeri hc Kanser Kök Hücre: Sonsuz yenilenme kabiliyeti olan, farklı tip hücrelere dönüşebilen, kemoterapiye dirençli hücreler Melanomda da bu tanıma uyan hücreler tanımlanmışlardır

39 İlginize Teşekkürler