DEMİR EKSİKLİĞİ ANEMİSİ GENETİK NEDENLER

Transkript

1 DEMİR EKSİKLİĞİ ANEMİSİ GENETİK NEDENLER Demir, yaşam için gerekli bir elementtir ve oksijen transportu, elektron transferi, enzimatik reaksiyonlar ve DNA sentezi gibi çeşitli biyolojik reaksiyonlarda önemli role sahiptir. Demir eksikliği, tüm dünyada önemli bir sağlık sorunu olmaya devam etmektedir. Yaklaşık olarak üç milyon insanın bu durumdan etkilendiği düşünülmektedir [1]. Demir eksikliği olgularının büyük çoğunluğu akkizdir. Kan kaybı ve/veya besinlerle yetersiz demir alımı demir eksikliği nedeni olabilir. Son yıllarda demir metabolizması ile ilgili bilgilerde önemli ölçüde artış olmuş ve bu konuyla ilgili yeni hastalıklar tanımlanmıştır [2]. Nadir görülen bazı genetik bozukluklarda demir emilimi, transportu, kullanımı ya da resiklüsü bozulmuş olabilir. Bunların bazılarında anemi demir yükü ile ilişkilidir ve bunlar demir yükünde artışla seyreden anemiler başlığı altında ele alınır. A) Demir Transport, Kullanım ve Resiklüs Bozuklukları 1. Hipotransferrinemi Çok nadir görülen resesif bir bozukluktur. Hem demir eksikliği hem de hemokromatozis ile ilişkili özellikler vardır. TF genindeki mutasyonlardan kaynaklanan serum transferrin eksikliğinde, eritroid öncüllerine demirin iletimi bozulmuştur ve intestinal demir emiliminde masif bir artış söz konusudur; transferrinin yokluğunda demir, alternatif taşıyıcılar aracılığıyla kolaylıkla parenkimal hücrelere alınır ve bunun sonucunda dokularda demir birikimi gelişir [3-5]. Doğumda hipokrom, mikrositik anemi mevcuttur. Transferrin aşırı derecede düşük ve tam satüredir. Serum ferritini yüksek, hepsidin ise düşüktür (demir emilimi artmıştır). Sağkalım, aneminin düzelmesini ve hepsidin üretiminin artmasını sağlayan düzenli plazma infüzyonlarını gerektirir [6]. Bu bozukluk nadir görüldüğü halde, klinik tablonun tamamı hesaba katılmadığı taktirde, hemokromatozis ile karıştırılabilir [1]. 2. Divalan metal transporter 1 (DMT1) eksikliği Divalan metal transporter 1 (DMT1) eksikliği, DMT1 proteinini kodlayan gendeki (SLC11A2) mutasyonlardan kaynaklanan nadir bir otozomal resesif bozukluktur. DMT1 hem besinsel demirin duodenal enterositlerin apikal membran düzeyindeki transportunda

2 hem de demirin transferrin reseptörü aracılığıyla eritroid hücrelerin sitozolüne salınmasında görev alır. Bu proteinin eksikliği demir yükünde artış ile ilişkilidir [7]. Hepsidin düşüklüğünden dolayı demir birikimi yavaş şekilde gelişir ve hipotransferrinemi durumunda olduğu gibi alternatif proteinler demirin hepatositlere girişine izin verir. Hipokrom mikrositer anemi doğumdan itibaren mevcuttur ve hastalığın ağırlığına göre yaşamın ilk yılı içerisinde kan transfüzyonları gerekli olabilir [5]. Karaciğerdeki demir depolarında artış ile karakterize bu hastalığın görüldüğü bir yenidoğanda anemiye hafif hepatosplenomegalinin eşlik ettiği bildirilmiştir [8]. Mikrositik anemi varlığında artmış transferrin satürasyonu ve yüksek serum ferritini mevcuttur [5]. Oral ya da intravenöz demire yanıt alınmaz. Eritropoietin anemide düzelme sağlayabilir, ancak eritrosit büyüklüğü ve hemoglobin içeriği değişmez [9] 3. Bazı kalıtsal sideroblastik anemi tipleri Sideroblastik anemiler, eritroblastların perinükleer mitokondrilerinde demir birikiminden dolayı halka şeklinde sideroblastlarla karakterize heterojen bir bozukluk grubudur. İki formda hem sentezi etkilenir: Delta-amino-levulinik-sentaz-2-asit (ALAS2) mutasyonlarından kaynaklanan X e bağlı form ve ALA sentezi için gerekli olan glisini mitokondri içerisine taşıma potansiyeli olan SLC25A38 i etkileyen resesif form [10]. Spesifik iki bozukluk demir/sülfür cluster biogenezini etkiler ve bu da mitokondrideki demir kullanımı ile ilgili olan iki yolak arasında bir bağlantı oluşmasını sağlar. ATPbağlayıcı cassette B7 (ABCB7) eksikliği, muhtemelen, demir/sülfür bağımlı bir enzim olan ferroşelatazın aktivitesini bozarak X e bağlı sideroblastik anemi/ataksiye neden olur [5]. Tek bir hastada bildirilmiş olan otozomal resesif bir formda, demir/sülfür cluster biyogenezinin mitokondrial bir proteinini (glutaredoksin 5) kodlayan GLXR5 etkilenir [11, 12] Hipokrom mikrositer anemi asotinaz dönüşümünü engelleyen demir/sülfür clusterlerinin yokluğunda artmış IRP1 aktivitesinin ALAS2 yi bloke etmesiyle açıklanır [13]. Sideroblastik anemiler genellikle hipokrom, mikrositerdir (X e bağlı birkaç formda makrositik) ve artmış demir yükü ile ilişkilidir [14]. B6 vitamini ALAS2 eksikliğinde anemiyi düzeltebilir, ancak diğer formlarda faydası olmaz. Transfüzyon tedavisi demir yükünü daha da arttırır; bazı olgularda demir deplesyonu anemiyi kısmi olarak düzeltebilir [12]. 2

3 4. Aserüloplazminemi İlk kez Japonya da bildirilen [15] aserüloplazminemi tüm dünyada sporadik olarak görülebilir. Bu bozukluk, bakır içeren bir plazma proteini olan serüloplazmindeki (Cp) mutasyonlardan kaynaklanır. Cp ferrooksidaz aktivitesi, makrofajlarda, hepatositlerde ve nöronal hücrelerde demir eksportu için gereklidir. Hastalar hafif anemi, düşük transferrin satürasyonu, düşük serum bakırı, ancak yüksek serum ferritini ve karaciğer, pankreas ve bazal ganglionlarda artmış demir konsantrasyonu ile başvurabilir. Retinal dejenerasyon, diabetes mellitus ve nörolojik hastalık (hareket bozukluğu, ataksi, tremor, depresyon ve kognitif disfonksiyon) triadı tanısaldır, ancak bu bulgular sadece orta yaşlarda görülür. Serum Cp saptanamaz. Anemi ve demir yükünde artış erken bulgu olabilir; bunlar, çocukluk döneminde bile görülebilir. Karaciğer demir konsantrasyonunda artış, MR ya da biyopsi ile gösterilebilir. Kranial MR da, bazal ganglionlarda demir birikimi dikkati çeker [5]. Diğer nörodejeneratif bozukluklarda düşük dozlarda kullanılan ve kan-beyin bariyerini geçen oral şelatörler ümit veren yeni yaklaşımlardır [16]. Hipotransferrinemi gibi bu bozukluk da nadir görüldüğü halde, klinik tablonun tamamı hesaba katılmadığı taktirde, hemokromatozis ile karıştırılabilir [1]. B) Hepsidin Bozukluğu (Artışı) Kaynaklı Genetik DEA (IRIDA) Bazı hastalarda görülen konjenital, demir tedavisine refrakter DEA (IRIDA), DMT1, GLRX5, TF ve seruloplazmini kodlayan genlerde mutasyon olması ile açıklanamaz. Bu bireylerde hücresel demir eksportunda bir bozukluk var gibi görünmektedir, ancak hastalığın geçişi otozomal resesiftir ve ferroportin ile hepsidin geninin regülatuar bölgelerinde mutasyon gösterilmemiştir [17, 18]. IRIDA geni ilk kez yaşamın ilk haftalarında anemi, yüksek hepsidin düzeyleri ve kıl dökülmesi görülen fareler üzerindeki çalışmalarda belirlenmiştir [19] (Du). Matriptaz-2, bir tip II transmembran serin proteazdır ve karaciğerde yüksek, böbreklerde ve olfaktör epitelde düşük düzeyde eksprese edilir. Epidemiyolojik veriler yetersiz olmakla birlikte, demir eksikliği anemisine yol açan en sık genetik bozukluğun IRIDA olma ihtimali büyüktür [2]. IRIDA, hipokrom, mikrositer anemi, düşük serum demiri ve transferrin satürasyonu, değişken serum ferritin düzeyleri ve serumda ve idrarda yüksek hepsidin düzeyleri ile karakterizedir. Demir eksikliğinde hepsidinin yüksek olması beklenmeyen bir bulgudur ve IRIDA lı hastaların 3

4 fenotipinden bu durum sorumludur. IRIDA lı hastalar genellikle çocukluk çağındadır, anemi orta derecededir ve demir emilimine yol açan akkiz bir bozukluk olmaksızın oral demir tedavisine yanıt vermezler [18]. Hepsidin yüksekliği demir emiliminin ve makrofajlardaki demir resiklüsünün engellenmesine yol açar. Olgular, demirin makrofajlardan salınımında bozukluk olmasından dolayı, parenteral (intravenöz) demir tedavisine de sadece kısmi yanıt gösterirler. TMPRSS6 genindeki mutasyonlar sadece serin proteaz aktivitesini azaltmayabilirler; bunlar, proteinin diğer domainlerini de etkileyebilirler. Matriptaz-2 nin karaciğerdeki fonksiyonu hücre modellerinde gösterilmiştir. Proteaz, hücre membranındaki hemojüvelini ayrıştırır; bu da, hepsidinin aktif hale gelmesini sağlayan yolağın etkinliğini bozar [20] Demir eksikliğine yol açan nadir görülen genetik bozuklukların tanınması, kolay olmayabilir, ancak birkaç nokta hematologların ve pediatristlerin doğru tanıdan şüphelenmelerine yardımcı olabilir. İlk olarak, eğer varsa, hastalığın ailesel özelliği; ikinci olarak, klasik demir eksikliği ile uyumlu olmayan atipik demir parametrelerinin varlığı. Gerçekten de, hipotransferrinemi ve DMT1 eksikliği durumlarında transferrin satürasyonu ve ferritin yüksekken, IRIDA hastalarında çok düşük transferrin satürasyonu varlığında ferritin artmıştır. Aserüloplazminemi hastalarında da transferrin satürasyonu düşük, ancak ferritin yüksektir [5]. Kesin tanıda, serum serüloplazmin ve transferrin ölçümleri basit işlemlerken, TMPRSS6 veya DMT1 yi kodlayan gendeki mutasyonlarının araştırılması rutin uygulamalar değildir. Genetik analiz zahmetlidir ve sadece referans merkezlerde yapılması uygundur. Kaynaklar 1. Andrews, N.C., Forging a field: the golden age of iron biology. Blood, (2): p Camaschella, C. and P. Strati, Recent advances in iron metabolism and related disorders. Intern Emerg Med, (5): p Beutler, E., et al., Molecular characterization of a case of atransferrinemia. Blood, (13): p Trenor, C.C., 3rd, et al., The molecular defect in hypotransferrinemic mice. Blood, (3): p Camaschella, C. and E. Poggiali, Inherited disorders of iron metabolism. Curr Opin Pediatr, (1): p Trombini, P., et al., Effects of plasma transfusion on hepcidin production in human congenital hypotransferrinemia. Haematologica, (10): p

5 7. Brissot, P., et al., Iron disorders of genetic origin: a changing world. Trends Mol Med, (12): p Iolascon, A., et al., Microcytic anemia and hepatic iron overload in a child with compound heterozygous mutations in DMT1 (SCL11A2). Blood, (1): p Iolascon, A. and L. De Falco, Mutations in the gene encoding DMT1: clinical presentation and treatment. Semin Hematol, (4): p Guernsey, D.L., et al., Mutations in mitochondrial carrier family gene SLC25A38 cause nonsyndromic autosomal recessive congenital sideroblastic anemia. Nat Genet, (6): p Ye, H., et al., Glutaredoxin 5 deficiency causes sideroblastic anemia by specifically impairing heme biosynthesis and depleting cytosolic iron in human erythroblasts. J Clin Invest, (5): p Camaschella, C., et al., The human counterpart of zebrafish shiraz shows sideroblastic-like microcytic anemia and iron overload. Blood, (4): p Wingert, R.A., et al., Deficiency of glutaredoxin 5 reveals Fe-S clusters are required for vertebrate haem synthesis. Nature, (7053): p Iolascon, A., L. De Falco, and C. Beaumont, Molecular basis of inherited microcytic anemia due to defects in iron acquisition or heme synthesis. Haematologica, (3): p Miyajima, H., Aceruloplasminemia, in GeneReviews, R.A. Pagon, et al., Editors. 1993: Seattle (WA). 16. Boddaert, N., et al., Selective iron chelation in Friedreich ataxia: biologic and clinical implications. Blood, (1): p Andrews, N.C. and M.D. Fleming, Commentary on: ferrokinetics in the syndrome of familial hypoferremic microcytic anemia with iron malabsorption. J Pediatr Hematol Oncol, (5): p Finberg, K.E., et al., Mutations in TMPRSS6 cause iron-refractory iron deficiency anemia (IRIDA). Nat Genet, (5): p Du, X., et al., The serine protease TMPRSS6 is required to sense iron deficiency. Science, (5879): p Silvestri, L., et al., Molecular mechanisms of the defective hepcidin inhibition in TMPRSS6 mutations associated with iron-refractory iron deficiency anemia. Blood, (22): p