İMMUN HEMOLİTİK ANEMİLER. Birol BAYTAN Uludağ Üniversitesi Çocuk Hematoloji

Transkript

1 İMMUN HEMOLİTİK ANEMİLER Birol BAYTAN Uludağ Üniversitesi Çocuk Hematoloji

2 Tanım: Kompleman yada antikor aracılıklı immün sistem tarafından eritrositlerin erken dönemde parçalanmasıdır. Anemi,hemolizin ciddiyeti ve KI hemolizi karşılama yeteneği ile ilgilidir.

3 İMMUN HEMOLİTİK ANEMİ SINIFLANDIRMA OTOİMMUN ALLOİMMUN İLAÇ İLİŞKİLİ PRİMER SEKONDER SOĞUK Ab Tranfüzyon reak İlaç bağlı ILIK Ab Yenidoğan hemolitik hst İlaç bağımsız KARIŞIK Ab

4 İntravasküler Hemoliz

5 Ekstravasküler Hemoliz

6 Hemoliz Hızını Etkileyen Faktörler Makrofaj reseptör afinitesi IgG3 ve IgG1 Eritrositde bulunan Ab yoğunluğu Kompleman aktivasyon IgM>IgG 3>IgG 1>IgG 2 Membranda bulunan kompleman komponenti C3b makrofaj ile etkileşir. C3d etkileşmez.

7 Hemolizin Mekanizması IgG ilişkili IgM ilişkili Kompleman ilişkili

8

9

10 IgG Ağırlıklı makrofaj rol oynar PMN (FcγR-I, -III) NK hücreleri (FcγR-III) (Ab bağlı hücre aralıklı sitotoksisite)

11

12

13

14 Otoimmun Hemolitik Anemi

15 Hastanın kendi eritrositlerine karşı antikor üretmesi sonucunda, hemoliz ve anemi ile karakterizedir. Görülme sıklığı 0.2 1/milyon Yaklaşık %20 hasta < 1yaş altındadır.

16 Primer OİHA Ilık Ab Soğuk Ab Paroksismal soğuk Hemoglobinüri Sekonder OİHA Evans sendromu Otoimmun hst SLE İmmun yetmezlikler ALPS Enfeksiyon Mikoplazma, EBV Kanser İlaçlar

17 Ilık Antikor OİHA George Hayem 1890 Kronik sarılık, anemi ve splenomegali Damehesk ve Schwartz 1940 benzer vaka yayınladı Robin Coombs 1945

18 Ilık Antikor OİHA Yaklaşık olguların %60-70 oluşturur. En iyi reaksiyon 37c Genellikle IgG tipi antikorlar sorumlu Sıklıkla Rh protein kompleksine karşı otoab saptanır Olguların %70 ekstravasküler hemoliz Makrofaj aracılığı ile dalak % 50 sekonder Barros MM. Warm autoimmune hemolytic anemia: recent progress in understanding the immunobiology and the treatment. Trans Med.Rev 2010;24(3):

19 Klinik Hafif kronik hemolizden ağır hayatı tehdit eden hemolize dek olabilir Splenomegali >%50 Olguların 1/3 hepatosplenomegali olur. Naik R. Warm autoimmune hemolytic anemia. Hematol Oncol Clin North Am. 2015;29:

20 Laboratuvar Periferik yayma Normositik/normokrom anemi Retikulositoz Retikülositopeni %20-40 Polikromazi, normoblast, sferosit, şistosit

21

22

23 Retikülosit Sayımı Mutlak retikülosit sayısı (X10⁹/L) = RBC sayısı (X10¹²/L) X retic% Düzeltilmiş Retikülosit %= Hastanın retikülosit yüzdesi x Hasta HCT Normal HCT (45) Retikülosit yapım indeksi (RYİ)= DR% / Düzeltme faktörü RYİ:1-2

24 Laboratuvar LDH sıklıkla artar. Takipte önemli Haptoglobin azalır Hemoglobinüri İndirekt bilurubin artar. Hemoliz durunca hızlı düzelir DAT %95 pozitif IgG ve/veya C3

25

26 Test Duyarlılığı DAT IgG veya C3d molekül/hücre saptanır IDAT IgG veya C3d molekül/hücre Barcellini W. Clinical Applications of Hemolytic Markers in the Differential Diagnosis and Management of Hemolytic Anemia. Dis Markers. 2015;2015:635-70

27 DAT (+) Hastalarda %10 Kan donörlerinde 1/1000-1/10 000

28 Hendrickson JE. Red Blood Cell Antibodies in Hematology/Oncology Patients: Interpretation of Immunohematologic Tests and Clinical Significance of Detected Antibodies. Hematol Oncol Clin North Am. 2016;30:635-51

29 DAT negatif OİHA %3-5 oranında görülür. Oto antikor miktarı az olabilir Antikorlar IgA yapısında olabilir Eritrositlere bağlanan antikorlar düşük afinitede olabilir ve yıkama sırasında uzaklaşabilir.

30

31 Soğuk Antikor OİHA %15-30 arasında görülür. Antikorun optimal etkinliği 34 c civarı Genellikle IgM aracılıklı kompleman aktivasyonu var. Nadiren IgA veya IgG Sıklıkla antikorlar I/i veya Pr antijenlerine karşıdır. Berentsen S. Cold agglutinin-mediated autoimmune hemolytic anemia. Hematol Oncol Clin North Am. 2015;29:

32 Kronik veya epizodik hemolitik anemi sarılık eşlik edebilir. Sıklıkla sekonderdir. Hemoliz ataklarını soğuk tetkikler Akrosiyanoz Raynaud fenomeni eşlik edebilir Soğuk maruziyeti ile hemoglobinuri görülebilir.

33 Laboratuvar Tam kan Yalancı RBC Yalancı MCV, MCHC Periferik yayma: Normokrom-normositer Sferosit (iri) Rulo formasyonu Normoblast Berentsen S.Diagnosis and treatment of cold agglutinin mediated autoimmune hemolytic anemia. Blood Rev. 2012;26(3):

34

35 Laboratuvar Retikulositoz Eritrofagositoz KI: gerekirse Azalmış C3 ve/veya C4 o Artmış bilirubin

36 o Akut hemoliz sırasında hemoglobinemi, hemoglobinuri DAT- negatif anti IgG pozitif anti C3 Soğuk agglutinin titresi > C

37 56 yaşında kadın başka hastalığı yok Kol ve bacaklarda belirgin lezyonları var Sıcak banyo ile 2 dakikada açılıyor Images in clilinical medicine. Livedo reticularis and cold agglutinins. Kauke T, Reininger AJ. N Engl J Med ;356:284.

38

39 Paroksismal Soğuk Hemoglobinuri Genellikle < 5 yaş P antijenine özgü IgG yapısında komplemanı aktifleştiren bifazik yapıdaki Donath Landsteiner antijenleri vardır. Kan kapillerde geçerken komplemanı aktifleştirir >37 C üzerinde antikorlar eritrositden ayrılır ancak MAC aktifleştiği için hemoliz devam eder. Whipple NS. Paroxysmal cold hemoglobinuria due to an IgA Donath-Landsteiner antibody. Pediatr Blood Cancer. 2015;62:

40 Aralıklı hemoliz vardır Genellikle enfeksiyon var Hemoglobinuri, ateş, halsizlik Raynaud fenomeni Genellikle kendini kısıtlar

41 Laboratuvar Nötropeni eşlik edebilir. Retikulositopeni ve sferosit Serum bilirubin, BUN and LDH artar. Serum kompleman ve haptoglobin azalır. Nötrofilerde eritrofagositoz görülebilir. DAT IgG negatif veya C3 zayıf pozitif D-L ab saptanır

42 Donath-Landsteiner (D-L) Ab Testi Hastadan tam kan alınır Kontrol Test Inkübasyon 30 dakika Inkübasyon 30 dakika 4 C 37 C 4 C 37 C Santrifüj edilerek plazmada hemoliz varlığı Yorum D-L antikor varlığı D-L antikor yok Hemoliz yok Hemoliz yok Hemoliz var Hemoliz yok Whipple NS. Paroxysmal cold hemoglobinuria due to an IgA Donath- Landsteiner antibody. Pediatr Blood Cancer. 2015;62:

43 Sekonder OİHA Nedenleri Hematolojik hastalıklar Castleman hastalığı Myelodisplazi Myelofibrozis Otoimmün hastalıklar Antifosfolipid sendrom Romatoid artrit, Tiroidit, Sarkoidoz Ulseratif kolit, Pernisiyöz anemi Myastenia gravis, Otoimmun hepatit Dev hücreli hepatit SLE Enfeksiyon EBV, hepatit C, CMV, H.pilori Tuberküloz, brusella, sifiliz İlaçlar İmmun yetmezlikler Yaygın değişken İY, SCID Hiper IgM sendrom ALPS, Di-George, IgA yet IPEX sendromu APECED sendromu Hamilelik Nakil sonrası Aşı

44 Kanser ve HA Hodgkin % 3-4 ALL % 1 NHL % 2-3 KLL % 5-10 Solid tumor Timoma Ovarin dermoid kisti OtoAb tm hücresinden paraneoplastik Defektif t hücre fnk artmış otoab üretimi Gomes MM. Autoimmune Hemolytic Anemia and Hodgkin's Disease: An Unusual Pediatric Association. A. Case Rep Pediatr. 2016;2016:

45

46

47 HSCT sonrası OIHA sıklığı %3-5 Risk faktörleri; Nonmalign hastalıklar Tam uyumlu olmayan verici ABO major/minor uygunsuzluğu Genç yaşta HSCT Kr. GVHD Lenfosit deplesyonu yapılması

48 Solid organ nakillerinde OİHA sıklığı % CMV ve EBV pozitifliğinde Post-transplant lenfoproliferatif hastalık GVHD, Multiorgan transplantasyon Rogers KA. Secondary autoimmune cytopenias in chronic lymphocytic leukemia. Semin Oncol Apr;43(2):300-10

49 OİHA Yeni Tanı Anında Önerilen Çalışmalar Tam kan, retikulosit, periferik yayma Koagülasyon testleri (lupus- antifosfolipid send) Alt gruplarla beraber kan grubu Pansitopeni, retikulositopeni, şüphe varsa KI asp Üre, Kreatinin, AST, ALT, Bilurubin, GGT, LDH Tam idrar DAT ve IDAT IgA-G-M (2 yaş >IgG alt grupları) ANA, anti-dsdna, diğer otoantikorlar C3, C4, CH50

50 Mikrobiyolojik çalışmalar: seroloji, kültür, PCR Lenfosit immun tiplendirme ALPS İmmun yetmezlikler Göğüs PA yan grafi, batın US Serum dondurma Aladjidi N. New insights into childhood autoimmune hemolytic anemia: a French national observational study of 265 children. Haematologica May;96(5):

51 OİHA Tedavi Birinci Basamak Prednizolon 1-6 mg/kg/gün %80-85 remisyon %30-50 tekrarlama riski var En az 3-4 hafta tam doz kullanıp sonra azaltarak 6 aydan önce kesilmemeli Megadoz metilprednizolon Plazma exchange özellikle soğuk Ab transfüzyon dirençli OİHA seçilebilir Özsoylu Ş. Megadose methylprednisolone for the treatment of patients with Evans syndrome. Ped Hematol Oncol 2007;21:

52 Transfüzyon Mümkün oldukça transfüzyondan kaçınılmalı Kan grubu biliniyorsa kendi kan grubundan en uyumlu ES ile transfüzyon yapılmalı Transfüzyona 3ml/kg düşük başlanmalı Lökositten fakir ES kullanılmalı

53 İkinci Basamak Rituximab: Anti-CD 20 B hücre deplesyonu yapar. 375 mg/m2/doz haftada bir dört kez. Steroid ile kombine edilebilir. 3-6 yanıt için gerekebilir. IVIg vermek gerekebilir John Cunningham virus ile ilişkili Multifokal lökoensafalopati

54 Mycophenolate mofetil: Pürinin de novo sentezi için gereken inosine monophosphate dehydrogenase ın sentezini inhibe eder DNA sentezi üzerinden T ve B lenfositlerinin proliferasyonunu baskılar. B lenfositlerinden antikor oluşumunu baskılar. ALPS daha iyi 600mg/m2/gün 2x1 uzun süreli kullanım (2 yıl)

55 Sirolmus: Evans sendromu, sekonder OİHA, post transplant OİHA etkili Doz 2-3 mg/m2 (düzey; 4 12 ng/ml) En az 2 yıl kullanılmalı

56 Siklosporin: 3-5 mg/kg/gün Steroid veya danazol ile kombine kullanılabilir IVIg: RES Fc fagosit reseptörlerine bağlanır etkisi tartışmalı 0,4-0,5 gr/kg/gün 4-5 gün veya 1 g/kg/gün 2 gün Splenektomi: enfeksiyon ve operasyon riski nedeniyle erişkine göre daha az kullanılır.

57

58 Diğer Siklofosfamid Vinkristin Bortezomib Alemtuzumab HSCT

59 25-OH-vitamin D düzeyi ile OİHA ciddiyeti arasında ilişki var. Ayrıca düşük retikülosit sayısı ile de ilişki saptanmış. D vitamini ile prognozun düzelebileceği tartışılmış.

60 OİHA Prognoz Ölüm riski % 4-10 arasında Ölüm nedenleri Tromboz Sepsis Viral enfeksiyon aktivasyonu

61

62 Lessons from very severe, refractory, and fatal primary autoimmune hemolytic anemias primer OİHA 13 ölüm Pulmoner emboli 3 Sepsis- böbrek yetmezliği 1 Tromboz 1 Postsplenektomi sepsis 2 HCV aktivasyonu 1 Pneumocystis jiroveci 1 Ağır hemoliz+tromboz 2 Sepsis 2 American Journal of Hematology pages E149-E151, 21 JUL 2015

63

64 1. Otoimmun hastalıklar sıklıkla eşlik eder % Eşlik eden enfeksiyon % Ilık Ab en sık % Retikülsitopeni %39 5. Evans sendromunu hatırlayın % Tek başına steroid ile TR %52. Tedavi ilişkili enfeksiyon riski % Primer immun yetmelik % Mortalite riski %4

65 yıl 35 çocuk %68 transfüzyon 9 çocuk komplikasyon Enfeksiyon (n=5) Kalp yetmezliği (n=1) Tromboz (n=1) Otoimmun hepatit (n=1) Evans send %20 1 olgu kaybedildi. Otoimmun hastalık %17 Sankaran J. Autoimmune Hemolytic Anemia in Children: Mayo Clinic Experience. J Pediatr Hematol Oncol Apr;38(3):e120-4.

66

67 İlaç İlişkili OİHA Çocuklarda nadir Yaklaşık 125 ilaç bildirilmiştir. 3 grup ilaç öncelikli: Antimikrobiyaller: %42 Anti-inflamatuvar ilaçlar: %15 Antineoplastikler: %11 Günümüzde sık sefalosporinlerle oluyor. Garratty G, Arndt PA. Immunohematology. 2007;23: Johnson ST, Fueger JT, Gottschall JL. Transfusion. 2007;47:

68 Anti IgG pozitif Anti C3 pozitif Ekstravasküler hemoliz Anti IgG negatif Anti C3 pozitif İntravasküler hemoliz Anti IgG pozitif Anti C3 +/- Ekstravasküler hemoliz

69 Hamilelik ve OİAH OIHA sıklığı 4 kat fazladır. Remisyonda olan OİHA gebelikte (özellikle ilk trimester da) tekrarlar. Özellikle 3. trimester de ağırlaşabilir. Erken doğum Anne kaynaklı antikorlar bebekte nadiren OİHA yol açar Piatek CI. Management of immune-mediated cytopenias in pregnancy. Autoimmun Rev. 2015;14:806-11

70 Yolcu Lenfosit Sendromu HSCT den 1-2 hafta sonra ortaya çıkan ani başlangıçlı hemolizdir. Hafif veya ağır olabilir. Genellikle ABO veya minor kan grubu uygunsuzluğu vardır. Genellikle DAT C3+ saptanır. Verici kaynaklı lenfositlerin prolifere olurken antikor üretmesi ile karakterizedir. Hoffman PC. Immune hemolytic anemia--selected topics. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2000

71 Hemolitik Transfuzyon Reaksiyonu AKUT GEÇ Zaman 24 saat içinde 2-14 gün Neden ABO Ab Alt grup Antikorları Hemoliz Intravasküler Ekstravasküler Semptomlar ateş, titreme, sırt ağrısı, hipotansiyon, damar yolunda ağrı silik Laboratuvar Hemoglobinemi Pozitif DAT Pozitif DAT

72 Rh Uygunsuzluğu Rh(D) antijeni; yalnız eritrosit yüzeyinde bulunur Rh kan grubu antijenleri D, E, e, C, c Gestasyonun 30. gününde, eritrosit membranında eksprese olur. Rh(D) antikorları doğal oluşmaz Maternal sensitizasyon önceden Rh antijeniyle karşılaşmaya bağlı gelişir: Rh pozitif eritrosit transfüzyonu Rh pozitif bebeğe hamilelik

73 Fizyopatoloji ANNE FETUS Rh (-) D(-) Rh (+), D (+) ml ile sensitizasyon D (+) Anti D antikorları (Ig G) D (+) eritrositlerde yıkım RH Hemolitik Hastalığı

74

75 Anti D gammaglobulin Gebeliğin 28. haftası ve ilk 72 saatte 300 mg (im) Abortus 12 saat ise 50 mg 12 saat ise 100 mg Doğumda önemli kanama > 300 mg (fetomaternal)

76 ABO Uygunsuzluğu İlk çocukta da olabilir Tekrarlayan doğumlarda risk aynı Rh dan daha hafif A ve B antijenleri eritrosit membranında daha az Eritrosit dışı dokuların epitel yüzeylerindeki A ve B antijenlerine bağlanma

77 Fizyopatoloji Anne O Anne A Anne B Bebek A veya B Bebek B Bebek A ANNE KAN Gr 0 BEBEK KAN Gr A veya B Anti A veya Anti B (Ig M) A veya B antijeni Anti A veya Anti B (Ig G) Anti A veya Anti B (Ig G)

78