2013: 3 1. Dr. Levent Ündar

Transkript

1 TÜRK HEMATOLOJİ DERNEĞİ HematoLog 2013: 3 1 Dr. Levent Ündar Akdeniz Üniversitesi Tıp Fakültesi, İç Hastalıkları Anabilim Dalı, Hematoloji Bilim Dalı, Antalya, Türkiye e-posta: leventundar@gmail.com - undar@akdeniz.edu.tr Anahtar Sözcükler Monoklonal gammopati, MGUS, Tanı, Prognoz, Progresyon, Multipl miyelom ÖNEMİ BİLİNMEYEN MONOKLONAL GAMMOPATİ MONOCLONAL GAMMOPATHY OF UNKNOWN SIGNIFICANCE (MGUS) (*) TANIM MGUS, 50 yaş üzeri populasyonun %3ʼünden fazlasında bulunan ve her yıl için yaklaşık %1 oranında multipl miyeloma (MM) progresyon gösteren asemptomatik bir plazma hücre diskrazisidir (1,2). İlk kez 1960ʼda Waldenström tarafından benign monoklonal gammopati olarak tanımlanmış (3), ancak 1978 de Kyle, bu olguların MM, Waldenström makroglobulinemisi (WM), hafif zincir amiloidoz geliştirme risklerinin yüksek olduğu gözlemine dayanarak MGUS terimini kullanmıştır (4). Birbirinden bağımsız iki prospektif çalışma, MM gelişen hemen her olgunun öncesinde bir MGUS dönemi bulunduğunu göstermiştir (5,6). Bu her MGUS un MM ya dönüşeceği anlamına gelmez; MGUSʼ lu bir bireyin yaşamı süresince progresyon riski yaklaşık %10ʼdur (7). SIKLIK 50 yaş üzeri bireylerde, erkeklerde kadınlardan biraz daha fazla olmak üzere yaklaşık %3-4 dolayındadır (2,8,9). Tanı anında median yaş 72 olup yaşla birlikte sıklık artmaktadır. 70 yaş üzerinde %5,3; 85 yaş üzerinde %8,9 iken tüm olguların ancak %2 si 40 yaşından gençtir (8,9). Sıklık Afrikalı zencilerde ve Afrika kökenli Amerikaʼlılarda 2-3 kat daha fazla iken (10,11), Japon ve Meksikalılarda daha az gözlenmektedir (12,13). (*) Yerleşmiş bir deyiş olduğundan metin boyunca bu akronim kullanılmıştır. Türkçe söyleyiş için ÖBMoG önerilebilir. 20

2 ÖNEMİ BİLİNMEYEN MONOKLONAL GAMMOPATİ MONOCLONAL GAMMOPATHY OF BASLİK UNKNOWN SIGNIFICANCE (MGUS) 21 ETİYOLOJİ Bilinmemektedir. Bilinen / öngörülen risk faktörleri Tablo 1ʼde verilmiştir (2,14-19) TANI Monoklonal gammopatilerin tanı kriterleri Uluslararası Miyeloma Çalışma Grubu ( International Myeloma Working Group (IMWG) ) tarafından 2003 yılında belirlenmiş ve 2010 yılında da bu kriterler yeniden gözden geçirilmiştir (8). MGUS için tanı kriterleri Tablo 2ʼde verilmiştir. Hastada MGUS tanısı için dolayısıyla MM, plazmasitoma, AL-amiloidoz gibi plazma hücre hastalıklarının ve başlıca WM olmak üzere non-hodgkin lenfoma (NHL), kronik lenfositik lösemi (KLL) gibi lenfoproliferatif hastalıkların (LPH) dışlanması gerekmektedir. Bunlara ek olarak monoklonal gammopatiile-ilişkili ya da birlikte olan ve klinik belirti / bulgu veren (semptomatik) sendromlar da MGUS kapsamı dışında tutulmalıdır (Tablo 3) (18). MGUS olgularında izlem süresince osteoporoz/osteopeni, polinöropati ve tromboembolik olay risklerinin arttığı gözlenmiştir (20-22). Kemik olayları geliştiğinde MM, nöropati geliştiğinde de monoklonal gammopatiilişkili nöropati ayırıcı tanılarının yapılması ve özgün tedavilere başlanması gerekmektedir. MGUS hastalarında tromboz proflaksisi ile ilgili bir klinik çalışma bildiğimiz kadarıyla henüz yapılmamıştır. TÜRK HEMATOLOJİ DERNEĞİ Tablo 1 MGUS için Risk faktörleri (2,14-19) Yaşlılık Erkek cinsiyet Genetik etkenler (ırk, MM veya MGUS aile öyküsü) Pestisid maruziyeti Kronik antijenik uyarım (Romatoid artrit, HCV infeksiyonu)? diğer çevresel faktörler Tablo 2 MGUS Tanı Kriterleri (1,8) Serum M-protein konsantrasyonu <3 g/dl Kemik İliğinde <%10 monoklonal plazma hücreleri MM ile ilişkili organ hasarı yok. (IgM MGUS için lenfoproliferatif hastalık düşündürecek lenadenomegali, hepatosplenomegali, hiperviskozite yok)

3 :3 1 MGUS ALT-TİPLERİ HematoLog Son yıllarda farklı biyolojik özellikler ve klinik gelişim özellikleri göz önüne alınarak MGUS üç alt-tipte (non-igm, IgM, hafif zincir) ele alınmaktadır (23). Hafif zincir MGUS 2010 yılında MGUS a dahil edildiğinden yıllık progresyon oranı hakkında veri bulunmamaktadır (24). Bu alt-tiplerin temel özellikleri Tablo 4ʼde verilmiştir. Tablo 3 Monoklonal gammopati-ilişkili ya da birlikte olan ve MGUS tanısı için dışlanması gereken diğer başlıca sendromlar (18) İdiopatik Bence Jones proteinüri Monoklonal Ig birikim hastalığı Erişkin-edinsel Fanconi sendromu Skleromiksödem (lichen myxedematosus) Monoklonal gammopati-ilişkili polinöropati POEMS sendromu / Castleman hastalığı / osteosklerotik miyelom Ağır zincir hastalıkları Soğuk aglutinin hastalığı Tip I ve II monoklonal kriyoglobulinemi Sistemik kapiller sızdırma sendromu Edinsel C1 esteraz-inhibitör eksikliği (anjioödem) Tablo 4 MGUS Alt-Tipleri ve Temel Özellikleri (1,2,9,21,24-26) Non-IgM MGUS Aberan plazma hücre klonu IgG (%69), IgA (%11), biklonal (%3), IgD ve IgE (ender) Yıllık %1 MM ya progresyon eğilimi IgM MGUS Tüm MGUS ların %17ʼsi Aberan lenfosit/lenfoplazmasitoid proliferasyon (CD19+, CD20+, CD23+, CD5+/-, IgM+, CD10-) Yıllık %1.5 Waldenström makroglobulinemisi ya da diğer lenfomalara progresyon Ender olarak IgM MM ye progresyon Hafif zincir MGUS Klonal aberan plazma hücreleri Hafif zincir myelomaya progresyon (yıllık %?) Genel MGUS tanı kriterlerine ek olarak iki kriter daha bulunmalıdır: Anormal serbest kappa / serbest lambda hafif zincir oranı (kappa MGUS için >1.65, lambda MGUS için <0.26) IFE de ağır zincirin gösterilememesi

4 ÖNEMİ BİLİNMEYEN MONOKLONAL GAMMOPATİ MONOCLONAL GAMMOPATHY OF BASLİK UNKNOWN SIGNIFICANCE (MGUS) 23 GENETİK DEĞİŞİKLİKLER / FİZYOPATOLOJİ MM da tanımlanan anöploidi, monosomi 13, del (13q14), 14q32 translokasyonları gibi hemen tüm genetik değişiklikler MGUS ta da mevcuttur. Bu da karyotipik instabilitenin MM gelişiminde başlatıcı onkojenik olay olduğunu göstermektedir. MGUS tan MM ya progresyon aşamasına ise ikincil translokasyonlar, ras ya da FGFR3 mutasyonları eşlik eder. Ekstramedüller progresyonda ise p53 mutasyonları ve c-myc disregulasyonu gözlenmektedir (27). MGUS olasılıkla antijenik bir uyarıya karşı anormal bir yanıtla başlayan bir olaylar zinciridir. Bu anormal yanıta da Toll-like reseptörlerin aberan ekspresyonu ya da IL6 reseptörlerinin aşırı-sunumu gibi faktörler aracılık etmektedir (28). Bu olaylar sonucunda MGUS a yol açan, hiperdiploidi ya da immünglobulin ağır zincir (IgH) translokasyonları şeklinde birincil sitogenetik anormallik ortaya çıkar (13). MGUS olgularının yaklaşık %50 si hiperdiploid (IgH non-transloke), %50 si de kromozom 14q32 bölgesinde bulunan IgH transloke (non-hiperdiploid) özellik taşırlar. Çok az bir olguda ise bu ikisi de bulunmamaktadır. IgH transloke MGUS olgularındaki translokasyonlar da şu 5 kromozom lokusundan birini gösterir; 11q13 [CCND1 (siklin D1 geni)], 6p21 [CCND3 (siklin D3 geni)], 4p16.3 [FGFR-3 ve MMSET], 16q23 [c-maf], 20q11 [mafb] (29). Dolayısıyla her ne kadar klinik olarak MGUS tek bir antite olarak kabul edilse de sitogenetik / moleküler olarak biri hiperdiploid ve beşi de farklı IgH translokasyonlarından birini gösteren olgular olarak en az altı antite oluşturmaktadır (13). Yaş, ırk, klinik gidiş / progresyon yönünden bu altgruplar arasında farklılık olması büyük bir olasılıktır ve her alt- grubun ayrı olarak incelenmesi MGUS / MM patojenezi / progresyonu (ras ve p53 mutasyonu, p16 metilasyonu, myc anormallikleri, ikincil traslokasyonlar, mikroçevre değişiklikleri vb.) yönünden önemli bulgular/farklılıklar ortaya koyabilir (13) MGUS dan MM ya progresyon için Risk Faktörleri: Her ne kadar MM gelişen hemen her olgunun öncesinde bir MGUS dönemi olduğu gösterilmiş olmasına karşın bu dönüşümü öngörecek kesin biyolojik bir gösterge henüz bulunmamaktadır. Sitogenetik ve FISH bulguları MGUS ile MM da benzer olduğundan progresyon için bir gösterge olamamaktadır. Genekspresyon-profili için de henüz güvenilir bir sonuç bulunmamaktadır (8). Farklı parametreleri kullanarak iki ayrı grubun yaptığı iki çalışma önemli sonuçları nedeniyle burada özetlenmiştir. Mayo Klinik modelinde; non-igg izotip, serum M-protein >1,5 g / dl ve anormal serbest kappa/serbest lambda oranı (normal sınırlar ) üç majör risk faktörü olarak seçilerek analiz edilmiştir (7). 20 yıllık takip sonrasında 0 (düşük risk grubu), 1 (düşük-orta risk grubu), 2 (yüksekorta risk grubu) ve 3 (yüksek risk grubu) risk faktörüne sahip olgularda progresyon oranı sırasıyla %5, %21, %37 ve %58 olarak bulunmuştur (total %20). Bu çalışmadaki risk kategorileri 2010 IMWG un kılavuzunda izlem önerilerine temel oluşturmuştur (8) TÜRK HEMATOLOJİ DERNEĞİ

5 :3 1 İspanyol çalışma grubunda ise multiparametrik akış sitometrisi ile kemik iliğinde aberan plazma hücre populasyonu/normal plazma hücre populasyonu oranı >%95 ve DNA aneuplodi iki risk faktörü olarak seçilmiş ve 0, 1 ve 2 risk faktörü taşıyan olgularda 5 yıllık progresyonsuz sağkalım sırasıyla %2, %10 ve %46 (total %8,5) olarak bulunmuştur (30). Bu modelin kemik iliği örneklemesi gerektiren invaziv bir yöntemi kullanması ve her klinik laboratuvarda kolayca yapılamaması önemli bir dezavantajıdır. İZLEM 2010 yılında IMWG, MGUS hastalarının izlem ve yönetimleri için bir kılavuz yayımlamış ve bunda da progresyon için risk faktörleri olarak Mayo klinik modelindeki risk faktörlerini temel almıştır (8). Ayrıntılı bir öykü ve fizik muayene ile MM, AL amiloidoz, lenfoproliferatif hastalıklar ve monoklonal gammopati-ilişkili diğer sendromlar dışlandıktan sonra tüm MGUS tanısı alan olgularda hemogram, serum kalsiyum ve kreatinin değerleri ile idrar testi (kalitatif protein) istenmelidir. Proteinüri saptanırsa idrar PE ve IFE görülmelidir (8). Bundan sonraki izlem ise risk kategorisine göre farklılık gösterir (1,8,31). Düşük-risk grup olgular (IgG-MGUS, serum M-protein düzeyi <1.5 g/dl, normal serbest hafif zincir oranı) Rutin olarak kemik iliği biyopsisi ve kemik grafileri önerilmez. Ancak hala MM kuşkusu varsa yapılmalıdır. Önce 6 ayda bir, stabil ise 2-3 yılda bir (ya da MM ilişkili belirti/ bulgu ortaya çıkınca) serum PE, hemogram, kalsiyum, kreatinin değerlendirmesi önerilir. Orta ya da kötü risk grup olgular (risk faktörlerinden herhangi birinin varlığı) Tanı sırasında kemik iliğinin morfolojik/patolojik, sitogenetik ve FISH ile değerlendirilmesi ve kuşku varsa radyolojik kemik taraması/ görüntülemesi (klinik kuşku fazlaysa MRI ya da PET-CT) yapılmalıdır. IgM-MGUS olgularında olası asemptomatik retroperitoneal lenf düğümlerini araştırmak için abdominal komputerize tomografi yapılmalıdır. İlk yıl 6 ayda bir, ardından yılda bir SPE ve rutin laboratuar testler (klinik kuşku varsa LDH, beta2-mikroglobulin ve CRP de) görülmelidir. TEDAVİ HematoLog Güncel uygulamada tedaviye başlanması, semptomatik MM veya ALamiloidozu gibi tanıların varlığına bağlıdır. Sessiz (smoldering) miyelomda dahi tedavi kullanılmamaktadır. Bu nedenle MGUS olguları için klinik araştırma kapsamı dışında bir tedavi yaklaşımı söz konusu değildir. Celoxicib, omega- 3-yağ asitleri, yeşil çay ekstresi ile yürütülmekte olan klinik çalışmalar vardır (1). Zerdeçal baharatının anti-inflamatuar özellik gösteren etkin bir komponenti olan Curcumin ile MGUS olgularında yapılan bir pilot çalışmada olguların bir bölümünde paraprotein düzeyinde düşmeler gözlemlenmiştir (32). Ancak bu gözlemin teyidi ve klinik anlamı (sağkalım) için yüksek risk gruptaki MGUS olguları ile yapılacak faz III çalışmaya gereksinim vardır (13).

6 ÖNEMİ BİLİNMEYEN MONOKLONAL GAMMOPATİ MONOCLONAL GAMMOPATHY OF BASLİK UNKNOWN SIGNIFICANCE (MGUS) 25 ÖZET MGUS asemptomatik premalign bir plazma hücre hastalığı olup MM ya da lenfomaya progresyon riski yılda %1 gibi sabit bir oranla yaşam boyu devam etmektedir. Her MM olgusunun MGUS ile başladığı bir gerçek ise de güncel pratik, tedavi verilmeksizin olguların izlenmesidir. Ancak her bir olgu için klinisyenin serum PE / IFE istemesine neden olan belirti / bulgunun sonuçta saptanan monoklonal gammopati ile ilişkisinin sorgulanması ve MGUS tanısı konmadan önce monoklonal gammopati ilişkili ve tedavi gerektiren tüm antitelerin dışlanması gerekmektedir. Son yıllarda yapılan risk alt gruplarını belirleme, dolayısıyla da hastalık biyolojisini anlamaya yönelik çalışmalar önemli bulgular sağlamıştır. Bu tür yeni çalışmalar gerek MM gerek öncül MGUS da olası yeni klinik yaklaşımları gündeme getirebilir. Ancak asemptomatik bireylere bir tedavi önermenin zorluğu da bir gerçektir. Kaynaklar 1. Korde N, Kristtinson S, Landgren O. Monoclonal gammopathy of undetermined significance (MGUS) and smoldering multiple myeloma (SMM): novel biological insights and development of early treatment strategies. Blood 2011;117: Kyle RA, Therneau TM, Rajkumar SV, Larson DR, Plevak MF, Offord JR, Dispenzieri A, Katzmann JA, Melton LJ 3rd. Prevalence of monoclonal gammopathy of undetermined significance. N ENG J Med 2006;354: WALDENSTROM J. Studies on conditions associated with disturbed gamma globulin formation (gammopathies). Harvey Lect ;56: Kyle RA. Monoclonal gammopathy of undetermined significance; natural history in 241 cases. Am J Med 1978;64: Landgren O, Kyle RA, Pfeiffer RM, Katzmann JA, Caporaso NE, Hayes RB, Dispenzieri A, Kumar S, Clark RJ, Baris D, Hoover R, Rajkumar SV. Monoclonal gammopathy of undetermined significance (MGUS) consistently precedes multiple myeloma: A prospective study. Blood 2009;113: Weiss BM, Abadie J, Verma P, Howard RS, KJuehl WM. A monoclonal gammopathy precedes multiple myeloma in most patients. Blood 2009;113: Rajkumar SV, Kyle RA, Therneau TM, Melton LJ 3rd, Bradwell AR, Clark RJ, Larson DR, Plevak MF, Dispenzieri A, Katzmann JA. Serum free light chain ratio is an independent risk factor for progression in monoclonal gammopathy of undetermined significance. Blood 2005;106: Kyle RA, Durie BG, Rajkumar SV, Landgren O, Blade J, Merlini G, Kröger N, Einsele H, Vesole DH, Dimopoulos M, San Miguel J, Avet-Loiseau H, Hajek R, Chen WM, Anderson KC, Ludwig H, Sonneveld P, Pavlovsky S, Palumbo A, Richardson PG, Barlogie B, Greipp P, Vescio R, Turesson I, Westin J, Boccadoro M; International Myeloma Working Group. Monoclonal gammopathy of undetermined significance (MGUS) and smoldering (asymptomatic) multiple myeloma: IMWG consensus perspectives risk factors for progression and guidelines for monitoring and management. Leukemia 2010;24: Kyle RA, Therneau TM, Rajkumar SV, Offord JR, Larson DR, Plevak MF, Melton LJ 3rd. A long term study of prognosis in monoclonal gammopathy of unknown significance. N Engl J Med 2002;346: TÜRK HEMATOLOJİ DERNEĞİ

7 :3 1 HematoLog 10. Landgren O, Gridley G, Turesson I, Caporaso NE, Goldin LR, Baris D, Fears TR, Hoover RN, Linet MS. Risk of monoclonal gammopathy of undetermined significance (MGUS) and subsequent multiple myeloma among African American and white veterans in the United States. Blood 2006;107: Landgren O, Katzmann JA, Hsing AW, Pfeiffer RM, Kyle RA, Yeboah ED, Biritwum RB, Tettey Y, Adjei AA, Larson DR, Dispenzieri A, Melton LJ 3rd, Goldin LR, McMaster ML, Caporaso NE, Rajkumar SV. Prevalence of monoclonal gammopathy of undetermined significance among men in Ghana. Mayo Clin Proc 2007;82: Iwanaga M, Tagawa M, Tsukasaki K, Kamihira S, Tomonaga M. Prevalence of monoclonal gammopathy of undetermined significance: study of persons in Nagasaki City, Japan. Mayo Clin Proc 2007;82: Rajkumar SV. Prevention of progression in monoclonal gammopathy of undetermined significance. Clin Cancer Res 2009;15: Landgren O, Kyle RA, Hoppin JA, Beane Freeman LE, Cerhan JR, Katzmann JA, Rajkumar SV, Alavanja MC. Pesticide exposure and risk of monoclonal gammopathy of undetermined significance in the Agricultural Health Study. Blood 2009;113: Vachon CM, Kyle RA, Therneau TM, Foreman BJ, Larson DR, Colby CL, Phelps TK, Dispenzieri A, Kumar SK, Katzmann JA, Rajkumar SV. Increased risk of monoclonal gammopathy in first- degree relatives of patients with multiple myeloma or monoclonal gammopathy of undetermined significance. Blood 2009;114: Kristtinson SY, GoldinLR, Bjorkholm M, Koshiol J, Turesson I, Landgren O. Genetic and immune-related factors in the pathogenesis of lymphoproliferative and plasma cell malignancies. Haematologica 2009;94: Andreone P, Zignego AL, Cursaro C, Gramenzi A, Gherlinzoni F, Fiorino S, Giannini C, Boni P, Sabattini E, Pileri S, Tura S, Bernardi M. Prevalance of monoclonal gammopathies in patients with hepatitis C virus infection. Ann Intern Med 1998;129: Lust JA, Donovan KA, Greipp PR. Monoclonal gammopathies of undetermined significance: the transition from MGUS to myeloma. In Multiple Myeloma and Related Disorders. Gahrton G, Durie BGM, Samson DM. Pp Arnold, London, Eriksson M. Rheumatoid arthritis as a risk factorfor multiple myeloma.: a case control study. Eur J Cancer 1993;29A: Berenson JR, Anderson KC, Audell RA, Boccia RV, Coleman M, Dimopoulos MA, Drake MT, Fonseca R, Harousseau JL, Joshua D, Lonial S, Niesvizky R, Palumbo A, Roodman GD, San-Miguel JF, Singhal S, Weber DM, Zangari M, Wirtschafter E, Yellin O, Kyle RA. Monoclonal gammopathy of undetermined significance: a cosensus statement. Br J Haematol 2010;150: Disease associations with monoclonal gammopathyu of undetermined significance: a populaton-based study of patients. Disease associations with monoclonal gammopathyu of undetermined significance: a populaton-based study of patients. Mayo Clin Proc 2009;84: Kristinsson SY, Fears TR, Gridley G, Turesson I, Mellqvist UH, Björkholm M, Landgren O. Deep vein thrombosis after monoclonal gammopathy of undetermined significance and multiple myeloma. Blood 2008;112: Rajkumar SV, Kyle RA, Buadi FK. Advances in the diagnosis, classification, risk stratification, and management of monoclonal gammopathy of undetermined significance: implications for recategorizing disease entities the presence of evolving scientific evidence. Mayo Clin Proc 2010;85:

8 ÖNEMİ BİLİNMEYEN MONOKLONAL GAMMOPATİ MONOCLONAL GAMMOPATHY OF BASLİK UNKNOWN SIGNIFICANCE (MGUS) Rajkumar SV. Preventive strategies in monoclonal gammopathy of undetermined significance and smoldering myeloma. (commentary). Am J Hematol 2012;87: Kyle RA, Therneau TM, Rajkumar SV, Offord JR, Larson DR, Plevak MF, Melton LJ 3rd. Long-term follow-up of IgM monoclonal gammopathy of undetermined significance. Semin Oncol 2003;30: Dispenzieri A, Kartzmann JA, Kyle RA, Larson DR, Melton LJ, Colby CL, Therneaun TM, Clark R, Kumar SK, Bradwell A, Fonseca R, Jelinek DF, Raikumar SV. Prevalance and risk of progression of light-chain monoclonal gammopathy of undetermined significance; a retrospective population-based cohort study. Lancet 2010;375: Bergsagel PL. Epidemiology, etiology, and molecular pathogenesis. In Multiple Myeloma, eds PG Richardson, KC Anderson. Remedica Publishing, London UK, Pp Jego G, Bataille R, Geffroy-Luseau A, Descamps G, Pellat-Deceunynck C. Pathogenassociated molecular patterns are growth and survival factors for human myeloma cells through Toll-like receptors. Leukemia 2006;20: Bergsagel PL, Kuehl WM. Chromosome translocations in multiple myeloma. Oncogene 2001;20: Pérez-Persona E, Vidriales MB, Mateo G, García-Sanz R, Mateos MV, de Coca AG, Galende J, Martín-Nuñez G, Alonso JM, de Las Heras N, Hernández JM, Martín A, López-Berges C, Orfao A, San Miguel JF. New criteria to identify risk of progression in monoclonal gammopathy of undetermined significance and smoldering multiple myeloma based on multiparameter flow cytometry analysis of bone marrow plasma cells. Blood 2007;110: Bianchi G, Kyle RA, Colby CL, Larson DR, Kumar S, Katzmann JA, Dispenzieri A, Therneau TM, Cerhan JR, Melton LJ 3rd, Rajkumar SV. Impact of optimal follow-up of monoclonal gammopathy of undetermined significance on early diagnosis and prevention of myeloma-related complications. Blood 2010;116: Golombick T, Diamond T, Badmaev V, Manoharan A, Ramakrishna R. The potential role of curcumin in patients with monoclonal gammopathy of undetermined significance-its effect on paraproteinemia and the urinary N-telopeptide of type I collagen bone turnover marker. Clin Cancer Res 2009;15: TÜRK HEMATOLOJİ DERNEĞİ