Pulse Steroid Tedavisinin Langerhans Hücreli Histiositozis Olgusundaki Etkinliği

Transkript

1 Pulse Steroid Tedavisinin Langerhans Hücreli Histiositozis Olgusundaki Etkinliği Şule AKÇAY*, Füsun ÖNER EYÜBOĞLU*, Ali ARICAN**, Beyhan DEMİRHAN*** * Başkent Üniversitesi Tıp Fakültesi Göğüs Hastalıkları ve Tüberküloz Anabilim Dalı, ** Başkent Üniversitesi Tıp Fakültesi Onkoloji Bilim Dalı, *** Başkent Üniversitesi Tıp Fakültesi Patoloji Anabilim Dalı, ANKARA ÖZET Langerhans hücreli histiositozis (LHH) anormal histiosit (Langerhans hücreleri) granülosit ve lenfositlerin oluşturduğu granülomlarla karakterize, en sık kemik, deri, lenf nodları, akciğerler, kemik iliği, hipotalamo-hipofizer aks, dalak ve karaciğerin tutulduğu sistemik bir patolojidir. Primer pulmoner histiositozisden farklı olarak bu olgularda sigaranın kesilmesini takiben spontan remisyon ender görülmektedir. Birden fazla sistemin tutulduğu ve organ disfonksiyonu saptanan LHH malign hastalık olarak kabul edilmekte ve hastalarda agressif tedavi uygulaması önerilmektedir. Yirmi yaşında, öksürük ve boyunda ele gelen lenf bezleri yakınması ile başvuran olgumuzun ileri tetkiklerinde akciğer, servikal ve intraabdominal lenf nodları ve dalak tutulumu saptandı. İnguinal lenf bezi eksizyonel biyopsisi ile LHH tanısı konan olgunun 7 yıldır, günde 30 adet sigara kullandığı öğrenildi. Multisistem tutulum ve solunum fonksiyon testi parametrelerine göre akciğer disfonksiyonu saptanan olguya pulse steroid tedavisi uygulandı (30-40 mg/kg/doz/iv, 3 gün süre ile, her 3-4 haftada bir, iki kür). Sigarayı bırakması da sağlanan olguda tam remisyon sağlandı. Birinci yıl kontrolünde de tam remisyon yanıtı sürmekte olan olgumuzu pulse steroid tedavisine verdiği dramatik yanıt nedeniyle literatür bilgileri ışığında tartışmaya sunduk. ANAHTAR KELİMELER: Langerhans hücreli histiositozis, pulse steroid tedavisi SUMMARY THE EFFECT OF PULSE STEROID THERAPY IN A PATIENT WITH LANGERHANS CELL HISTIOCYTOSIS Langerhans cell histiocytosis (LCH) is characterized by granuloma formation derived from the accumulation of abnormal histiocytes (Langerhans cells), granulocytes and lymphocytes. Bone, skin, lymph nodes, bone marrow, lungs, hypothalamic pituitary axis, spleen and liver are the most involved organs. It is reported that an important distinction from primary pulmonary histiocytosis is that spontaneous improvement in patients with multisystem LCH is extremely rare following smoking cessation. The standard therapeutic approach to multisystem LCH parallels that for malignant diseases. In this case report, a 20 year old man with complaints of cough and palpable lymhadenopathies in his neck was presented for multisystem involvement of LCH, including lungs, cervical, intraabdominal and inguinal lymph nodes and spleen. Inguinal lymph node excisional biopsy was diagnostic. He was a smoker averaging 30 cigarettes a day for 7 years. Due to multisystem involvement and pulmonary dysfunction according to pulmonary function tests, pulse steroid therapy was applied (30-40 mg/kg/dose/iv for 3 days, every 3-4 weeksx2). He was also advised to stop smoking. Serial followup examination confirmed an objective improvement with complete remission. Because of remaining well after one year follow-up, the drammatic response to pulse steroid therapy was discussed. KEY WORDS: Langerhans cell histiocytosis, pulse steroid therapy 419

2 Akçay Ş, Eyüboğlu FÖ, Arıcan A, Demirhan B. GİRİŞ Langerhans hücreli histiositozis (LHH), anormal histiosit, granülosit ve lenfositlerin oluşturduğu granülomlarla karakterize, en sık kemik, deri, lenf nodları, akciğerler, kemik iliği, hipotalamo-hipofizer aks, dalak ve karaciğerin tutulduğu bir hastalıktır. Tahmini yıllık insidansı 1/ /2 milyon olup, erkek/kadın oranı 2/1 dir (1). Eskiden histiositozis X olarak adlandırılan LHH, histiositozis sendromları arasında class I de yer alan ve Langerhans hücrelerin temel patolojiden sorumlu tutulduğu sistemik bir hastalık olarak tanımlanmaktadır. LHH, primer pulmoner histiositozisden (PPH) farklı bir klinik seyir göstermekte, sistemik tutulum olması nedeniyle "malign histiositozis sendromu" olarak kabul edilmekte ve daha agressif bir tedavi yaklaşımı gerektirmektedir (1). Primer pulmoner histiositozis tanısı konan olguların hemen tümünde anlamlı sigara öyküsü olduğu ve sigaranın kesilmesini takiben spontan remisyon gelişebildiği bildirilmektedir (2). Ancak LHH de klinik seyrin lezyonların tutulum yerine, tutulan organların sayısına ve oluşan organ disfonksiyonuna bağlı değişkenlik gösterdiği ve spontan remisyonun çok nadir geliştiği gözlenmiştir. Prednisolon ve vinblastin içeren rejimlerden oluşan 3-6 aylık kemoterapi şemaları en sık uygulanan tedavi modaliteleri olarak tanımlanmaktadır. Sınırlı hastalıklarda radyoterapi ve cerrahinin de yeri bildirilmektedir. Yaygın hastalıkta uygulanan alternatif tedavi yöntemlerinin etkinliği de halen araştırılmaktadır (1,3). Bu sunumda, LHH tanısı alan olgumuzda uyguladığımız pulse steroid tedavisi ile elde ettiğimiz dramatik yanıtın tartışılması amaçlanmıştır. OLGU SUNUMU Yirmi yaşında erkek hasta, üniversite öğrencisi, Ankara dan başvurdu. Ekim 1998 de kuru öksürük ve boyunda ele gelen lenf bezleri yakınması ile başvuran hastanın 7-8 yıldır 1.5 paket/gün sigara içme öyküsü mevcuttu. Kilo kaybı yakınması yoktu. Fizik muayenede; ateş 36.8 C, tansiyon arteryal: 100/70 mmhg, nabız: 88/dk idi. İki taraflı, servikal zincirde, en büyüğü 2x1.5 cm, inguinal zincirde en büyüğü 2.5x2 cm ağrısız, mobil, multipl adenopatileri mevcuttu. Karın muayenesinde perküsyonla Resim 1. Olgunun tedavi öncesi toraks BT görünümü. traube kapalı idi. Solunum sistemi muayenesi dahil diğer sistem muayeneleri doğaldı. PA akciğer grafisinde bilateral üst zonlarda daha yoğun ince cidarlı kistik görünümler ve yaygın retikülonodüler infiltratif görünüm saptandı. Toraks bilgisayarlı tomografisinde (BT) bilateral üst loblarda daha yoğun kistik görünümler ve yer yer buzlu cam görünümleri saptandı (Resim 1). Boyun ve abdominopelvik ultrasonografide (US), bilateral multipl servikal lenf nodları, retroperitoneal ve inguinal, en büyüğü iliak bifurkasyon düzeyinde (32x18 mm) multipl lenf nodları saptandı. 146x49 mm boyutlarında dalak (splenomegali) belirlendi. Kemik sintigrafisi normaldi. Serum ve idrar ozmolaritesi normal sınırlarda idi. Tam kan sayımında beyaz küre: 9900/mm 3, Hb: 13.6 g/dl, trombosit: / mm 3 olarak bulundu. Solunum fonksiyon testlerinde (SFT); orta derecede restriktif patern ve difüzyon kapasitesinde azalma saptandı (FEV 1 beklenenin % 68 i, FVC beklenenin %67 si, FEV 1 /FVC %100, DLCO beklenenin %63 ü). Fiberoptik bronkoskopi (FOB) ile her iki üst lobdan bronkoalveoler lavaj (BAL) ve transbronşiyal biyopsiler alındı. Giemsa ve Wright boyaması ile yapılan diferensiyel hücre analizinde %36 makrofaj, %48 lenfosit ve %16 nötrofil saptandı. Yaymada alveoler makrofajların (AM) %20 den fazlasında atipik histiosit formasyonu ile uyumlu değişiklikler göz- 420

3 Pulse Steroid Tedavisinin Langerhans Hücreli Histiositozis Olgusundaki Etkinliği lendi. AM lerin sitoplazmasında normale göre granülasyon ve vakualizasyonun arttığı, hücre şeklinin böbrek ya da at nalı şeklini aldığı, bazılarında ise bu bulgulara ek olarak nükleus/sitoplazma oranının arttığı gözlendi. Flowsitometri ile yapılan BAL lenfosit subpopülasyonu incelemesinde lenfositlerin dağılım oranı ise; B lenfosit %5.7, T lenfosit %80.5, NK hücreler %10.3, CD4 (+) T lenfosit %34.3, CD8 (+) T lenfosit %41.9, CD4/CD8 oranı ise %0.81 idi. Transbronşiyal biyopsi, nonspesifik interstisyel fibrozis olarak yorumlandı. Bu işlem sonrası sağda, tüp drenajı gerektiren pnömotoraks gelişti, rezolüsyonu 10 gün sürdü. Daha sonra da ikişer hafta ara ile iki kez daha sağda tüp drenajı gerektiren pnömotoraks gelişti. BAL ve serum nöronspesifik enolaz (NSE) düzeyleri normal sınırlarda idi. Ele gelen lenfadenopatilerin en büyüğü sağ inguinal yerleşimli idi, bu nedenle bu lokalizasyondan eksizyonel lenf nodu biyopsisi yapıldı. Doku örneğinde sık mitotik aktivite içeren S100 protein antikoru ve CD68 antikoru ile pozitif reaksiyonu saptanan histiositik hücre toplulukları dikkati çekti ve LHH olarak rapor edildi. Tüm bu bulgularla olgumuz, dalak, lenf nodları ve akciğer tutulumu olması nedeniyle evre II LHH olarak değerlendirildi ve tedavide pulse steroid tedavisi uygulandı. Resim 2. Pulse steroid tedavisi sonrası toraks BT de kistik lezyonlarda belirgin gerileme gözlendi. 30 mg/kg/3 gün IV metil prednisolon tedavisi dört hafta ara ile iki kür verildi. Tedavi sonrası yanıt değerlendirmesinde, toraks BT deki kistik fibrotik görünümlerin sebat etmesi dışında, buzlu cam görünümünde belirgin gerileme saptandı (Resim 2). Kontrol abdominopelvik US da ise konglomere, masif lenfadenopatilerin ve splenomegalinin tam düzeldiği, boyun US da bilateral servikal zincirdeki lenf bezlerinin kaybolduğu gözlendi. Tedavi bitiminde yapılan kontrol SFT normaldi. SFT ve difüzyon kapasitesi trendi Şekil 1 ve Şekil 2 de gösterilmektedir. Böylece sebat eden akciğer kistlerinin de fonksiyonel bozukluğa yol açmadığı saptandı. Sigarayı da bırakan hasta bu bulgularla tam remisyon olarak kabul edildi. Remisyonu teyid et- FVC FEV FEF % PEF /Oct/98 30/Dec/99 22 /Oct/98 0.4/Jan/99 30/Dec/99 Pre Post Pre Post Pre Post FVC FEV FEF PEF Şekil 1. Pulse steroid tedavisi öncesi ve sonrası SFT parametrelerindeki artış trendi. 421

4 Akçay Ş, Eyüboğlu FÖ, Arıcan A, Demirhan B. DL Adj DLCO/VA VA /Oct/98 22 /Oct/98 04/Jan/99 30/Dec/99 Pre Post Pre Post Pre Post DL Adj DCCO/VA VA /Dec/99 Şekil 2. Pulse steroid tedavisi öncesi ve sonrası difüzyon kapasitesi ölçümünde saptanan belirgin düzelme trendi. mek amacıyla BAL örneklemesi için ikinci bronkoskopi önerildi, ancak ilk bronkoskopi sonrası gelişen pnömotoraksın hastada yarattığı endişeye bağlı, bu önerimiz hasta tarafından reddedildi. Birinci yıl kontrolünde de asemptomatik olan hastada tekrarlanan diğer tetkiklerle (Toraks BT, abdominopelvik ve boyun US) tam remisyonun sürdüğü saptandı. Tedavi sonrasında pnömotoraks tekrar etmedi. Tedavi sonrası kilo alımı ve özellikle yüzünde belirgin olarak artan akneler dışında bir yan etki gözlenmedi. Uygulanan diet ve akne tedavisi ile de bu yan etkiler kısa sürede kontrol altına alındı. Hasta halen semptomsuz olarak düzenli aralıklarla takibimizdedir. TARTIŞMA LHH, histiositozis sendromları içinde class I de yeralan ve ana hücreleri patolojik Langerhans hücrelerinin oluşturduğu sistemik bir hastalık olarak tanımlanır. Ultrastrüktural çalışmalar ile Langerhans hücrelerinde sitoplazmik granüller (Birbeck granülleri) ve raket şeklindeki sitoplazma varlığı LHH ye özgü hücre tipi olarak bildirilmektedir. Etyoloji ve patogenezin tam bilinmediği bu hastalıkta en sık tutulan organlar; özellikle hematopoietik aktif kemikler (pelvis, femur, kostalar, kafa kemikleri ve orbita), deri, lenf nodları, kemik iliği, akciğerler, hipotalamo-hipofizer aks, dalak ve karaciğerdir. Hastalığın erken dönemlerinde lezyonlar genellikle proliferatiftir ve lokal destrüksiyonla seyreder. İleri dönemlerde ise lezyonlarda nekroz ve fibrozis gelişebilmektedir (1). LHH de tedavi kararı klinik evreleme ile verilmektedir. Evrelendirme yaş, tutulan organ sayısı ve organ disfonksiyonunu içeren puanlama sistemine göre yapılmaktadır (Tablo 1A ve B) (1). Olgumuzda akciğer, lenf nodları ve dalak tutulumu olması, solunum fonksiyon testleri bozukluğu saptanması nedeniyle bu evreleme sisteminde evre II ye uymaktaydı. Farklı alternatif tedavi rejimleri önerilen bu hastalıkta, pulse steroid bu alternatif tedavilerden biridir ve aşağıdaki endikasyonlardan birinin varlığında önerilmektedir: 1. Başlangıç tedavisi olacaksa, spontan remisyon olasılığı düşük, mutlak kemoterapi endikasyonu varsa, 2. Radyoterapiden önceki adım olarak remisyonu hızlandırmak amacıyla, 3. Konvansiyonel kortikosteroid ve sitotoksik tedaviye yanıtsız progressif hastalıkta. Olgumuzda da birinci maddedeki endikasyonla pulse steroid tedavisi uygulanmıştır. LHH li olgularda prognoz organ disfonksiyonuna bağlı değişmektedir. Organ disfonksiyonuyla giden bir seride olan olgularda mortalite %64 iken, organ disfonk- 422

5 Pulse Steroid Tedavisinin Langerhans Hücreli Histiositozis Olgusundaki Etkinliği Tablo 1A. LHH de klinik evreleme sistemi (puanlama sistemi). Değişken Puan Ortaya çıkma yaşı 2 yaş 0 < 2 yaş 1 Tutulan organ sayısı < Organ disfonksiyonu Yok 0 Var 1 Tablo 1B. LHH de klinik evreleme sistemi (klinik evrelendirme). Evre Puan I 0 II 1 III 2 IV 3 siyonu olmayan grupta ise %18 olarak belirlenmiştir (4). Olgumuzda solunum fonksiyon testi parametrelerine göre akciğerlerinde orta derecede organ disfonksiyonu olduğu tespit edilmiştir. Organ disfonksiyonu oluşan LHH li olgularda yoğun tedavi planı kararı alındığında ise önerilen tedavi algoritmasında birinci adımda pulse yüksek doz metil prednizolon önerilmektedir. Birinci adım tedaviye yanıtsız, progressif hastalıkta, vinblastin ve konvansiyonel doz prednizolon uygulaması alternatif tedavi olarak önerilmektedir. İkinci adım tedaviye yanıtsız hastalıkta ise, son adım olarak Ara-C, vinkristin ve prednizon önerilmektedir. Siklosporin ile de organ disfonksiyonlu olgularda tam remisyon bildirilmektedir (1,5-7). Olgumuzda bu protokole göre başlanan tedavide, birinci adım ile tam remisyon elde edilmiş olup, diğer tedavi basamaklarına gerek kalmamıştır. LHH prognozu ile ilgili, bir seride tedavi sonrası 6-12 ay süre ile tam remisyon sürüyorsa mortalite %0, organ disfonksiyonsuz progressif hastalık varsa mortalite %20, hastalık seyri süresince tedaviye yanıtsızlık ve organ disfonksiyonu mevcutsa mortalite %100 olarak bildirilmektedir (8). Tedavi sonrası 1 yıldır tam remisyon ile takibimizde olan olgumuzda sigarayı bırakmasının da olumlu katkısını gözönüne aldığımızda sağkalım beklentimiz yüksektir. Ohno ve arkadaşlarının bir sunumunda, histiositozis sendromlarından biri olan hemofagositik sendromlu bir olguda, pulse steroid tedavisi ile tam remisyon bildirilmektedir. Ancak iki yıl sonra relaps gelişen olguda, ikinci kez aynı tedavi protokolü uygulanmış ve yine tam remisyon yanıtı elde edilmiştir. İkinci episod sonrası hastada iki yıllık izlemde nüks gelişmemiştir (9). Biz de olgumuzu bir yıldır takip etmekteyiz, henüz relaps gelişmemiş olan olgunun, yeni bir episodu sözkonusu olduğunda pulse steroid tedavi protokolünün yeniden uygulanabileceği inancındayız. Moğulkoç ve arkadaşlarının bir yayınında sigarayı kesmeyi takiben iki PPH li olguda spontan radyolojik rezolüsyon bildirilmektedir (2). Sigarayı kesmeyi takiben spontan düzelme bildirilen diğer olgular da sadece PPH li olgulardır. Bizim olgumuzda olduğu gibi, multiorgan tutulumunda sistemik tedavi yaklaşımları gerekmektedir. Literatürde akciğer transplantasyonu yapılan 2 LHH li olguda ise sigaraya yeniden başlamayı takiben relaps geliştiği de bildirilmektedir (10,11). Sigaranın LHH ye hangi mekanizma ile yol açtığı bilinmemesine rağmen, LHH li hastalardan elde edilen biyopsi örneklerinde pulmoner nöroendokrin hücrelerde artma saptanmıştır. Bu nöroendokrin hücrelerden salınan nöronspesifik enolazın (NSE) da bu hastalıkta yükselebileceği bildirilmektedir (2). Bu amaçla incelediğimiz serum ve BAL NSE değerlerinin normal sınırlarda olması, hastalık tanısında istenecek serum belirleyicilerinin, tek başına tanıda anlam taşımayacağını, ancak tedaviye yanıtın izlenmesinde kullanılabileceğini düşündürmektedir. LHH li olgularda akciğerde kistik oluşumlar nedeniyle gerek bronkoskopik işlemler sonrası, gerekse spontan olarak pnömotoraks sıklığı yüksek olarak bildirilmektedir. Hatta spontan pnömotoraksla başvuran olgularda, tetkikler sonrası LHH tanısı konabilmektedir (4). Olgumuzda da transbronşiyal biyopsi sonrası tüp drenajı gerektiren pnömotoraks gelişmesi, bunu takiben tedavi sürecinde toplam iki kez pnömotoraksın tekrarlaması nedeniyle hastamız, özellikle daha sonra gelişebilecek pnömoto- 423

6 Akçay Ş, Eyüboğlu FÖ, Arıcan A, Demirhan B. rakslar yönünden uyarıldı. Kontrolde LHH ye bağlı ortaya çıkan kistik değişiklikler sebat ettiği halde, tedavi sonrası bir yıllık izlemde pnömotoraks tekrar etmedi. LHH de pulse steroid tedavisi etkinliğine ilişkin yapılan literatür taramasında bu konuda halen standart bir yaklaşım olmadığı dikkati çekmektedir. Ladish ve ark.nın bir derlemesinde, LHH nin optimal tedavisinin halen bir problem olduğu öne sürülmektedir (6). Kontrollü çalışmaların olmayışı, standart tanı kriterlerinin yokluğu tedavi kararını güçleştirmektedir. Bu derlemede olgulardaki prognoz belirleyicilerinin saptanarak, minimal tedavi veya tedavisiz izlem şeklindeki konservatif yaklaşım mı, yoğun kemoterapi planı uygulanarak agressif yaklaşım mı sorusunun yanıtlanması gerektiğine dikkat çekilmekte ve özellikle organ disfonksiyonu varlığının da en önemli prognoz belirleyicisi olduğu belirtilmektedir. LHH tedavisine ilişkin en geniş seri Broadbent ve ark.na aittir. Toplam 242 LHH li olguda tedavi uygulanmış, multisistem tutulumlu olgularda, pulse steroid tedavisinin hastalığın hızla kontrolünü, mortalitede azalmayı sağladığı, rekürrens ve sekel oluşumunu engellediği gözlenmiştir. VP-16 ve vinblastin de diğer alternatif kemoterapötikler olarak önerilmektedir (12). Bu üç tedavi rejimi ile ileri dönem hastalıklı olguların %50 sinde regresyon sağlanmıştır. Yanıt yüzdelerini yükseltmek amacıyla da yeni yaklaşımların gerekliliği vurgulanmıştır. Pulse steroid tedavisinin etkinliğini kanıtlayan geniş seriler olmamasının bir nedeni, öncelikle konservatif yaklaşımların denenmesi olarak düşünülebilir. LHH li olguların çoğunun pediatrik yaş grubunda oluşu nedeniyle yoğun tedavinin yan etkilerinden sakınmak amacıyla bu tedavi seçeneğinden kaçınılmaktadır (5). Diğer bir neden de LHH li olguların çoğunda malign bir seyir olmayışı, hatta kendini sınırlayan bir hastalık oluşu şeklinde sıralanabilir. Ancak bu hastalık bizim olgumuzda da olduğu gibi şiddetli seyir gösterdiğinde pulse steroid tedavisi akılda bulundurulması gereken önemli bir tedavi seçeneği olabilir. Daha yüksek sıklıkta saptanan bazı sistemik, inflamatuar hastalıklarda (Romatoid artrit, Crohn hastalığı gibi) pulse steroid tedavisi ile ilgili deneyimler daha fazla sayıdadır (13,14). Bu tedavi ile, semptomların erken kontrolüne dikkat çekilmekte ve ileri hastalıklarda anlamlı düzelmeye yol açtığı bildirilmektedir. Bu da konvansiyonel steroid tedavisi endikasyonu olan sistemik inflamatuar veya granülomatöz hastalıklarda, pulse steroid tedavisinin umut verici olabileceğini düşündürmektedir. Sonuç olarak, pulse steroid tedavisine dramatik yanıt veren olgumuz, LHH de ileri evrede ve organ disfonksiyonu varlığında pulse steroid tedavisi seçeneğinin denenmesi gerektiğini düşündürmektedir. Bu tedavi yönteminin etkinliğinin kanıtlanması amacıyla daha fazla olgu ile yapılacak kontrollü çalışmalarla, bu konuda deneyim kazanılacağı inancındayız. KAYNAKLAR 1. Lanzkowsky P. Histiocytosis syndromes. In Manual of Pediatric Hematology and Oncology. 2 nd ed. USA: Churchill Livingstone 1995; Moğulkoç N, Veral A, Bishop P et al. Pulmonary Langerhans cell histiocytosis: Radiologic resolution following smoking cessation. Chest 1999;115: Baumgartner I, Hochstetter A, Bavmert B et al. Langerhans cell histiocytosis in adults. Med Ped Oncol 1997; 28: Delobbe A, Durieu J, Duhamel A et al. Determinants of survival in pulmonary Langerhans cell granulomatosis (histiocytosis X). Eur Respir J 1996;9: Starling KA. Chemotherapy of histiocytosis-x. Hematol Oncol Clin North Am 1987;1: Ladisch S, Gadner H. Treatment of Langerhans cell histiocytosis-evolution and current approaches. Br J Cancer 1994;70: Mahmoud H, Wang WC, Murphy SB. Cyclosporine therapy for advanced Langerhans cell histiocytosis. Blood 1991;77: Sonneveld P, Van Lom K, Klunne M et al. Clinicopathological diagnosis and treatment of malignant histiocytosis. Br J Hematol 1990;75: Ohno T, Hishizawa M, Hada S et al. Two separate episodes of hemophagocytic syndrome at a two-year interval in an apparently immunocompetant male. Int J Hematol 1999;69: Etiennse B, Bertocchi M, Gamondes JP et al. Relapsing pulmonary Langerhans cell histiocytosis after lung transplantation. Am J Respir Crit Care Med 1998;157: Tazi A, Moutcelly L, Bergeran A et al. Relapsing nodular lesions in the course of adult pulmonary Langerhans cell histiocytosis. Am J Respir Crit Care Med 1998;157:

7 Pulse Steroid Tedavisinin Langerhans Hücreli Histiositozis Olgusundaki Etkinliği 12. Broadbent V, Prittchard J. Histiocytosis-x current controversies. Arch Dis Child 1985;60: Hotermans G, Benard A, Guenanen H, et al. Nongranulomatous interstitial lung disease in Crohn s disease. Eur Respir J 1996;9: Kadıoğlu A, Sheldan P. Steroid pulse therapy for rheumatoid artritis: Effect on lymphocyte subsets and mononuclear cell adhesion. Br J Rheumatology 1998;37: Yazışma Adresi Şule AKÇAY Başkent Üniversitesi Tıp Fakültesi Göğüs Hastalıkları ve Tüberküloz Anabilim Dalı Bahçelievler/ANKARA 425