T.C. BAŞKENT ÜNİVERSİTESİ TIP FAKÜLTESİ İÇ HASTALIKLARI ANABİLİM DALI

Ebat: px
Şu sayfadan göstermeyi başlat:

Download "T.C. BAŞKENT ÜNİVERSİTESİ TIP FAKÜLTESİ İÇ HASTALIKLARI ANABİLİM DALI"

Transkript

1 T.C. BAŞKENT ÜNİVERSİTESİ TIP FAKÜLTESİ İÇ HASTALIKLARI ANABİLİM DALI KRONİK HBV ENFEKSİYONU OLAN RENAL TRANSPLANTASYON YAPILAN HASTALARDA GREFT MORTALİTE VE MORBİDİTESİNİ ETKİLEYEN FAKTÖRLER UZMANLIK TEZİ Dr. Sena İlin Ankara 2014

2 T.C. BAŞKENT ÜNİVERSİTESİ TIP FAKÜLTESİ İÇ HASTALIKLARI ANABİLİM DALI KRONİK HBV ENFEKSİYONU OLAN RENAL TRANSPLANTASYON YAPILAN HASTALARDA GREFT MORTALİTE VE MORBİDİTESİNİ ETKİLEYEN FAKTÖRLER UZMANLIK TEZİ Dr. Sena İlin Tez Danışmanı: Yrd. Doç. Dr. Özgür Harmancı Ankara 2014 Bu tez çalışması, 12/12/2013 tarih ve proje onay no KA13/310 kodu ile Başkent Üniversitesi Araştırma Fonu tarafından desteklenmiştir.

3 TEŞEKKÜR 2010 yılından bu yana sürdürdüğüm asistanlık eğitimim boyunca mesleki alandaki katkılarından dolayı başta Başkent Üniversitesi kurucusu Sayın Prof. Dr. Mehmet Haberal olmak üzere, Rektörümüz Sayın Prof. Dr. Ali Haberal, dekanımız Sayın Prof. Dr. Haldun Müderrisoğlu na, Uzmanlık eğitimimiz süresince, bilgi ve tecrübeleriyle hekimlik mesleğine bizleri hazırlayan, bizlere yeni ufuklar açarak, hekimliğe giden sürecin, devamlı işlenmesi gereken ve özveri gerektiren bir süreç olduğunu bizlere öğreten, mesleki alandaki çalışmaları ve fikirleriyle bizlere önderlik eden İç Hastalıkları Anabilim Dalı Başkanı değerli hocamız sayın Prof. Dr. A.Eftal YÜCEL e, İç hastalıkları eğitimim süresince bilgi ve mesleki deneyimlerini bizden esirgemeyen, Başkent Üniversitesi Gastroenteroloji Bilim dalı öğretim üyesi hocalarımızdan sayın Prof. Dr. Haldun SELÇUK a ve sayın Doç. Dr. Murat KORKMAZ a Tez çalışmasının planlanmasında, araştırılmasında, yürütülmesinde, oluşumunda ilgi ve desteğini esirgemeyen, tezimin istatistiksel verilerini değerlendirerek, yönlendirme ve bilgilendirmeleriyle çalışmamı bilimsel temeller ışığında gerçekleştirmeme katkıda bulunan tez hocam sayın Yrd. Doç. Dr. Özgür HARMANCI ya Kariyerimizi sağlam temeller üzerine kurmamızı sağlayan, gerek mesleki alanda gerek de hayata dair bilgi ve deneyimlerini bizlerle paylaşan tüm İç Hastalıkları Ana Bilim Dalı hocalarımıza, uzmanlarımıza ve asistanlık eğitim sürecinin zorlu zamanlarını, acı tatlı anlarını beraber göğüslediğimiz asistan arkadaşlarıma ve bana bu süreçte destek olan tüm arkadaşlarıma; Asistanlık eğitimim boyunca, hayata dair çok sey öğrendiğim, en zor dönemlerde bile desteğini, dostluğunu benden esirgemeyen, akademik konularda bilgi donanımına ve mesleğine olan sevgisine hayran kaldığım meslektaşım ve arkadaşım Dr. Çağdaş Şahap Oygür e ; Nöbetlerde, günlük İç hastalıkları servisimizin yoğunluğu içerisinde; hastalarımıza ve bizlere yardımını esirgemeyen, özveri ile çalışan tüm hemşire, sağlık personeli ve sekreter arkadaşlarıma ; Dört senelik asistanlık dönemi içerisinde, her zaman yanımda destekçim olan, en zorlu süreçlerde bile bana güç veren, sevgi ve şefkatini hiç esirgemeyen sevgili aileme, canım anneme, babama, ablama ve biricik Sera ma; Sonsuz teşekkürlerimi ve saygılarımı sunarım... i Dr. Sena İlin

4 ÖZET Dünya genelinde 2 milyar kişide geçirilmiş veya aktif hepatit B enfeksiyonunu gösteren serolojik belirteçlerin varlığı veya kronik hepatit B enfeksiyonu izlenmekte olup, 350 milyon kişi kronik hepatit B ile enfekte ve HBV ilişkili karaciğer hastalığı gelişme riski altındadır. Kronik hepatit B ile enfekte olan hastaların %15-40 ında siroz, karaciğer yetmezliği ve/veya hepatosellüler karsinom gelişimi söz konusu olmaktadır.hbv infeksiyonu nedeniyle her yıl 500,000-1,200,000 kişi kaybedilmektedir. HBV prevalansı, coğrafik yerleşim ile bağımlı olarak değişmekle beraber, infeksiyonun alındığı yaşla büyük oranda orantılıdır. Kronikleşme riski perinatal bulaşlarda %70-90 oranında seyrederken, 5 yaş altında horizontal bulaş kaynaklı HBV enfeksiyonunun kronikleşme oranı %20-50 dir. Çalışmamızda; HBV enfeksiyonunun greft ve hasta sağ kalımına olan etkisini değerlendirmek ve anti-viral ve renal transplantasyon sürecinde kullanılan immünsüpresiflerin etkinliğini değerlendirmeyi hedefledik. Tüm hastaların klinik bilgileri, serolojik belirteçleri ve laboratuvar bulguları dosya bilgilerinden elde edildi. Toplam 106 hastadan oluşan çalışma grubunun, 32 si HBV pozitif renal transplante hastadan ve 74 ü kontrol grubunu oluşturan HBV negatif renal transplante hastadan oluşmaktadır. Kontrol grubu ile karşılaştırıldığında, HBV ile enfekte renal transplant hasta grubunda greft sağ kalımı anlamlı olarak daha uzun (p=0.007) saptandı. Diabetes mellitus (DM) greft sağkalımını etkileyebilecek faktörlerden biri olmasına rağmen, iki grup arasında anlamlı bir fark izlenmedi. Aynı zamanda, çalışma gruplarında immünsüpressif ajanların etkilerini de değerlendirdik. Takrolimus ve pulse-steroid tedavisini baz alan rejimlerin HBV ile enfekte renal transplante grupta daha az tercih edildiğini saptandı. İmmünsüpresif ajanların (özellikle takrolimus ve siklosporin) kullanımı indirekt olarak viral replikasyonu ve özellikle HBsAg pozitif renal transplante hasta grubunda karaciğer enzimlerini (AST, ALT) arttırmaktadır. Bu verilere dayanarak; çalışmamızda karaciğer yetmezliğine (akut veya kronik) bağlı gelişen ölüm izlenmemekle beraber, HBsAg pozitif hasta grubunda karaciğer enzimlerinde artış (AST, ALT,GGT) saptanmıştır. Ayrıca, HBsAg pozitif renal transplante hasta grubu ile kontrol grubunu, immünsüpresif kullanımı ve HBV-DNA titreleri arasındaki ilişki açısından karşılaştırdık. Çalışmamızda; anti-viral tedavi yanıtlarına göre hastaları kategorize ettik. A grubu: pretranplantasyon döneminde HBsAg pozitif, transplantasyon öncesinde profilaktik antiviral tedavi alan HBV-DNA negatif olan hastalar ve post-tranplantasyon takiplerinde HBV-DNA titresi negatif seyreden hastalardan, B grubu: pretransplantasyon HBsAg ve HBV-DNA titreleri pozitif olan fakat profilaktik tedavi ile HBV-DNA pozitivitesinde gerileme izlenen hastalardan oluşturuldu. ii

5 C grubu, B grubuna benzer şekilde pretransplantasyon döneminde HBsAg ve HBV- DNA pozitif olup, pozitivitenin post-transplantasyonel dönemde de devam eden hastalardan, D grubu: pre-transplantasyonel HBsAg ve HBV-DNA negatif olup, posttransplant HBsAg ve HBV-DNA titrelerinin pozitif saptanan hastalardan oluşturuldu. Grup 1 A olarak adlandırdığımız grup, A ve B yi kapsarken, grup 2 C ve D yi kapsamaktadır. Çalışmamızda; grup 1 de (A+B), takrolimus rejimi, HBV-DNA süpresyonunda siklosporin rejimine göre daha efektif bulundu. Renal transplantasyon sonrası mortalite, HBV doğal seyrinde artmış insidans ile birliktelik göstermektedir. Mortality is a reliable end-point in the natural course of HBV after renal transplantation. Renal transplantante hastalarda yaygın immünosüpresif kullanımı nedeniyle, hepatit B virüs ile enfekte hastalar siroz ve hepatosellüler karsinom nedeniyle ölüm riski altındadırlar. Çalışmamızda; HBsAg pozitif renal transplante hastalarda ve kontrol grup arasında ki mortalite oranları incelendi. Çalışmamızın kısıtlı örneklem büyüklüğünü göz ardı ettiğimizde, her iki grup arasında anlamlı fark bulunmadı. Sonuç olarak; anti-viral tedavi rejimlerindeki gelişmeler ve yaygın kullanımlarının, HBV ile enfekte renal transplante hastalarda, greft ve hasta sağkalımı üzerine önemli etkileri vardır. Çalışmamızın az sayıda HBsAg pozitif renal transplante hastadan oluşan retrospektif dizaynına rağmen, farklı immünsüpresif ajanların greft sağkalımı açısından farklı etkileri olduğu anlaşılmış oldu. Çalışmamızda ayrıca hastalık sürecinin takibinde, bilhassa renal tranplantasyonlu hastalar söz konusu iken; serum biyokimya belirteçleri ve HBV DNA seviyelerinin karaciğer biyopsisi kadar etkili olmadığı gösterilmiştir. Bu bilgilerin ışığında, HBV enfeksiyonu tedavisi ve immünosüpresif rejimler açısından daha geniş kapsamlı HBsAg pozitif renal transplante hasta grubu ve kontrol grubuna yeni bir bakış açısına ihtiyaç duyulmaktadır. Anahtar Kelimeler: HBV, Böbrek nakli, HBV-DNA iii

6 ABSTRACT Two billion people worldwide have serologic evidence of past or present hepatitis B virus (HBV) infection, and 350 million are chronically infected and at risk of developing HBV-related liver disease. Some 15 40% of chronically infected patients will progress to develop cirrhosis, progressing to liver failure and/or HCC. HBV infection and its clinical outcomes account for deaths each year. The prevalence of HBV varies markedly between different regions of the world and is largely related to age at the start of the infection. The chance that acute infection will become chronic is 70 90% for perinatally acquired (vertical) infection and 20 50% for (horizontal) infections acquired during early childhood (under the age of 5 years). In our study we determined to show the impact of HBV infection on the graft and patient survival and to evaluate the impact of the anti-viral and the immunsupressive treatment regimes on viral replication. The demographic data, serologic markers and the laboratory tests were analyzed in a retrospective cohort. A total of 106 subjects of whom; 32 were renal transplant recipients with HBV infection and 74 were regarded as a control group (HBV negative renal transplant recipients). Compared to the control group, HBV infected renal transplant recipient patient group had a graft survival span significantly (p= 0.007) longer. Although another parameter that may affect the graft survival is diabetes mellitus (DM), we found no significant difference between groups. We also evaluated the effects of immunesupressive agents in study groups. Tacrolimus and pulse steroid-based regimens were found to be less preferred choices in HBV infected group. The use of immunesupressive drugs (particularly cyclosporin and tacrolimus) indirectly enhances viral replication which may accelerate the rise of liver enzyme (ALT,AST) levels particularly in HBsAg positive renal transplant recipients. Based on these findings; our study revealed no deaths due to the liver failure (acute or chronic) but we determined increased liver enzyme (ALT,AST,GGT) (P=0.02, P=0.017, P=0.024) levels in HBsAg positive patients group. We also compared the relation between the use of immunsupressive regimens and HBV-DNA titers among HBsAg positive renal transplant recipients and control group. In our study we categorized the patients according to antiviral therapy responses; group A: pretransplanation HBsAg positive but HBV-DNA negative patients who began to receive prophylactic antiviral therapy prior to transplantation and posttransplantation follow-up HBV-DNA titers never became positive. Group B symbolizes patients whose pretransplantation HBsAg and HBV-DNA levels were positive but with prophlyactic iv

7 regimens lost HBV-DNA positivity. Group C symbolizes patients whose pre-transplant HBsAg and HBV-DNA titers positive ( similar as group B) and the positivity remains stable post-transplantation. Group D : pretransplantation HBsAg and HBV-DNA negative but post-transplant HBV-DNA titers are positive. Group 1 consist of A and B, group 2 consist of C and D. Our study revealed that In Group 1 (A+B), tacrolimus regimen is found to be more effective than cyclosporin regimen in suppressing HBV-DNA titers. Mortality is a reliable end-point in the natural course of HBV after renal transplantation. Because of the widely usage of immunsupressive regimens in renal transplant recipients, hepatitis B virus puts people at high risk of death from chirosis and also hepatocellular cancer. In our study; we evaluated the mortality rates among HBsAg positive renal transplant recipients and HBsAg negative control group. Regardless of our study s limitations, we found no significant difference between the two groups. As a result, the development and increasing use of the anti-viral agents has a significant impact on the graft and the patient survival among the renal transplant recipients with HBV infection. Although our study has a retrospective design, with a small number of HBsAg positive renal transplant recipients; it has shown that the use of different immunsuppresive regimens have had different outcomes on renal graft survival. Also, for the purpose of screening the disease progress, especially for the renal transplantation patients; serum biochemical markers as well as HBV-DNA titers are again shown to be inferior to the liver biopsy. In the light of these findings, there is need to be a large number of HBsAg positive renal transplant recipients and also control group to provide a new sight for HBV infection treatment and the usage of immunsuppressive regimens. Keywords: HBV, Renal transplantation, HBV-DNA v

8 İÇİNDEKİLER Sayfa No: TEŞEKKÜR ı ÖZET..ıı ABSTRACT..ıv İÇİNDEKİLER..vı KISALTMALAR VE SİMGELER DİZİNİ...vıı TABLOLAR DİZİNİ... ıx ŞEKİLLER DİZİNİ...x 1. GİRİŞ VE AMAÇ.1 2. GENEL BİLGİLER Tarihçe Virüsün Yapısı ve Özellikleri HBV yapısal proteinleri HBV genomu HBV genotip ve serotipleri Viral replikasyon ve HBV yaşam döngüsü HBV epidemiyolojisi HBV immünpatogenezi HBV mutantları ve mutasyonların klinik önemi HBV Enfeksiyonlarının Virolojik Tanısı Kronik Hepatit B Enfeksiyonunda Klinik Kronik Hepatit B Enfeksiyonu; Klinik Bulguları ve Seyri Kronik Hepatit B Enfeksiyonunda Tedavi Kronik HBV Enfeksiyonunda Kullanılan İlaçlar Karaciğer biyopsisi Renal Transplantasyon ve Hepatit B virusu AMAÇ YÖNTEM VE GEREÇ BULGULAR TARTIŞMA SONUÇ REFERANSLAR...68 vi

9 KISALTMALAR VE SİMGELER DİZİNİ B.Ü.T.F HCV HBV HBsAg HBeAg HBcAg cccdna LHBs MHBs SHBs DNA RNA m RNA RT PCR ORF C protein P proteini IFN ALT ELISA KBY SDBY DM HCC GSHV WHO CDC Au antijeni Kb Kd RFLP RIA EIA MMF NTCP HOMA-IR EBV HBIG Nm HAI ST : Başkent Üniversitesi Tıp Fakültesi : Hepatit C virüsü : Hepatit B virüsü : Hepatit B Yüzey Antijeni : Hepatit B e antijeni : Hepatit B kor antijeni : Kovalent bağlı sirküler DNA : Büyük hepatit B yüzey antijeni : Orta büyüklükte hepatit B yüzey antijeni : Küçük büyüklükte hepatit B yüzey antijeni : Deoksiribonükleik asit : Ribonucleic acid : Messanger RNA : Revers transkriptaz : Polimeraz zincir reaksiyon : Open reading frame (açık okuma bölgesi) : Kapsid (core) proteini : Polimeraz proteini : İnterferon : Alanin aminotransferaz : Enzime bağlı immünosorbent assay : Kronik böbrek yetmezliği : Son dönem böbrek yetmezliği : Diyabetes mellitus : Hepatosellüler karsinom : Yer sincabı hepatit virüsü : Dünya Sağlık Örgütü : Centers for Disease Control : Avustralya antijeni : Kilobaz : Kilodalton : Restriction Fragment Length Polymorphism : Radyo immün çalışma : Enzim immün çalışma : Mikofenolat mofetil : Sodium Taurocholate Cotransporting Polypeptide : The homeostatic model assessment- insulin resistance : Ebstein Barr virüs : Hepatit B immünglobulin : Nanometre : Histolojik aktivite indeksi : Sitotoksik T lenfositleri vii

10 IMPDH MFA MEIA: CMIA SPSS : İnozin-5 -monofosfat dehidrojenaz : Mikofenolik asit : Microparticle enzyme immunoassay : Chemiluminenescent microparticle immunoassay : Statistical Package for the Social Sciences viii

11 TABLOLAR DİZİNİ Tablo 1: HBV enfeksiyonu açısından yüksek riskli gruplar Tablo 2: Viral hepatit B göstergeleri ve önemleri Tablo 3: Hepatit B enfeksiyonun konvelasan dönemi ve farklı evrelerindeki serolojik sonuçların değerlendirilmesi Tablo 4: Lamivudin tedavisinde kreatinin klirensine göre önerilen doz uygulamaları.. Tablo 5: Adefovir tedavisinde kreatinin klirensine göre önerilen doz uygulamaları.. Tablo 6: Entekavir tedavisinde kreatinin klirensine göre önerilen doz uygulamaları Tablo 7: Tenofovir tedavisinde kreatinin klirensine göre önerilen doz uygulamaları Tablo 8: Modifiye Knodell (ISHAK) Sınıflaması Tablo 9: Renal transplant hastalarda HBsAg pozitivite prevalansı Tablo 10: Siklosporin tedavisi sırasında sık gözlemlenen yan etkiler Tablo 11: Kronik böbrek yetmezliği etiyolojisi ve böbrek nakil endikasyonlarının HBV pozitif ve negatif grup arasında karşılaştırılması Tablo 12: HBV pozitif ve negatif hasta gruplarının laboratuar bulguları ve greft sağkalımlarının karşılaştırılması Tablo 13: HBV pozitif renal transplant hasta grubunun cinsiyet açısından değerlendirilmesi Tablo 14: Verilen Antiviral tedaviler ve HBV yanıtı Tablo 15: HBV ye yönelik tedavi alan hasta gruplarının tedavi yanıtlarının değerlendirilmesi Tablo 16: İlaç kullanımının HBV DNA pozitif ve negatif olan gruplarda karşılaştırılması Tablo 17: HBV DNA pozitif renal transplant hasta grubunda kullanılan immünosüpresif tedaviler ile HBV DNA arasındaki ilişki Tablo 18: HBV pozitif renal transplant hasta grubunda karaciğer biyopsisi ile mortalite, AST, ALT düzeyinin ilişkisi ix

12 ŞEKİLLER DİZİNİ Şekil 1: HBV partikülleri Şekil 2: Hepatit B virüs yapısı ve antijenik özellikleri Şekil 3: HBV genom yapısı Şekil 4: Coğrafik HBV genotip dağılımı Şekil 5: HBV nin replikasyon süreci Şekil 6: HBV endemisite haritası Şekil 7: HBV immünpatogenezi Şekil 8: HBV polimeraz majör gen mutasyonları Şekil 9: Kronik hepatit B enfeksiyonu immünklirens fazı Şekil 10: Kronik HBV enfeksiyonunun seyri Şekil 11: HBV kronik enfeksiyonunda serolojik belirteçler Şekil 12: İnterferonun etki mekanizması Şekil 13: HBeAg (+) kronik hepatit B nin tek ajanla tedavisinin bir yıllık sonuçları Şekil 14: Kronik hepatit B tedavisinde kullanılan 5 ilacın genotipik direnç oranları x

13 1. GĠRĠġ VE AMAÇ Dünyada hepatit B virüsüne (HBV) konaklık eden yaklaģık milyon kiģinin bulunması ve her yıl ile 1 milyon kiģinin kronik karaciğer hastalığı ve komplikasyonlarından ölmesi HBV nin tüm dünyada önemli bir sağlık problemi olduğunun kanıtıdır. Hepatit B yüzey antijeni (HBsAg) pozitifliğinin 6 aydan daha uzun süre devam etmesi kronik HBV enfeksiyonu olarak tanımlanır. Kronik HBV enfeksiyonu inaktif HBV enfeksiyonundan, ağır kronik hepatite; karaciğer sirozuna ve hatta hepatosellüler karsinomaya kadar seyir gösterebilen geniģ bir spektruma sahiptir (1-3). Viral hepatitler kronik böbrek yetmezlikli (KBY) hastalarda önemli problemlerden biridir. Bu grup hastalarda özellikle parenteral geçiģli hepatitlerin sıklığı belirgin olarak artmıģtır. Hemodiyaliz ünitelerinde bulaģın sıklığı, sık kan transfüzyonları ve KBY de immün sistemin baskılanmıģ oluģu bu oranın artmasında önemli etkenlerdir. Hepatit virüslerinin KBY de seyirleri, tedavi prensipleri, organ nakli sonrası takipleri pek çok merkezce araģtırılmaktadır. Bununla ilgili yapılan iki çalıģmada birbirinden farklı sonuçlar elde edilmesine rağmen kabul edilen ortak görüģ terapötik immünosüpresyonun viral replikasyonu arttırdığı ve karaciğer histopatolojisini olumsuz etkilediği yönündedir. Böbrek nakli sürecinde rejeksiyonu engellemek amacıyla uygulanan immünosüpresif tedavi protokollerinin de viral replikasyonu ve kronik zeminde aktif viral hepatit tablosunun geliģimini tetiklediği yönünde veriler bulunmaktadır. Bu çalıģmada kronik HBV enfeksiyonu olan hastalara böbrek nakli yapıldığında hasta ve greft sağkalımını etkileyen faktörlerin neler olabileceğini araģtırmayı planladık. Böbrek nakli süreci boyunca HBV enfeksiyonunun böbrek nakli sürecinde baģta greft sağkalımı olmak üzere bu özel hasta grubundaki özelliklerini tanımlamak esas amacımızdır. Bunun için HBV olmayan bir böbrek nakil grubunu kontrol grubu olarak kullanarak karģılaģtırma yapılacaktır. ÇalıĢmamız çerçevesinde iki grubun verileri karģılaģtırılarak, bu konuda kendi tecrübelerimizi detaylı tanımlamak ve ilerisi için yol gösterici olabilecek sonuçlara ulaģabilmeyi hedeflemekteyiz.

14 2. GENEL BĠLGĠLER 2.1. HBV nin tarihçesi Hepatit B virüsü, coğrafik yerleģim ile bağımlı olarak değiģmekle beraber, genel olarak dünya üzerinde yüksek bir prevalans gösteren ve tüm dünya nüfusunun yaklaģık 500 milyonunun etkilenmesine neden olan bir enfeksiyon ajanıdır. Bu ajanın neden olduğu klinikopatolojik yelpaze içerisinde akut hepatitten, kronik hepatitin neden olduğu siroz zemininde geliģen hepatosellüler karsinomaya kadar farklılık gösteren hastalıklar bulunur (1). HBV nin sebep olduğu bu durumlar ve sebep oldukları komplikasyonlar nedeni ile dünyada her yıl ortalama insan hayatını kaybetmektedir (2). Her ne kadar modern tıpta Hipokrat a kadar dayandırılan bir süreçte bulaģıcı sarılık etkeni olarak düģünülmüģ olsa da, HBV enfeksiyonunun toplum açısından önemi ilk defa 1883 yılında Almanya nın Bremen Ģehrinde çiçek hastalığına karģı yürütülen bir aģılama kampanyası sırasında ortaya çıkmıģtır. Bu aģılama programı sırasında toplamda 1,289 tersane iģçisinin %15 inde aģılanma sonrası takip eden haftalar içerisinde sarılık geliģtiği gözlemlenmiģtir (3). Benzer aģılanma sonrası sarılık salgınları 1900 lü yılların baģlarında kabakulak ve kızamık aģılama programları sonrasında da izlenilmiģtir (2-4) yılında Mac Callum tarafından enfeksiyöz (epidemik) ve serum hepatitini ayırmak için Hepatit A ve B terimleri kullanıma sokulmuģtur (5). Mac Callum un geliģtirmiģ olduğu bu terminoloji sonunda Dünya Sağlık Örgütü nün Hepatit Komitesi tarafından da kabul edilerek kullanıma girmiģtir (6). Hepatite neden olan virüsler izole edilmeden önce bulaģ yolları epidemiyolojik gözlemler üzerinden varılan sonuçlarla ortaya konulmaya çalıģılmıģtır. Tip A hepatit baģlıca fekal-oral yolla bulaģırken, tip B hepatitin esasen parenteral yolla bulaģtığı görüģü yaygın kabul görmüģtür yılında polimorfik serum proteinlerini araģtırırken, Blumberg bir Avustralya aborijinin kanında daha önce keģfedilmemiģ yeni bir protein saptamıģ ve bu proteine Avustralya (Au) antijeni adını vermiģtir (7). Zamanla bu proteinin tip B hepatitle iliģkili olduğu açıkça görülmüģ ve 1968 yılında Prince, Okochi ve Murakami nin baģını çektiği araģtırmacılar Au antijenin (artık hepatit B yüzey antijeni olarak bilinmektedir) sadece tip B hepatit ile enfekte hastaların serumlarında bulunduğunu göstermiģlerdir (8,9) yılında Dane, tip B hepatit ile enfekte hastaların serumlarında virüse benzer partiküller bulmuģ ve hepatit B virüsünü göstermiģtir (10). Daha sonra Kaplan bu partiküllerin viral yapıda olduğunu; partikül merkezinde endojen DNA (deoksiribonükleik asit) ya ihtiyaç duyan DNA polimerazı göstererek kanıtlamıģtır (11). Bu polimerazdan yola çıkarak Robinson HBV genomunu saptayarak karakterize etmiģtir (12). Daha sonraki bölümlerde ayrıntılı olarak anlatılacak olan HBV genomu kompakt yapısı, reverse-transkripsiyonel basamak ihtiyacı ve overlap eden reading frameleri nedeni ile virüsler arasında da çok özeldir. 2

15 2.2. Virüsün Yapısı ve Özellikleri Hepatit B virüsü, Hepadnaviridae ailesinde yer alan hepatotropik, zarflı bir DNA virüsüdür. Bu aile içerisinde benzer genomik organizasyonları, hedef organ tropizmleri ve özel bir genom replikasyonun stratejisi olan çeģitli kuģ ve memelilere ait diğer virüsler de bulunmakta olup; HBV bu ailenin insanlarda enfeksiyon oluģturan tek virüstür (13). Parsiyel çift sarmal yapısı gösteren HBV genomu 3,2 kilobaz (kb) uzunluğunda olup bilinen tüm hayvan DNA virüsleri içerisinde en küçük genomik yapıya sahip olanıdır (14). Hepatit B viryonu elektron mikroskopisi ile daha yakınen incelendiğinde birbirlerinden yapısal özellikler açısından farklılık gösteren üç ayrı yapı tanımlanmıģtır. Bunlar 42 nanometre (nm) çapında enfeksiyöz Dane partikülü, 22 nm çapında sferik patikül ve 22 nm büyüklüğünde filamentöz patiküllerdir (15)(Ģekil-1). Dane partikülleri tam bir viryon yapısında, küresel Ģekilli olup enfektif özellik taģımaktayken; içlerinde nükleik asit olmayan sferik ve tübüler partiküller non-enfektiftir (14-16)(Ģekil-2). ġekil 1: HBV partikülleri; (soldan sağa doğru yerleģimli olarak) Dane partikülü, tübüler partikül ve sferik partikül temsili resimde görülmektedir. 3

16 ġekil 2: Hepatit B Virus yapısı, viral proteinlerin yerleģimleri ve antijenik özellikleri temsili resimde gösterilmiģtir. HBV nin bu birbirinden yapısal ve içerik açısından farklılık gösteren üç viryon formu da HBV ile enfekte olan hasta serumunda yüksek miktarlarda bulunup; Hepatitis B Surface Antigen (HBsAg) adı verilen ortak yüzey antijenini içerirler. Bu antijen immün uyarıcı olup, kiģide hepatit B ye karģı immünite oluģmasını sağlayan Anti-HBs antikorlarını meydana getirir. Enfekte bir hastanın serumunda bulunan Dane partiküllerinin sayısı; mililitrede 1013 veya daha fazla olan non-enfektif küresel partiküllerin onda biri kadardır (15-18). HBV diğer zarflı virüslerin aksine fiziksel ve kimyasal etkilere karģın oldukça dirençlidir; bu özellikler HBV virulansına katkıda bulunur (19, 20). Replikasyon süreci ilerleyen bölümlerde daha detaylı anlatılacak olmakla beraber HBV reverse transkriptaz enzimi üzerinden replikasyona girmesi nedeni ile diğer DNA virüslerinden ayrılır (19) HBV yapısal proteinleri HBV yüzey antijenleri hem enfektif Dane partiküllerinin hem de non-enfektif filamentöz ve sferik yüzey partiküllerinin yapısını oluģturur. Sferik ve filamentöz partiküllerin antikorları ile oluģturdukları komplekslerin HBV ile enfekte kiģilerde izlenen immün kompleks reaksiyonlarından sorumlu olduğu bilinmektedir (14,16,20). Komplet viryon olan Dane partikülündeki proteinlere bakacak olursak, bunları 4 grupta inceleyebiliriz. Yüzey proteinleri: HBsAg ye S alanını (İng. domain) içermesinden ötürü, 24 kilodalton (kd) olan S proteini de denilmektedir. Benzer yapıdaki iki diğer protein de S domeninin karboksi terminalini aynen içerirler fakat amino grup terminallerinin uzunluğu ve yapısındaki farklarla ayrılırlar (pre-s). Büyük L proteini (39 kd) pre-s1, pre-s2 ve S 4

17 bölgelerini içerir ve orta boyuttaki M proteini (31 kd) ise sadece pre-s2 ve S bölgelerini içerir. HBsAg nin en büyük kısmını S proteini oluģturur. M proteini %5-15, L proteini ise %1-2 seviyelerinde üretilirken, geri kalan büyük çoğunluk S protein olarak üretilir (21). M proteininin fonksiyonu hala net anlaģılamamıģtır ama L proteininin, viral yapıların oluģumu ve enfektivitede önemli rol oynadığı gösterilmiģtir (21). Bu her üç zarf proteininin HBV partiküllerindeki dağılımları eģit değildir. Enfektivitesi olmayan 22 nm lik viral partiküller esasen S proteinlerinden oluģurken, az oranda M proteini içerirler ve genellikle hiç L proteini içermezler. Enfeksiyöz virüs partikülleri, enfekte edeceği hücre reseptörlerine etkin bağlanmayı sağlayan reseptör tanıma domenlerini içeren L proteininden zengindirler. Kor proteinleri: Viral kapsid yapısını kodlayan C geni pre-c ve C olmak üzere iki bölgeye ayrılır. Pre-C bölgesi kd luk HBeAg üretimini gerçekleģtirirken, C bölgesi 21 kd luk HBcAg yi sentezler (14,21). Viryon yapısına katılmayan HBeAg nin iģlevi konusunda halen kesinleģtirilmiģ bir bilgi yoktur fakat hepatositlerden salınarak kendine yönelik immün yanıt tetiklemesi sonucunda Anti-HBe antikor üretimine neden olduğu bilinmektedir (14). P proteini: Polimeraz (P) proteini HBV genomunun en uzun geni olan P geni tarafından kodlanır. P proteini DNA ya bağlı bir DNA polimeraz, revers transkriptaz, RNAaz etkinliğine sahip olup, HBV-DNA nın 5 ucuna bağlanarak, pregenomun revers transkripsiyonu için bir primer gibi davranır ve negatif sarmallı DNA yı oluģturmak için ara RNA görevi görür. OluĢturduğu RNA aracı zincir üzerinden replike olur. Bu iģlemi gerçekleģtirirken, P proteininin negatif DNA zincirini tamamlaması birçok basamakta rol oynar (22). HBV, mini kromozom Ģeklinde bulunan, cccdna (covalently closed circular DNA) adı verilen replikasyon ve transkripsiyon aracısı moleküle dayanan kompleks bir replikasyon ile hepatositi enfekte eder (23). Ġnfeksiyon patogenezi konusunda bu bilgilere daha detaylı olarak değinilecektir. X proteini: HBV genomunun en küçük gen bölgesi olan X geninin sentezlediği 17 kd luk X proteinin viral döngüdeki rolü henüz net olarak bilinmemektedir (2,22,24,25). Hem viral kor hem de S geni için bir transaktivatör protein olan X proteininin, farklı transkripsiyon faktörleri kullanarak, HBV replikasyonuna katkı sağladığı ve hem viral proliferasyon hem de hücre ölümünü tetiklediği bilinmektedir (14,26). Ayrıca X proteini tüm hepadnavirüsler içerisinde türler arasında en az korunmuģ protein olup HBV ve yer sincabı hepatit virüsü arasında (GSHV) sadece %33 lük bir aminoasit homolojisi vardır (23) HBV Genomu 28 nm çapında bir ikozahedral Ģekilli kapsid içerisinde bulunan 42 nm uzunluğunda, parsiyel çift sarmal özelliği gösteren HBV genomu daha önce de belirtildiği üzere 3,2 kb uzunluğunda olup; pre-s/s, pre-c/c, P ve X olmak üzere dört adet açık okuma bölgesine (open reading frame-orf) ayrılır. Bu genomik bölgeleri içeren parsiyel çift sarmal DNA 5

18 uzun(l)/negatif ve kısa(s)/pozitif zincirden oluģur. Bu ORF lerin en uzunu viral polimerazı (Pol open-reading frame) kodlar. Viral zarfı kodlayan ORF, Pol ORF içerisinde kaymıģ okuma bölgesi olarak bulunur. Kor(C) ve X ORF leri zarf ORF si ile kısmen üst üste binmiģ olarak yer almıģtır (13). ORF P, viral polimerazı kodlar. ORF C ise; nükleokapsidin yapısal proteinini ve HBeAg i, S /pre- S bölgeleri de virüs yüzey glikoproteinlerini kodlar. X ORF ürününün, regülatuar protein olarak rolü henüz net anlaģılamamıģ olsa da heterolog ve homolog gen ekspresyonunu arttırdığı bilinmektedir (21,22). ġekil 3: HBV genomu ve önemli genom bölgelerinin yerleģimi (27), Robbins and Cotran s Pathological Basis of Disease Eighth Edition, HBV genotip ve serotipleri Filogenetik analizlere göre HBV, A harfinden H harfine kadar toplamda sekiz farklı genotipe ayrılır. Bu ayrımda toplam nükleotid sekansında %8 veya daha fazla oranda görülen farklılıklar temel alınır (28-30). Genotip tipleri coğrafik bölgelere göre farklılık göstermektedir. Serotiplendirme, HBs antijeninin yapısal farklılıklarına göre yapılmıģtır. Bu serotipler 9 adet olup her biri ortak a determinantı taģımaktadırlar (19,31-34). Genotiplerin coğrafik dağılımı Ģekil 4 de görülmektedir (35) yılında Türkiye de Leblebicioğlu ve arkadaģlarının yürüttüğü bir çalıģmada; toplam 158 HbsAg pozitif ve anti-hbc Ig M pozitif olguda, akut hepatit B tablosuna neden olan etkenlerin tümünün genotip D olduğu gösterilmiģtir (36) ve 2006 yılları arasında HBV genotiplerini araģtırmaya yönelik Türkiye de yürütülen çalıģmalarda genotip D nin ülkemizde baskın olduğu saptandı. Farklı genotiplerin HBV enfeksiyonunun doğal 6

19 seyrinde farklılıklara sebep olduğunu, hatta kronikleģme oranlarının genotipler arasında farklı izlendiğini gösteren çalıģmalar (37-39) ve bunun sonucunda genotip farklılıklarının HBV enfeksiyonunun doğal gidiģini ve antiviral tedavi yanıtını etkileyebileceğine dair veriler vardır. Genotip C nin Asya da baskın genotip olduğu ve karaciğer hastalığının aktivitesi, siroza ilerleme riski açısından B genotipine kıyasla daha fazla risk taģıdığı saptanmıģtır. Ayrıca C genotipinde 2013 yılında yapılan bir meta analizde, hepatosellüler karsinom (HCC) oluģma riski diğer genotiplere göre daha yüksek bulunmuģtur (45-49). ġekil 4: Coğrafik olarak HBV Genotip Dağılımı Viral replikasyon ve HBV yaģam döngüsü HBV nin yaģam siklusunu, virüsün zarf proteinleri ile konakçı hücre membranına tutunması sonrasında, virüs zarfı ve hücre membranı arasında füzyon meydana gelmesi ile viral genomun intrasellüler alana salınması basamaklarının oluģturduğu, viral genomun nükleusa ulaģarak, viral polimeraz enzimi aracılığıyla parsiyel çift sarmal DNA genomunu, çembersel kovalen Ģekilde kapanmıģ DNA (cccdna) ya dönüģtürdüğü ve cccdna nın, viral proteinleri kodlayan viral DNA ve mrna sentezine kalıp oluģturarak, replikasyon ve transkripsiyon sürecine aracılık ettiği bilinmektedir (40-42). Bu iģlem sonucunda olgunlaģmıģ nükleokapsidlerin bir kısmı nükleusa döner bir kısmı da Golgi aparatından tomurcuklanarak, olgunlaģan viryon yapısı Ģeklinde kana salınarak, yaģam döngüsünü devam ettirir (43). HBV replikasyonu ve viral protein sentezi enfekte hepatositlerde büyük oranda aydınlatılmasına rağmen, HBV enfeksiyonun erken basamakları (virüsün penetrasyonu, viral genomun konakçı hücreye salınımı) hakkında yeterli veri sağlanamamıģtır. Hepatit B 7

20 virüsünün konakçıya invazyonunu, hedef hücreye (hepatosit) adherens, füzyon ve giriģ olarak üçe ayırmaktayız (44). HBV nin konak hücrelere bağlanmasında daha önce de anlatılan L proteinin önemli bir görevi vardır. L proteininin viral adherens için mutlak gerekli olan bölgesi pre-s1 tarafından kodlanır. L proteini bu nedenle komplet viryon yapılarına mutlak dahil olurken, non-enfektif partiküllerde izlenmez. Ayrıca bu buluģları takiben yapılan genetik analizlerde LHBs antijenin içerdiği QLDPAF diziliminin diğer birçok virüs ve bakteride de korunmuģ Ģekilde bulunmakta olup, bu mikroorganizmalarda da hücrelere tutunmada majör bir rol oynadığı gösterilmiģtir (45-48). HBV yüzey proteinin konakçı hücreye adherensi HBV giriģi için yeterli fakat tek baģına viral enfeksiyon oluģturmak için yeterli değildir. Viral protein ve hücre membranı füzyonu, viral genomun sitozole salınmasına olanak sağlar. Sitoplazmada meydana gelen bir dizi enzimatik reaksiyon ile kapsid yapısı serbest kalarak, viral DNA ve polimeraz nükleusa taģınır (49-52). HBV-DNA, hepatosit nükleusu içerisine alındıktan sonra, kısa olan pozitif DNA sentezi tamamlanarak, komplet duruma gelen viral genom cccdna ya dönüģtürülür (53). Hepatosit RNA polimeraz II aracılığıyla cccdna dan virüsün yapısal proteinlerine (X proteini, zarf proteinleri, HBcAg, HBeAg) ve HBV-DNA ya kalıp görevi gören viral mrna transkriptlerine ve pregenomik RNA ya çevrilir. Kronik viral enfeksiyonda nükleokapsidlerin bir kısmı nükleusa geri dönerek, cccdna ya çevrilir bir kısmı da hücre dıģına salınır (54). Anti-viral ajanların cccdna ya direkt etki etmediği bilinmektedir. Bu nedenle tedavi kesilmesini takiben relaps geliģmekte ve hatta anti-hbs geliģimi sonrasında bile serumda düģük düzeyde HBV-DNA saptanabilmektedir. Persistan HBV enfeksiyonu için anahtar rol oynayan cccdna nın saptanmasının tedavinin kesilmesi, relapsın prediksiyonu ve anti-viral ajanların etkinliklerinin belirlenmesinde daha etkili olabileceği düģünülmektedir (55). Viral genom hücre nükleusu içerisine girdikten sonra, genomdaki pozitif tek zincirli eksik bölge viral pol proteini tarafından tamir edilir ve viral DNA daha sonra cccdna haline getirilir (56). HBV DNA nın bu hale dönüģtürülmüģ formu hem genomik hem de subgenomik birçok RNA nın transkripsiyonunda kalıp görevi görür. Yapısal olarak transkriptler bölünmemiģtir, poliadenilat yapısı taģırlar ve birer 5 baģlıkları bulunur. 3,5 kb lık genomik transkriptler farklı 5 uçları bulunan iki formdan oluģurlar; bu formlar pregenomik ve prekor RNA dır. Pregenomik RNA reverse transkripsiyon için kalıp ve kor ve polimeraz proteinleri için messanger RNA (mrna) görevlerini görürken; prekor RNA prekor gen ürünlerinin translasyonunu yönetir (57). Gen ürünlerinin ürettikleri proteinler önceki bölümlerde ayrıntılı olarak anlatılmıģtır. HBV genomu bir aracı RNA olan pregenomik RNA tarafından reverse transkripsiyonla replikasyona uğrar. Pregenomik RNA, nükleokapsid ve polimeraz proteinleri reverse transkripsiyonun meydana geldiği viral kor partikülü içerisinde tutulur. 8

21 Bu enkapsidasyon, genomun prekor ve proksimal kor bölgesinde bulunan pregenom enkapsidasyon sekansı tarafından kontrol edilir. HBV nin enfektif viryonlarının oluģturulması genom enkapsidasyonu ile baģlar. Bu paketleme sinyaline epsilon adı verilir ve cis-etkin bir yapıdadır (58). Pol ün terminal proteini epsilon ile etkileģerek ve de kor proteinini de uyararak nükleokapsidi oluģturur (59). Enkapsidasyon sonrası pol pregenomik RNA nın reverse transkripsiyonunu etkileyerek, negatif ve pozitif zincirli DNA sentezini baģlatır. Nükleokapsid daha sonra endoplazmik retikulumda bulunan zarf proteinleri ile etkileģerek, olgun viryonların oluģmasını sağlar. Nükleokapsidler hücre dıģına salınır. HBV nin replikasyon ve yaģam döngüsü Ģekil 5 te izah edilmiģtir. ġekil-5: HBV nin replikasyon süreci, Textbook of Gastroenterology, Yamada, Fifth Edition HBV epidemiyolojisi ve bulaģ yolları HBV dünyada sık izlenen bir enfeksiyon ve önemli bir sağlık problemidir. Dünya Sağlık Örgütü (WHO) verilerine göre dünyada 2 milyardan fazla insan hayatlarının bir zamanında HBV ile enfekte olmuģtur. Bunların yaklaģık 350 milyonu kronik enfeksiyonda kalarak, HBV taģıyıcısı durumuna gelmiģtir (22,60-63). Her yıl, 4 milyondan fazla akut HBV vakası olmakta ve yaklaģık bir milyon kiģi kronik aktif hepatit, siroz veya primer karaciğer kanseri veya HBV iliģkili diğer komplikasyonlardan kaybedilmektedir (63). HBV prevalansına göre; yüksek (%8), orta (%2-7) ve düģük (<%2) endemisite bölgelerine ayrılır. 9

22 Türkiyede HBsAg seroprevalansının, coğrafik bölgeden bölgeye göre farklı olmakla birlikte, % arasında değiģtiğini gösteren çalıģmalar vardır (64-66). Mevcut veriler ıģığında günümüz Türkiye sinde her üç kiģiden yaklaģık biri HBV ile karģılaģmıģ; yine her 10 kiģiden 1 i HBV taģımakta ve bulaģtırmakta olduğu tahmin edilmektedir. Her yıl dünyada yaklaģık 50 milyon yeni HBV enfeksiyon olgusu saptanmaktadır. Özellikle HBV enfeksiyon prevalansının endemik değerlere ulaģtığı Afrika, Asya ve Pasifik kıyılarında HBV ye bağlı hastalıklar en önemli 3 ölüm nedeninden biridir. HBV enfeksiyonunun baģlıca bulaģ yolları da enfeksiyon prevalansı gibi coğrafik konuma göre farklılık göstermektedir. HBV primer olarak perkütan ve cinsel yolla bulaģır. Virüsün en yüksek titrede bulunduğu sıvılar kan ve serumdur; semen, vajinal sıvı ve tükürükte orta titrede bulunan HBV; en düģük titrede anne sütünde, idrarda, feçeste ve göz yaģında bulunur. Kan ile karģılaģtırıldığında diğer vücut sıvılarının enfektivite oranları 100 ile 1000 kat arası daha düģüktür. Kan taramaları yapılmaya baģlamadan önce kan ürünlerinin transfüzyonları ana bulaģıcı yol iken, bu durum 1985 yılında taramaların rutine sokulmaya baģlamasıyla değiģmiģtir yılına kadar multi-transfüzyon alan hemofili hastalarında yapılan çalıģmalar geçirilmiģ veya aktif HBV enfeksiyonunun bu popülasyonda %40-50 civarına kadar ulaģabildiğini göstermiģtir (67). Günümüzde transfüzyona bağlı HBV enfeksiyonu rutin taramaların ve koruyucu önlemlerin kullanıma girmesiyle neredeyse tamamen ortadan kaldırılmıģtır. Amerika BirleĢik Devletleri ve batı Avrupa gibi endemisitenin düģük olduğu yerlerde bulaģın esas yolu injeksiyon yoluyla ilaç kullanımı ve seksüel temastır (68,69). Bu coğrafik bölgelerde HBsAg pozitif olanların prevalansı %0,1-2 olarak bildirilmiģtir ve enfeksiyonun en sık genç yetiģkin çağda bulaģtığı gözlemlenmiģtir. Genellikle enjektör ve iğnelerini paylaģan damar içi ilaç kullanıcılarında perkütan yolla bulaģ geliģir. Transfüzyon iliģkili hepatit B insidansı, donör adaylarında HBsAg nin rutin olarak kontrol edilmesi sonucunda, yukarıda anlatıldığı gibi belirgin olarak azalmıģtır. Cinsel temas riski kiģinin seksüel partner sayısı, para karģılığında cinsel temas yapması ve cinsel yolla bulaģan hastalık öyküsü olup, olmaması gibi durumlarla artar. BulaĢtırıcılık erkekten kadına geçiģte daha fazladır. GeliĢmiĢ ülkelerde HBV nin major bulaģ yoludur. En çok risk taģıyan grup homoseksüellerdir. EĢlerinde kronik hepatit B olanlar, baģka cinsel yolla bulaģan hastalığı olanlar ve çok eģliler de risk altındadır. Buna karģın endemik bölgelerde vertikal geçiģ olarak tanımlanılan anneden yeni doğan bebeğe perinatal dönemde geçiģ ve bireyler arasında cinsel temas olmaksızın yakın temas ile geçiģ (horizontal geçiģ) daha yaygın bulaģ yollarıdır. Çin ve Güneydoğu Asya da görülen yüksek enfeksiyon hızlarından perinatal bulaģ sorumlu tutulmaktadır (70). Perinatal bulaģ eğer anne HBeAg açısından pozitif ise daha olasıdır. HBeAg pozitif annelerin bebeklerinde HBV enfeksiyonu görülme oranı %80-90 (kronikleģme %90), HBeAg negatif annelerin bebeklerinde ise %32 (kronikleģme %40-70) olarak bildirilmiģtir. Bu bulaģ tipinde transplasental geçiģten ziyade, fetüsün doğum sırasında doğum kanalında maruz kaldığı kan sorumlu tutulmaktadır. Fakat sezaryen ile doğum yapılması durumunda anne-yeni doğan bulaģının engellendiğine dair bir kanıt 10

23 bulunmamaktadır. Ülkemizde de HBV bulaģ yollarından önemli bir tanesi olarak kabul edilmektedir. Hepatit B ile enfekte annenin bulaģtırıcılığı ne kadar da yüksek olsa (özellikle HBeAg pozitifliği durumunda) aģılama ile %95 oranında koruma sağlanır. Afrika kıtasında beklenenden daha düģük vertikal bulaģ hızının izlenmesinin sebebi çocuk doğurma çağındaki kadınlarda izlenen HBeAg nin düģük prevalansta olması olabilir (71). Bebeği emzirmek bulaģı arttırmamaktadır ancak HBsAg pozitif annelerin kolostrumlarında HBV-DNA saptanmıģtır, fakat bu durumda da bebeğin sütten kesimi endike değildir (66,67). Bir diğer yüksek endemisiteye sahip bölge olan Sahra çölü altında kalan Afrika kıtasında cinsel olmayan yakın temas ile bulaģ, özellikle 4-6 yaģları arasındaki çocuklarda majör bir bulaģ yoludur. Enfekte kiģilerle cinsellik içermeyen yakın temas sonucu HBV bulaģına horizontal bulaģ da denilmektedir. Özellikle çocuklarda virüsün cilt çatlakları ve müköz membranlardan geçiģi ile enfeksiyon oluģabilir. HBV, zarflı yapısı ve daha önce de anlatıldığı gibi gerek fiziksel gerek kimyasal etkenlere dayanıklılığı ile insan vücudu dıģında da uzun süreli olarak yaģayabilir ve bunun sonucunda da özellikle kiģisel hijyeni sağlamada kullanılan eģyalar (diģ fırçası, diģ ipi, emzikler vb.) virüsü bulaģtırmada rol oynayabilir. Sağlık çalıģanları 1980 li yıllarda bulaģ açısından majör risk altındadır. Hepatit B aģısının yaygın kullanımı ile akut hepatit B insidansı 1985 yılındaki %9 dan 1995 te %0,8 seviyesine düģtüğü görülmektedir (ABD istatistikleri) (72). Nozokomiyal enfeksiyon halen bir bulaģ kaynağı olarak süre gelmektedir. Doktordan hastaya geçiģ ile, kontamine olmuģ tıbbi cihazların yeterli sterilizasyonu yapılmadan tekrar kullanımıyla, özellikle hepatit B prevalansının yüksek izlendiği ülkelerde olan hemodiyaliz ünitelerinde ve özellikle anti-hbcag antikorları pozitif olan donörlerden ortotopik karaciğer transplantasyonu yapılan olgularda halen hepatit B vakaları izlenmektedir. Takip eden Ģekilde dünyada HBV endemisite haritası verilmiģ olup, yine takip eden tabloda ise rutin HBV taraması için Centers for Disease Control (CDC) nin önerdiği kılavuz tablo bulunmaktadır. 11

24 ġekil-6: HBV endemisite haritası (19-49 arası yaģlardaki yetiģkinleri içeren); yeģilin en koyu tonunudan açık tonuna: %8, %5-7, %2-4, <%2; beyaz alanlar yeterli bilgi olmayan bölgeler (73). 12

25 Tablo 1 : HBV enfeksiyonu açısından yüksek riskli gruplar (247) Yüksek/orta prevalansın izlendiği ülkelerde doğan; oradan evlat edinilen veya göç eden kiģiler Tarama için önerilen diğer gruplar Asya: Tüm ülkeler Afrika: Tüm ülkeler Güney Pasifik Adaları: Tüm ülkeler Orta Doğu: Kıbrıs ve Ġsrail hariç tüm ülkeler Akdeniz Avrupası: Malta ve Ġspanya Doğu Avrupa: Macaristan hariç tüm ülkeler Kuzey Kutbu halkları Güney Amerika: Ekvator, Surinam, Venezuela, Bolivya, Brezilya, Kolombiya ve Perunun Amazon bölgeleri Orta Amerika: Gutemala ve Honduras Karayipler: Antigua ve Barbuda, Dominica, Granada, Haiti, Jamaika, St. Kitts and Nevis, St. Lucia ve Turks ve Kaikos *HBsAg-pozitif insanlarla aynı evde yaģayanlar, cinsel temasları olanlar *Ġnjeksiyon yolu ile ilaç kullananlar *Birden çok cinsel partneri olan veya cinsel yolla bulaģan hastalık geçirmiģ kiģiler * Erkeklerle cinsel iliģkiye giren erkekler *Hapishanelerde bulunan tutuklular *Kronik olarak yüksek ALT ve AST değeri olan bireyler *HCV veya HIV ile enfekte bireyler *Renal diyaliz hastaları *Tüm hamile kadınlar *Ġmmünosüpresif tedavi kullanacak kiģiler 2.8. HBV Ġmmünpatogenezi HBV nin kendisi direkt sitopatik bir virüs gibi davranmaz. Örneğin çocukluk çağındaki birçok HBV hastasında karaciğer hastalığının Ģiddeti ve viral yük arasında direkt bir iliģkinin bulunmaması gösterilebilir. Bu durum özellikle perinatal olarak bulaģmıģ HBV enfeksiyonlarının erken aģamalarında saptanan yüksek serum HBV DNA düzeylerine karģın normal sınırlardaki serum ALT seviyelerinin izlenmesi olarak kendini gösterir (74). Kronik HBV enfeksiyonunda meydana gelen karaciğer hasarı; genellikle organizmanın immün sisteminin HBV ile enfekte hepatositlerine saldırmasına ve bu 13

26 saldırı sonucunda meydana gelen inflamatuar yanıt ve bu yanıtın Ģiddetine bağlıdır. Ġnterferon-alfa, beta, gama, TNF alfa gibi antiviral sitokinler, virüsün temizlenmesine katkı sağlarken, sitotoksik T lenfositleri (CD8+)(ST) tarafından HBV ile enfekte hepatositlere yönelik immün yanıt sonucunda bir yandan viral klirens sağlanırken, diğer yandan virüsü barındıran hepatositlerin kaybı sonucunda karaciğer hasarı meydana gelir (75). Bu viral ajana karģı hücresel immün yanıtın vazgeçilmez bir ayağı olan CD8+ yanıtının, özellikle yeni doğan döneminde yetersiz veya geliģmemiģ olması nedeniyle kronik HBV enfeksiyonu geliģimi bu dönemde daha belirgin olarak görülür (27). HBV spesifik CD8 + T hücre cevabı viral klirens ve karaciğer hastalığı patogenezinde temel bir rol oynar. Enfeksiyon süreçlerinin sonunda HBV yi temizleyecek akut hepatitli hastaların periferik kanlarında; akut hepatit devam ederken çok kuvvetli poliklonal bir CD8 + T hücresi yanıtı izlenir. Buna karģın kronik enfeksiyonu olan hastaların bu yanıtları zayıf ve oldukça az sayıda hedefe yöneliktir (76-79). Bu hastaların karaciğerinde hastalık patogenezine katkı sağlamakta olan virüs spesifik T hücreleri bulunsa da; kalitatif ve/veya kantitatif sebeplerden ötürü enfeksiyonu temizlemeye yetmemektedir. Ġlginç olarak bir çalıģmada; intrahepatik CD8 + T hücre sayısı, karaciğer hastalığının Ģiddeti ve HBV replikasyon seviyeleri kronik hastalığı olan bir grupta incelenmiģ ve viral replikasyonun karaciğer hasarından bağımsız olduğu ve HBV replikasyon kontrolünde HBV spesifik CD8 + T hücrelerin fonksiyonelliklerinin, sayılarından daha önemli olduğu gösterilmiģtir (80). Genel olarak HBV patogenezine bakacak olursak, sağlıklı immün yanıtı olan kiģilerde HBV enfeksiyonunu takiben hepatosite giren virüsün immün sisteme tanıtımı ile immün yanıt baģlar. Virüs hepatosit ile karģılaģıp hepatosit reseptörlerine tutununca en önce doğal immün sistemin natural killer (NK) hücreleri devreye girer. Virüs ile temastan sonra hepatositten, IFN salınarak, MHC Klas I ve II yi uyarır. MHC Klas I, HBV nin hücre içindeki antijenik iģaretlerini hepatosit yüzeyinde sitotoksik T hücrelere tanıtarak onları uyarmıģ olur. MHC Klas II grubuyla antijen sunan hücreler çeģitli HBV antijenik yapılarını (HBc, HBe, HBsAg vb.) CD4 T hücrelere sunarak onları uyarır. Uyarılan CD4 + T lenfositlerinden salınan IL-2, -4, -6, -10, TNF-alfa ve IFN-gama ile virüs elimine edilir. Bu yolla da yine hem ST ler uyarılmıģ olur, hem de B hücreleri uyarılarak antikor cevabı sağlanır (Th 1 cevabı). TaĢıyıcılar ve kronik hepatitlerde, çeģitli birçok öne sürülen mekanizmanın yanında baģlıca yukarıda da anlatılan immün kapasitenin gerekli yüksekliğe çıkamaması sonucu viral klirensi sağlayacak hücrelerin disfonksiyonelliği, üretilen IFN ailesindeki yetersizlik ve antijen sunumundaki eksiklik nedeniyle virüsü temizleyecek immün cevap yeteri kadar oluģamaz. T lenfosit (Th 2) cevabında azalma, virüsün vücuttan yeteri kadar temizlenmesini engeller. Hastalığın seyrini temelde sitotoksik T lenfositlerin virüse yanıtı belirler. Yeterli miktarda oluģursa, hastalık iyileģir. Yanıt yetersiz ise kronik hepatit, Ģiddetli ve kontrolsüz seyrederse fulminan hepatit geliģtiği gösterilmiģtir (81). 14

27 ġekil 7- Hepatit B immünpatogenezi, Textbook of Gastroenterology, Yamada, Fifth Edition HBV Mutantları ve Mutasyonların Klinik Önemi Kronik HBV enfeksiyonu olan hastalarda HBV gen bölgelerinin her birinde olası bir mutasyona rastlamak muhtemeldir. Mutasyonların bu kadar yaygın bir alanda izlenmesinin sebebi enfeksiyon baģladıktan sonra yoğun bir replikasyon ve transkripsiyon sürecine giren HBV nin mevcut reverse transkriptaz enzimin içerisinde bir proof-reading özelliğinin olmaması sonucu meydana gelen yüksek miktarda hatadır. HBV mutasyon sıklığı her sahada yaklaģık 1,4 ile 3,2 x 10-5 nükleotid/yıl arasında olarak hesaplanmıģtır ki bu diğer DNA virüslerinden yaklaģık on kat fazladır (82). Takip eden bölümde anlatılacağı üzere prekor stop kodon mutasyonu gibi bu mutasyonların bazıları daha ağır karaciğer hastalığına sebep olmakla suçlanmıģtır (83-85). Viral ve konağın faktörleri yanında dıģ baskılar da enfekte bireydeki bu multipl virüsler arasındaki predominansın belirlenmesine katkıda bulunur. Bu dıģ baskılar nükleozid veya nükleotid analogları ile tedavi almanın yanı sıra hepatit B immünglobulin (HBIg) ve aģılama gibi immün bazlı müdahaleleri içerir (19) Bazal kor promoter/prekor ve kor bölge mutasyonları: Pre-C/C ORF kor proteini, p21 ve prekor proteini p25/hbeag yi kodlar. Kor proteini nükleokapsidin ana polipeptidi olup HBcAg olarak tanımlanır. C ORF sinden önce yer alan kısa ORF bölgesine prekor bölgesi denmekte olup, burası HBeAg yi sentezlemekle görevlidir. HBeAg sentezini etkileyen iki büyük grup mutasyon vardır. Bunlar translasyonu bloke eden bir stop kodonu oluģturan prekor bölge mutasyonu (G1896A) ve transkripsiyonu azaltan bazal kor promoter (BCP) mutasyonları (A1762T ve G1764A) olup her biri HBeAg nin azalmıģ veya bloke edilmiģ üretimi ile sonuçlanır. Bu mutasyonlar 15

28 genellikle artmıģ konak immün yanıtı sonucunda meydana gelirler. Prekor mutasyonları taģıyan hastalarda, vahģi tip enfeksiyonu taģıyan HBeAg pozitif hastalara göre 1-2 log daha az serum HBV DNA seviyeleri izlenir. BCP mutasyonları ise olasılıkla viral replikasyonu artırmakta ve hastalık aktivitesini, özellikle C genotipi ile enfekte hastalarda, ilerletmektedir (86). Precore varyantlar, genotip D ile enfekte hastalarda %65-75 oranında, genotip A ya göre daha yaygın izlenmektedir (87,88). Prekor stop kodon mutasyonu ilk baģlarda ağır karaciğer hastalığı olanlarda ve fulminan hepatitli hastalarda tespit edilmiģtir (89). Ancak, bunun ardından yapılan geniģ araģtırmalarda stop kodon mutantının asemptomatik taģıyıcılarda da tespit edildiği gösterilmiģtir (90). Prekor stop kodon mutasyonlarına Akdeniz çevresi ülkelerde ve Uzakdoğu da daha fazla rastlanmaktadır. Bunun nedeni HBV genotiplerinin farklı coğrafi dağılımıdır. HBeAg; hepatositlerin yüzeyinde sitotoksik T hücrelerinin yanıt geliģtirdiği en önemli antijenik yapılardan biri olması nedeniyle, pre-kor mutasyon varlığında, bu antijenin yokluğu, virüsün immün sistemden kaçmasına ve enfeksiyonun devamlılığına olanak sağlamaktadır Zarf bölge mutasyonları S zarf geni içerisinde üç adet baģlangıç kodonu olup; bu geni HBV nin üç yüzey proteinine böler; pre-s1, pre-s2 ve S bölgesi. Yüzey mutasyonlarının açık klinik önemi bunların hem takip edilen bölümde anlatılacak olan laboratuvar tanısındaki rolünden hem de profilaktik aģılamadaki önemlerinden kaynaklanır (91-93). Bu üç bölge (pre-s1, pre-s2 ve S bölgesi), hepatit B büyük yüzey proteinini (LHBs) kodlamaktadır ve bu gen ürünü virüs enfektivitesi için gereklidir (46). Son yıllarda yapılan çalıģmalarda; buzlu cam görünümündeki hepatositlerde pre-s1 ve pre-s2 bölgesinde delesyon olan iki tip büyük HBV LHBs tanımlanmıģtır. Bu pre-s mutant LHBs endoplazmik retikulum içerisinde kalarak, immün sistem atak kompleksinden gizlenmeyi baģarmaktadır. Pre-S mutantlardan özellikle DeltaS2-LHBs, HBeAg pozitif kronik HBV enfeksiyonunda 3.dekattan önce %6 oranlarından, 6.dekatta % 35 oranlarına kadar artan oranda saptanmıģtır. Hepatosellüler karsinomlu hastalarda, iki tane pre-s mutant serumda ve dokuda %60 oranında tesbit edilmiģtir. Pre-S mutant LHBs nin endoplazmik retikulumda oksidatif stres yaratarak, genom instabilitesine ve DNA hasarına yol açtığı ayrıca; siklooksijenaz 2 ve siklin-a aracılığıyla hücre siklusunu progrese etmekte ve hepatositlerin proliferasyonuna yol açmaktadır. Transgenik farelerde; pre-s mutantların hepatosit displazisini ve hepatosellüler karsinom geliģimini indüklediği gösterilmiģtir. HBV taģıyıcılarında da pre-s mutant varlığının hepatosellüler karsinom geliģimi açısından yüksek risk taģıdığı çalıģmalarda gösterilmiģtir (94). HBV aģısı ve / veya HBIG yapılan bebeklerde ortaya çıkan önemli mutasyonlardan biri S gen mutasyonlarıdır. HBV ye karģı bağıģıklığın geliģtirilmesinde, transplant öncesi ve sonrası greftin re-enfeksiyonunun önlenmesinde ve HBV nin toplumdan eradikasyonunda önemli bir engel olan S mutantlar ancak poliklonal HBIG kullanılması ile önlenebilecek gibi gözükmektedir. 16

29 Endemik bölgelerde yapılan yüksek katılımlı HBV aģı programlarında %2-3 oranında bir insidans ile HBsAg proteinindeki değiģikliklerden dolayı ortaya çıkan kaçak mutantlar izlenmiģtir. Genellikle bu kaçıģ tan sorumlu tutulan mutasyon 145. aminoasitte glisin yerine arjinin gelmesidir ve bunun sonucunda vahģi HBsAg ye karģı oluģturulan anti-hbs antikorları bu epitopa tutunamazlar. Ayrıca HBsAg nin 99 ile 170. aminoasitleri arasında yerini alan a determinanı mutasyonu olan hastalar enfeksiyöz olmakla beraber yaygın kullanılan kitler ile tutunma sağlanamayacağından- HBsAg saptanmayabilir ve teģhis edilemeyebilirler (95-98) Polimeraz bölge mutasyonları Polimeraz ORF si HBV genomunun yaklaģık %80 ini kapsar ve dizilimi itibariyle diğer üç ORF ile üst üste gelir. HBV polimeraz proteini pregenomik mrna nın kor partikülü içerisine alınmasından ve burada HBV DNA genom sentezinden sorumludur. Polimeraz mutasyonu olan HBV türleri oral antiviral tedavi altındaki hastalarda izlenmiģtir. ġekil-7 de ana mutasyon bölgeleri gösterilmiģ olup; bu mutasyonlar polimerazın hem in vivo hem de in vitro olarak nz/nt analoglarına karģı duyarlılığını önemli ölçüde düģürerek, HBV ye ciddi bir direnç kazandırırlar (19,99). ġekil 8- HBV polimeraz majör gen mutasyon bölgeleri, Textbook of Gastroenterology, Yamada, Fifth Edition. 17

30 Lamivudin direncine neden olan mutasyonlar Lamivudin, kronik hepatit B tedavisinde potansiyel bir tedavi stratejisi olarak 1998 yılından bu yana kullanımdadır. Bunda, lamivudinin hepatit B ye karģı antiviral etkisinin yanı sıra ciddi yan etkilerinin olmaması ve kullanım kolaylığı da etkilidir (100). Lamivudin Ģu ana kadar, en emniyetli nükleozid analoğu olmasına karģılık, direnç geliģimi ve anti-viral tedavi altında histolojik progresyon izlenmesi nedeniyle lamivudin direncine sebep olan mutasyonlara yönelik araģtırmalar devam etmektedir. Lamivudin direncine yol açan mutasyonlar, genellikle revers transkriptazın C bölgesinde yer alan YMDD (Y: tirozin, M: metiyonin, D: aspartik asit, D: aspartik asit) motifindedir. YMDD mutasyonlu olgularda, metiyonin (M) yerine valin (V) (M204V tasarım olarak YVDD) ve/veya izolösin (I) (M204I tasarım olarak YIDD) ile yer değiģtirmiģ Ģekilde görülür. YMDD mutasyonları ayrıca B bölgesinde yer alan L180M gibi kompansatuvar mutasyonlar ile bir arada olabilir (101,102). Lamivudin tedavisi alan bir olguda YMDD mutasyonlarının oranı, birinci yılda %16-32, ikinci yılda %47-56 iken, üçüncü yılda %69-75 e ulaģmaktadır (103). Çin de yapılan bir çalıģmada, Liang ve arkadaģları; RFLP (Restriction Fragment Length Polymorphism) yöntemi ile 35 olgunun 14 ünde YMDD motif değiģikliği tespit etmiģler. DeğiĢikliklerin dördünün YIDD, altısının YVDD, üçünün YIDD + YVDD ve birinin YIDD + YMDD Ģeklinde olduğunu belirlemiģlerdir (104) Adefovir dipivoksil direncine neden olan mutasyonlar HBV nin adefovir direncine neden olan mutasyonları 2 yılın sonunda %2 oranında seyretmesi nedeni ile lamivudin direncinden daha az görülür. Primer adefovir direncinden sorumlu mutasyonlar, rtn236t ve/veya rta181tv dir. Adefovir direnci; HBV reverse transkriptaz enziminin D motifinde yer alan 236. kodonundaki asparajin yerine threonin gelmesi ve B domenindeki 181. kodonundaki alanin yerine yine threonin geçmesi sonucunda izlenir (105) HBV ENFEKSĠYONLARININ VĠROLOJĠK TANISI Hepatit B virüs enfeksiyonu tanısı ve doğal seyrinin belirlenmesi primer olarak serolojik ve biyokimyasal parametreler ile yapılmaktadır. Bu parametreler; virüsün genetik materyalinin kodlanmıģ olduğu viral antijenler (HBeAg, HBsAg, HBcAg) ve konağın immün yanıt olarak geliģtirdiği spesifik antikorlar (anti-hbs, anti-hbe, anti- HBc Ig G ve Ig M) dır. 18

31 Serolojik Tanı HBV ile organizma tanıģtıktan sonra immün sistem daha önce bahsedilen Ģekillerde uyarılarak, virüse karmaģık bir cevap verir. Bu cevabın antikor kolu değerlendirilmesi sonucunda HBV enfeksiyonu ve bireyin bu enfeksiyona karģı süreçte nerede olduğuna dair cevaplar elde edilir. Bunun yanında virüsün kendisinin ürettiği proteinler de sürecin değerlendirilmesinde önemli rol oynarlar. Bu antijen ve antikorların değerlendirilmesi için önceden kullanılan radyoimmün çalıģma (RIA) yöntemi yerine artık enzim immün çalıģma (EIA) yöntemi kullanılmaktadır (106,107). HBsAg / Anti- HBs : HBsAg, HBV enfeksiyonunun göstergesidir. EIA veya RIA yöntemi ile virüse akut maruziyetten 1-10 hafta sonra ve semptomların ya da aminotransferazların yükselmeye baģlamasından 2-6 hafta önce serumda saptanılabilir (108). Hastalığı geçiren hastalarda HBsAg 4-6 ay sonra ölçülemeyecek duruma gelir. Akut hepatit B de baģvuru anında nadiren HBsAg ölçülemeyebilir (109). Nadir durumlardan biri olmakla beraber, zarf bölgesi mutasyonları da bazı durumlarda enfeksiyon olmasına rağmen, HBsAg nin serumda saptanamaması ile sonuçlanabilir. HBsAg nin 6 aydan fazla serumda pozitif saptanması kronik enfeksiyon anlamına gelir. HBsAg nin serumdan kaybolmasından sonra anti-hbs serumda belirlenir. Anti-HBs nin saptanması hepatit B de kürü simgeler. Anti-HBs akut HBV enfeksiyonunun ilerleyen sürecinde HBsAg seviyesinin azalmaya baģlamasından sonra fark edilir. Günümüzde kullanılan EIA kitlerinin yüksek sensitivitelerinden dolayı daha önceleri HBsAg nin kaybolması ile anti-hbs antikorlarının oluģması arasında kalan zarf antijeni-antikoru olmayan pencere dönemi artık ya çok ender izlenmekte ya da hiç izlenmemektedir (109). Birçok hastada anti-hbs ömür boyunca bulunur; bu da onları immün kılar. Anti-HBs günümüzdeki rekombinan HBs- Ag yi içeren birçok aģı tarafından ortak oluģturulan, hepatit B enfeksiyonundan koruyuculuğu olan tek antikordur. HBsAg ve anti-hbs nin birlikte izlenmesi HBsAg pozitif bireylerin %10-25 inde izlenilen bir durum olup daha ziyade kronik hepatit B hastalarında meydana gelir (108). Mekanizması tam bilinmemekle beraber bu durumun HBsAg deki minör varyantlara karģı oluģturulan immün yanıttan kaynaklandığı düģünülmektedir. Heterotipik antikorların varlığı klinik prognozda herhangi bir risk faktörü veya değiģim içermemekle beraber aktif karaciğer hastalığında ve belirgin viral replikasyonda da meydana gelebilir (110). HBcAg / Anti-HBc : HBcAg serumda rutin tetkikler ile saptanamayan ve enfekte hepatositlerde üretilen bir intraselüler antijendir. Günümüzde artık büyük laboratuvarda özel yöntemler kullanılarak tespit edilebilmektedir. Bu antijene yönelik antikor olan anti-hbc, HBV enfeksiyonu boyunca saptanabilir. Akut HBV enfeksiyonu sırasında anti-hbc baģlıca immünoglobulin M (IgM) sınıfındadır ve anti-hbc IgM hepatit B enfeksiyonu sırasında kanda ilk saptanılan antikor olma özelliğini de taģır. Bu yüzden anti-hbc IgM antikorunun 19

32 pozitif saptanması kiģinin Hepatit B virüsü ile karģılaģtığını gösterir (111,112). HBsAg nin belirmesinden yaklaģık 1 ay sonra, aminotransferazların yükselmesinden ise ortalama 1-2 hafta önce kanda saptanır duruma gelir (113). Bir önceki bölümde bahsedilen ve HBsAg nin kaybolması ve anti-hbs oluģması arasındaki süre olan pencere dönemi nin tek HBV enfeksiyonu belirtecidir (114). ĠyileĢme dönemi sırasında anti-hbc IgM titresi düģerken, anti-hbc IgG titresi yükselir. Bu yüzden kanda anti-hbc IgM saptanması genellikle akut HBV enfeksiyonuna iģaret eder. Anti-HBc IgM yaklaģık 4-8 ay içerisinde titresi azalarak, sonunda kanda saptanmayacak düzeye iner ve kaybolur. Fakat hastaların %20 sinde anti-hbc IgM antikorları akut enfeksiyondan 2 yıl sonrasına kadar saptanabilir düzeylerde bulunabilmektedir. Ayrıca anti-hbc IgM kronik HBV enfeksiyonu olan hastalarda akut alevlenmeler sırasında da saptanabilir. Bu da daha önce kronik hepatit B enfeksiyonu olduğu bilinmeyen hastaların yanlıģlıkla akut hepatit B tanısı almasına ve bunun sonucunda da kronikleģmeye ilerleme konusunda gerçekte olduğundan fazla bir oran çıkmasına sebep olur (115). HBsAg ve anti-hbs yokluğunda izole anti-hbc varlığı düģük endemisite bölgelerindeki kan donörlerinde %0,4-1,7 arasında ve yüksek endemisite bölgelerindeki donörlerde %22 olarak bildirilmiģtir ( ). Ġzole anti-hbc antikoru çeģitli durumlarda saptanabilir: a) Akut HBV enfeksiyonunun pencere döneminde ; anti-hbc IgM olarak, b) Kronik enfekte bir hastada, enfeksiyonda yıllar geçtikten ve HBsAg artık saptanabilmenin eģik değerinin altına indikten sonra; anti-hbc IgG olarak, c) Üzerinden birçok yıl geçtikten sonra iyileģme ile atlatılan ve anti-hbs seviyelerinin okunabilen eģik değerin altına indiği HBV enfeksiyonu sonrasında; IgG olarak, d) Yalancı pozitiflik durumlarında: Ġzole anti-hbc antikorları olan hastaların yaklaģık %50-70 inde yalancı pozitiflik vardır. Ġzole anti-hbc pozitifliği olan bireylerin değerlendirilmesi anti-hbc ve anti-hbs ile HBsAg nin yapılabiliyorsa EIA yerine RIA ile değerlendirilmesini içermelidir. Pozitifliği devam eden bireylerde anti-hbc IgM ile de test edilip yeni geçirilmiģ bir HBV enfeksiyonu ekartasyonu yapılmalıdır. Kronik karaciğer bulgusu olan hastalarda ise HBV DNA ile test yapılarak düģük aktiviteli kronik HBV enfeksiyonu ekartasyonu yapılmalıdır (119). HBeAg / Anti-HBe: HBeAg genellikle HBV replikasyon ve enfektivitesinin bir belirteci olarak kabul edilir ve serumda HBV DNA nın varlığına da iģaret eder (120). HBeAg pozitifliği durumunda HBV enfeksiyonun bulaģıcılığının da yüksek oranlarda olduğu gösterilmiģtir (121,122). Akut enfeksiyonda HBeAg, HBsAg nin meydana geliģinden kısa bir süre sonra belirir. ĠyileĢen hastalarda HBeAg nin anti-hbe ye serokonversiyonu, HBsAg nin anti- HBs serokonversiyonundan önce olur (126). Anti-HBe titresi akut hepatit B nin çözülmesinden yıllar sonraya kadar serumda izlenilmeye devam edebilir. Kronik enfeksiyonu olan hastalarda HBeAg yıllar ile dekatlar arasında varlığını sürdürebilir. HBeAg yi serumda kaybolduktan ortalama hafta sonra anti-hbe antikoru ortaya çıkmaktadır. HBeAg pozitif safhada birçok hastada yüksek HBV DNA seviyeleri ve aktif 20

33 karaciğer hastalığı bulguları bulunur. Perinatal olarak enfekte olmuģ hastalarda, normal aminotransferaz seviyeleri ve karaciğerde minimal bir inflamasyonun olduğu bir immün tolerans aģaması olabilir (122,123). HBeAg nin, anti-hbe ye serokonversiyonu sıklıkla serumda HBV DNA nın kaybolması ve karaciğer hastalığını remisyona girmesiyle kendini gösterir. Fakat anti-hbe pozitif hastaların küçük bir kısmı aktif karaciğer hastalığı göstermeye ve serumda rahatlıkla saptanabilir HBV DNA seviyelerine sahip olmaya devam eder. Bunun olasılıkla daha önceki bölümlerde anlatılan prekor mutasyonları ile ilgisi olduğu düģünülmektedir (124,125). Tablo 2: Viral hepatit B göstergeleri ve önemleri Antijen Antikor HBsAg: Akut hepatit B enfeksiyonunun en erken belirtecidir. Aynı zamanda altı aydan fazla süre varlığı, kronik hepatit B yi de göstermektedir. Antikoru : Anti-HBs HBcAg: Serumda saptanmayan, intraselüler antijendir. HBcAg peptidleri hepatosit yüzeyinde belirdiğinde, immün yanıtın tetiklenmesinde ve enfekte hücrelerin yok edilmesinde önemli rol oynamaktadır. Viral replikasyonun göstergesidir. Anti-HBs: HBsAg nin spesifik antikorudur. HBV ye karģı bağıģıklık oluģmasını sağlar. Anti-HBc : HBcAg ne karģı geliģmiģ spesifik bir antikordur. Bu antikorlar Ig M ve Ig G yapısındadırlar. Akut, iyileģme döneminde veya kronik dönemde pozitivitesi izlenir. HBeAg: HBV replikasyon ve aktivitesinin bir belirtecidir. Akut aktif enfeksiyonunun 3-6. haftasında ortaya çıkar. BulaĢtırıcılığının en yüksek oranda olduğu dönemi yansıtır. 10 haftadan uzun süre HBeAg pozitivitesinin devam etmesi kronik enfeksiyona progrese olacağını göstermektedir. Anti-HBe nin varlığı kronik veya kronik aktif karaciğer hastalığı varlığını gösterir. Anti-HBe: HBeAg ne karģı geliģmiģ spesifik bir antikordur Moleküler Tanı ve yöntemleri HBV nin aktif replikasyonunu doğrudan gösteren en duyarlı ve güvenilir belirleyicinin HBV DNA olduğu bilinmektedir. Bu amaçla uygulanan moleküler tanı yöntemlerinden biri olan PCR, 1990 lı yıllarda kullanıma giren, nükleik asitlerin çoğaltılması esasına dayanan bir testtir (127). Serumda HBV DNA yı göstermek için gerek PCR bazlı kalitatif ve gerekse kantitatif moleküler kitler mevcuttur (128). PCR temelli kitler yüksek sensitivitede olup, mililitrede 10 kopyaya kadar HBV DNA gösterebilmektedirler (129). Bu amaçla kullanılan yöntemler, hibridizasyon ve nükleik asit amplifikasyon yöntemleri olarak iki baģlık altında toplanabilir. 21

34 Hibridizasyon yöntemi; HBV-DNA yı kantitatif olarak belirleyebildiğinden prognozun ve anti-viral tedavinin takibinde değerli bir yöntemdir. Hibridizasyon kitleri gibi amplifikasyon teknikleri ile akut B hepatitli hastalarda HBsAg serumda kendini gösterdikten yaklaģık bir hafta sonra HBV DNA saptanabilir (130). Sinyal amplifikasyon tekniklerinin dezavantajı HBV-DNA sı çok düģük miktarlarda olduğunda (<5000 kopya/ml) saptayamamalarıdır. PCR temelli testler gibi, hedef amplifikasyon teknikleri de oldukça yüksek bir duyarlılığa sahiptirler. Moleküler tanı konusundaki en önemli geliģme HBV-DNA testlerinin sensitivitesini arttıran real time PCR tekniğinin ortaya çıkması ve geliģmesidir. Bu yöntem ile sonuçlar kantitatif olarak daha kısa zamanda verilmekte ve farklı HBV genotiplerini saptamak mümkün olmaktadır. HBV DNA yı serumda gösteren kantitatif testler, replikatif kronik HBV enfeksiyonunu, non-replikatif enfeksiyondan ayırt etmede ve hastanın tedaviye yanıtını değerlendirmede önemlidir. Replikatif formu, nonreplikatif formdan ayıran sınır 100,000 kopya/ml olarak tanımlanmıģ olsa da ,000 aralığı daha doğru olabilir (131). Ayrıca tedavi öncesi bakılan HBV DNA değerleri yüksek olan hastalar tedaviye daha az olasılıkla cevap verecek hastalar olarak saptanır (132). Ender olarak HBV DNA testleri HBsAg negatif hastalarda karaciğer hastalığının sorumlusu olarak HBV yi belirlemek için kullanılır (133). Bu özellikle baģvuru anına kadar HBsAg leri kaybolan fulminan hepatit B li hastalarda geçerlidir (134). Ayrıca kronik karaciğer hastalığı olan, mutant HBV li hastalarda serolojik testler ile konamayan tanı durumunda da bu testler önem kazanır (135) HEPATĠT B ENFEKSĠYONUNDA KLĠNĠK HBV enfeksiyonu, organizmada viral klirens ile sonuçlanan asemptomatik enfeksiyondan, son noktası akut karaciğer yetmezliği olan fulminan hepatite veya kronikleģerek devam eden karaciğer hastalığı sonucunda geliģen siroz ve onun komplikasyonlarına kadar geniģ bir yelpazede klinik oluģturabilir. HBV enfeksiyonu akut veya kronik hepatiti olarak iki ana klinik formda izlenir. ÇalıĢmamızın amacı nedeni ile kronik hepatit B kliniği, laboratuvar bulguları ve tedavisi anlatılacaktır Kronik Hepatit B Enfeksiyonu; Klinik Bulguları ve Seyri WHO tanımlamasına göre; akut hepatit B enfeksiyonu sonrası, altı aydan uzun süre zarfında, iki farklı zamanda saptanmıģ HBsAg pozitifliği kiģide kronik hepatit B enfeksiyonunun geliģtiğini gösterir. Kronik HBV enfeksiyonunun doğal seyri oldukça değiģkendir. Bazı hastalar bütün yaģamları boyunca virüsü taģımalarına karģın hiçbir karaciğer fonksiyon bozukluğu göstermezken, bazılarında kısa süre içerisinde karaciğer yetersizliğine kadar ilerleyebilir. Bu günkü bilgilerimize göre hepatit B virüsü doğrudan sitopatik bir virüs olmayıp, sebep olduğu hastalık virüsün taģıdığı antijenik yapılara karģı geliģen immün yanıt neticesinde ortaya çıkmaktadır. Çoğu hasta akut enfeksiyonu 22

35 asemptomatik geçirdiğinden kronik hepatit B li hastaların ancak %40-50 sinde sarılık hikayesi vardır (136). HBV enfeksiyonunun kronikleģme olasılığı, virüsün konak organizmaya bulaģma anındaki organizmanın yaģına göre değiģir. HBV enfeksiyonunun kronikleģme olasılığı enfeksiyonu, yenidoğan döneminde perinatal yolla kazanmıģ infantlarda %90 (137), birbeģ yaģ arası çocuklarda %20-50 (136,137) ve eriģkin dönemde enfeksiyon kazananlarda %5-10 kadardır (138). Ayrıca erkek cinsiyette, immün yetersizliği olan hastalar, hemodiyaliz hastaları, homoseksüeller, hemofili hastaları ve Down sendromlu olgularda kronikleģme oranı aynı yaģ grubunun bu durumlardan müzdarip olmayan bireylerine göre daha yüksektir (139,140). HBeAg vahģi tip virüslerde aktif replikasyon sırasında dolaģıma salınan bir antijen olmakla beraber, bazal kor ve prekor mutantlarda HBeAg üretimi olmadan da replikasyon devam edebilir. Bu nedenle kronik hepatit B enfeksiyonu, HBeAg pozitif/vahģi tip yada negatif/kor-prekor mutant olarak da ayrılabilir. HBV ile enfekte hastalarda, kronikleģmenin doğal seyrinde birkaç devre izlenir (141,142,144). Bu devreler her zaman her hastada bu sıra ile ve bazen bazı evreler hiç izlenmemekle beraber Ģunlardır: a) Ġmmüntoleran faz b) Ġmmünklirens faz (Ġmmün aktif Faz) c) Ġnaktif taģıyıcılık fazı d) Reaktivasyon fazı e) HBsAg negatif faz A. Ġmmüntoleran Faz HBeAg pozitif olup, vireminin yüksek düzeyde olduğu (HBV DNA > IU/mL) fakat persistan olarak normal aminotransferaz düzeyleri bulunan hastalar immünotoleran olarak snıflandırılır. HBV replikasyonu yüksek olmasına rağmen bu hastalarda tipik olarak karaciğer biyopsilerinde normal karaciğer histolojisi izlenir (19,143). Bu fazda virüsle enfekte hepatosite karģı immün yanıt yeterli olmadığından, yüksek miktarda viral replikasyon olmakta ancak karaciğer hasarı oluģmadığından ALT yükselmemektedir. Bu hastalar tipik olarak hayatlarının ikinci veya üçüncü dekatlarında olup, karaciğer enzim yüksekliği ilerleyen zamanlarda geliģir ve siroza ilerler; ender olarak ise hem HBeAg sonrasında da HBsAg kaybı ve bunların antikorlarının belirmesiyle spontan serokonversiyon sonucunda iyileģebilirler (145). Perinatal kazanılmıģ enfeksiyonda immün tolerans fazı yıl devam edebililirken, çocukluk veya eriģkinlikte kazanılmıģ HBV enfeksiyonunda bu dönem çok kısa sürer veya hiç görülmez (19). 23

36 B.Ġmmunklirens fazı (Ġmmün aktif faz: Temizlenme fazı) Ġmmünklirens fazında bireylerde HBeAg pozitiftir ve ilk baģlarda HBV DNA serum seviyeleri ile aminotransferaz seviyeleri yüksektir, karaciğer biyopsisinde orta Ģiddette- Ģiddetli nekroinflamasyon izlenir. Perinatal olarak HBV enfeksiyonu almıģ kiģilerde immüntoleran fazdan immünklirens fazına geçiģ genellikle hayatın ikinci-dördüncü dekatları arasında meydana gelir. Çocukluk veya yetiģkinlik çağında enfekte olmuģ hastaların birçoğu bu aģamada doktora baģvurur. HBV ye karģı immün yanıt bu aģamada daha aktif olup HBV DNA seviyelerinde azalma izlenir virüsle enfekte hepatositler immün sistem tarafından temizlenir (146,147). Bu immün saldırı sonucunda bazı hastalar immün sistem ile hastalığı kontrol ederek HBV DNA seviyelerinde çok belirgin düģüģe sebep olur ve HBeAg serokonversiyonunu sağlar. Karaciğer hasarı ve ALT yükselmesi sonucu hepatik dekompanzasyon geliģebilir. Ġmmun yanıtın Ģiddeti arttıkça, transaminaz yüksekliğinin ve karaciğer hasarının Ģiddetinin arttığı söylenebilir (148,149). Ġmmun klirens fazının süresi ve hepatit alevlenme sıklığı ile siroz ve hepatosellüler karsinom geliģmesi arasında iliģki mevcuttur. Hepatit alevlenme sıklığı arttıkça, siroz ve hepatosellüler karsinom geliģme riski artmaktadır (143). Asemptomatik Seyir İmmünklirens Faz Ağır alevlenmeli seyir (Akut HBV ye benzer tablo) İnaktif taşıyıcılık (nonreplikatif faz) (HBeAg (-) %70-80 Kötü prognozlu seyir (HBeAg (+) kronik hepatit) %25-30 ġekil 9: Kronik HBV enfeksiyonunda immünklirens fazın seyri gösterilmiģtir (142) C. Ġnaktif taģıyıcı (Nonreplikatif) faz Ġnaktif taģıyıcı faz (non-replikatif faz); altı aydan uzun süredir hasta serumunda HBsAg bulunurken, HBeAg olmaması (serokonversiyon sonucu), HBV DNA nın düģük seviyelerde izlenmesi (< IU/mL) ve ALT nin normal sınırlarda izlenmesi olarak tanımlanır. HBeAg serokonversiyonu olanların %85 inde klinik remisyon (inaktif enfeksiyon) geliģmektedir (142,150). Karaciğer biyopsisi rutin olarak önerilmemekle 24

37 beraber, ALT yükselmesi veya serum HBV DNA persistan olarak yüksek kaldığı durumlarda gerçekleģtirilebilir (145). Karaciğer hastalık aktivite indeksi 1-22 arasındaki değerlendirmede tipik olarak 3 ten azdır. Bu safhadaki hastaların klinik seyri HBeAg serokonversiyonu öncesi meydana gelmiģ olan karaciğer hasarına ve bu safhanın sürdürülebilirliğine bağlıdır. Bu hastalar aktif hastalık relapsı ve viral replikasyon olasılığına sahip olup ayrıca hepatosit DNA sına HBV DNA integrasyonu sonucunda hayatlarının ilerleyen bölümlerinde HCC geliģtirme riskine sahiptirler. Bu aģamadaki hastalar en azından 6 ayda bir HBV replikasyonu, serolojisi, karaciğer enzimleri ve sentetik testleri açısından değerlendirilmelidirler. Bu fazda ayrıca pre-kor bölge mutasyonu geliģmesi durumunda HBeAg kaybolur ancak viral replikasyon devam ettiği için HBV DNA düzeyi yükselmeye devam eder (bu dönemde geliģen serokonversiyon ile karıģtırılmamalı). ALT yükselmesinin de eģlik etmesiyle HBeAg negatif kronik hepatit B olarak tanımlanır (19). D. Reaktivasyon fazı (HBeAg negatif kronik hepatit fazı): Hepatit B reaktivasyonu; kiģi inaktif taģıyıcı (non-replikatif) fazda iken karaciğer enzim yüksekliği ile beraber HBV DNA da belirgin artıģ göstermesi sonucunda olur. Bu fazdaki hastalar da HBeAg negatif olup anti-hbe pozitiftirler. ALT seviyeleri devamlıistikrarlı yükseklik, azalıp artan yükseklik veya intermittan yükseklik davranıģı sergileyebilir. HBV DNA seviyeleri de belirgin yükseklikten, ölçülemeyecek kadar düģük seviyeye kadar geniģ bir değiģkenlik gösterebilir; bu yüzden bu aģamadaki hastaları doğru tanımlamak için seri değerlendirme yapılması gerekebilir. HBeAg bazı hastalarda pozitif duruma gelebilir. Karaciğer biyopsisi genellikle 4 veya daha fazla hepatik aktivite indeksi (HAI) skoru sergiler (145). Reaktivasyon kendiliğinden de meydana gelebileceği gibi çeģitli durumlarda kullanılan immünosüpresif tedavinin bir sonucu olarak da oluģabilir. Bu aģamadaki hastalar genellikle hem daha yaģlı (genellikle 40 yaģından büyük) hem de karaciğer hastalığı açısından ilerlemiģ seviyede olmalarından ötürü negatif klinik prezentasyonları daha olasıdır. Bu hastalarda daha Ģiddetli karaciğer hastalığı, daha düģük oranda spontan remisyon ve daha düģük oranda anti viral tedaviye cevap gözlemlenmesi muhtemeldir. HBeAg ( ) kronik B hepatitinin prevalansı, HBV ile enfekte popülasyonun yaģlanması sonucu olarak son 10 yılda artmıģtır. BaĢta Güney Avrupa olmak üzere Avrupa da birçok bölgede bu tip çoğunluğu oluģturmaktadır (> %60). Bu vakaların prognozu kötüdür. Fibrozis artıģı, karaciğer sirozu veya HCC riski yüksektir, remisyon oranı düģüktür (151). 25

38 E. HBsAg Negatif Faz Nadiren HBsAg kaybından sonraki dönemde serumda düģük düzeylerde HBV DNA (<10 3 ) ve karaciğer dokusunda HBV- DNA pozitifliği kalabilir. Bu vakalarda HBsAg kaybına rağmen bazı durumlarda okült HBV enfeksiyonu görülebilir. Bu durumun klinik önemi tam bilinmemekle beraber özellikle immünosüpresif tedavi alanlarda önem kazanmaktadır (151). ġekil 10: Kronik HBV enfeksiyonun seyri. Hepatit B enfeksiyonunun seyri, Hepatit B virüsü ile hepatosit ve vücudun immün sistemi arasındaki karģılıklı dinamik iliģkiler sonucunda Ģekillenmektedir. Bu durum enfeksiyonun alındığı yaģa, immün sisteme ve virüse karģı tolerans veya kompetansa bağlıdır. Ġmmün kompetan yani immün cevabın yeterli olduğu bir eriģkinde; Hepatit B virüsü, vücuttan %95 in üzerinde temizlenir ve iyileģme gözlenir (ġekil 10 a bakınız). Yeni doğanlar ve çocuklarda ise immün cevap yetersiz olduğu için, yani hasta Ġmmün Tolerant olduğu için virüsün immün sistem tarafından erken tanınması ve klirensi gecikir ve o yüzden çocukluk yaģ grubunda kronikleģme çok daha fazla izlenir. Yeni doğanlarda kronikleģme oranı %90, çocukluk döneminde kronikleģme oran %50, eriģkinlerde kronikleģme oranı %5-10 civarındadır. Kronik hepatit B enfeksiyonunun uzun dönemde yol açtığı komplikasyonlardan siroz ve hepatosellüler karsinom geliģimi; daha çok erkek cinsiyetle, artan yaģ, 40 yaģ üzerinde HBV-DNA >2000 IU/ml, C ve F1 genotipi, bazal kor promoter mutasyon varlığı ile birliktelik göstermektedir (152,153). 26

39 ġekil 11: HBV kronik enfeksiyonunda serolojik seyir. Kronik hepatit B hastalarında klinik seyrin izlenmesinde HBsAg, HBeAg serokonversiyonu, HBV DNA ve alanin aminotransferaz (ALT) düzeylerinin takibi yol gösterici olmaktadır. Kronik Hepatit B li hastaların bir çoğu asemptomatiktir. Bazı hastalarda yorgunluk gibi özgül olmayan bulgular görülebilir. Serum AST ve ALT seviyelerinde ılımlı bir artıģ görülürken, nadiren normal olarak tespit edilebilir. Trombositopeni, hipoalbuminemi, hiperbilirübinemi, protrombin zamanında uzama ve AST/ALT oranı 1 den fazla tespit edildiğinde hastalığın siroza ilerlemesinden Ģüphelenilmelidir (154). 27

40 Tablo 3: Hepatit B enfeksiyonunun konvolesan döneminde ve farklı evrelerindeki serolojik test sonuçlarının yorumlanması Enfeksiyon evresi Geç inkübasyon periyodu Akut hepatit B enfeksiyonu veya persistan taģıyıcılık HBsAg negatif akut hepatit B enfeksiyonu Anti-HBs kaybıyla seyreden iyileģme süreci Sağlıklı HBsAg taģıyıcılar Kronik hepatit B veya persistan taģıyıcılık HBV enfeksiyonun son evresikonvolesan dönem HBV enfeksiyonunun iyileģme dönemi AĢılamaya karģı bağıģıklık HBsAg Anti-HBs Anti-HBc Ig G Anti-HBc Ig M HBeAg Anti-HBe / veya veya veya veya - + veya

41 2.12 TEDAVĠ Kronik HBV Enfeksiyonunda Tedavi Kronik HBV tedavisinde baģlıca amaç; virüs replikasyonunun kalıcı olarak önlenmesi, belirtilerin kontrolü, inflamasyonun azalması, uzun vadede geliģebilecek komplikasyonların (Siroz, Hepatosellüler karsinom) önlenmesi ve hastalığın remisyona girmesidir. Bu amaçla kullanılan hedef noktaları klasik olarak, ALT normalizasyonu, HBV- DNA nın non-amplifiye yöntemlerle negatifleģmesi, tek baģına anti-hbe oluģması ile birlikte HBeAg nin kaybolması ve histolojik iyileģmedir. Kronik hepatit B enfeksiyonu olan, sirotik sürece ilerlememiģ hastalarda; HBV-DNA düzeyi 2000 IU/ml veya üstünde olan, ALT değerleri normalin üstünde seyreden, ALT düzeyi normal seyreden fakat; I. 35 yaģ ve üzerinde olan, II. Ġleri evre karaciğer hastalığı Ģüphesi uyandıracak belirtileri olan (trombositopeni, AST>ALT, albumin düzeyinde düģüklük, protrombin zamanında uzama) varsa, kontrendikasyon olmadıkça, karaciğer biyopsisi yapılarak, tedavi yönünden değerlendirilmelidir. Biyopsisinde Ishak skoruna göre Histolojik Aktivite Ġndeksi (HAĠ; evre) 6 veya fibrozis (stage) 2 olan hastalara tedavi baģlanmalıdır (155). ALT seviyesi normal olan olgularda 3-6 ayda bir ALT kontrolü, 6-12 ayda bir HBeAg kontrolü yapılmalıdır (155). Ġmmun tolerans (HBeAg pozitif, HBV DNA> IU/ml, normal ALT) fazındakiler ile inaktif HBsAg taģıyıcılarının (HBsAg pozitif, HBeAg negatif, anti-hbe pozitif, anti-hbc pozitif, normal ALT) tedavi edilmeden 6-12 ay ara ile ALT düzeyleri bakılarak takibi yapılmaktadır ( ). Hastanın tedaviye baģlarken sahip olduğu HBV-DNA düzeyi, serum ALT seviyesi, HBeAg statüsü ve virüsün genotipi tedavi baģarısında ve seçilecek ilacın ne olması gerektiğinde son derece önemlidir. Ülkemizde lamivudin, pegile interferon alfa-2a ve 2b, adefovir, entekavir, tenofovir ve telbivudin gibi kullanım onayı almıģ ilaçlar kronik hepatit B tedavisinde yaygın olarak kullanılmaya baģlanmıģtır Kronik HBV Enfeksiyonunda Kullanılan Ġlaçlar Hepatit B virüsü ile enfekte olan bireylerde siroz, hepatosellüler karsinom geliģimi ve ölüm ile sonuçlanan bir süreç izlenmektedir. Ülkemizde çocuk ve genç eriģkinlerde yeterli düzeyde aģılama gerçekleģtirilemediğinden, daha ileri evrelerde tedavi imkânı sağlayabilmek amacıyla HBV enfeksiyonuna yönelik yeni ajanlar geliģtirilmektedir (158). Kronik HBV enfeksiyonu tedavisinde hedeflenen; HBV replikasyonunun baskılanması veya durdurulması ile HBV DNA nın non-amplifiye yöntemlerle negatifleģtirilmesi, ALT düzeyinin normale dönmesi ve histolojik iyileģme sağlanmasıdır. Uzun dönemde hedeflenen ise; yaģam kalitesinde iyileģme, yaģam süresinde uzama 29

42 sağlanması ve siroz, hepatosellüler karsinom, ölüme giden sürecin önlenmesidir (159,160). Bu amaçlara ulaģmak için bütün dünyada kullanılan etkinliği gösterilmiģ ilaçlar; 1. Standart Interferon 2a-2b, Pegile Interferon alfa 2-a 2.Nükleozid analogları: Lamivudine, adefovir, entekavir, tenofovir, telbuvidine olarak ayrılır Ġnterferon Tedavisi Ġnterferon (IFN) grubu ilaçlar, antiviral, antiproliferatif ve immünomodülatör etkilidirler. Ġnterferon alfa (α) ve beta (β) nın predominant olarak antiviral etkinliği daha belirgin iken, interferon gama (γ) nın immünomodülatör etkisi baskındır. IFN, viral DNA sentezini inhibe ederek, antiviral enzim aktivasyonu yaparak etki gösterir. Diğer taraftan da HBV ile enfekte hepatositlere karģı hücresel immün yanıtı, Klas 1 histokompatibilite antijenlerinin ekspresyonunu arttırarak, T helper lenfositleri aktive ederek, etkili olmaktadırlar (161)(Ģekil-12). Meta analizlerde ; 3-6 ay uygulanan standart interferon tedavisi ile plasebo ile karģılaģtırıldığında sağlanan HBeAg kaybı, HBV-DNA nın hibridizasyon yöntemiyle saptanamaz düzeylere inmesi ve HBsAg kaybı olguların sırasıyla %33, %37 ve %7,8 inde izlenmiģtir. Tedavi edilmemiģ olgularda bu oranlar sırasıyla %12, %17 ve %2 olup, standart interferon ile tedavi alan grupta anlamlı olarak virolojik yanıt yüksek bulunmuģtur (161). Standart IFN-alfa halen kullanılmakla birlikte, yerini büyük ölçüde pegylated IFN bırakmıģtır. Pegile interferonlar, standart interferona polietilen glikol molekülünün eklenmesiyle oluģan, emilim ve atılımı yavaģlayarak, daha yüksek ve sabit serum konsantrasyonu sağlayan ilaçlardır (162). Klinik kullanımda pegile edilmiģ iki IFN molekülü PEG-IFN a-2a (40 kda) ve PEG-IFN a-2b (12kDa) bulunmaktadır. Pegile interferon ile standart interferonun etkinliğinin karģılaģtırıldığı Cooksley ve arkadaģlarının yaptığı çalıģmada, 194 kronik HBV li hastaya, 24 haftalık takip sürecinde, pegile IFN alfa-2a (90, 180, 270 mcg /hafta) uygulanmıģ ve pegile IFN grubunda standart IFN grubuna kıyasla HBV-DNA düzeyindeki düģüģün daha fazla olduğu saptanmıģtır. Uygulanan tüm dozlarda kombine yanıt yani HBeAg kaybı, HBV-DNA < 500,000 kopya/ ml ve ALT normalizasyonu, izlem sonrasında pegile IFN grubunda %24, standart IFN grubunda %12 olarak bildirilmiģtir (163). 30

43 ġekil 12: Ġnterferonun etki mekanizması Ģematize edilmiģtir. Pegile interferon alfa-2a nın tedavi etkinliği yapılan iki çalıģma ile doğrulanmıģtır. Bu çalıģmalarda HBeAg pozitif ve HBeAg negatif kronik hepatit B li hastalarda pegile interferon etkinliği, lamivudin monoterapisi ile kombine tedavi (lamivudin+ pegile interferon) karģılaģtırılmıģtır. Kompanze kronik hepatit B, HBV replikasyonu (HBeAg pozitif olanlar için HBV >500,000 kopya/ml, HBeAg negatif olanlar için >100,000 kopya/ml) saptanan, normal limitin 1 ila 10 katı yüksek serum aminotransferaz düzeyleri olan ve karaciğer biyopsi bulguları kronik hepatit ile uyumlu bulunan eriģkinler çalıģmaya dahil edilmiģ ve randomize olarak pegile interferon (180 mcg haftada 1) ve lamivudine (100 mg günde 1 kez) 48 hafta boyunca verilerek, 24 hafta boyunca gözlemlenmiģtir. ÇalıĢmada pegile interferon alfa-2a monoterapisi, lamivudin monoterapisinden daha etkin bulunmuģ, HBV DNA nın 20,000 kopya altında inmesi pegile interferon monoterapisi alan grupta %43, lamivudin monoterapisi alan grupta %29, <400 kopya/ml olması ise sırayla % 19 a %7 oranında gerçekleģmiģtir (164,165). Pegile interferon tedavisine yanıtı olumlu yönde belirleyen faktörlerin: HBeAg pozitif hastalarda tedavi öncesi dönemde ALT seviyesinin yüksek seyretmesi, serum HBV DNA düzeyinin düģük olması, A veya B genotipine sahip olunması, ileri yaģta HBV ile karģılaģılmıģ olması, orta veya Ģiddetli karaciğer nekroinflamasyonunun bulunması, HIV antikor negatifliği, Delta virüs antikor negatifliği ve kadın cinsiyet olduğu öne sürülmüģtür ( ). 31

44 Ġnterferon terapisi primer olarak kompanze karaciğer sirozu olan, zeminde depresyon - psikiyatrik rahatsızlığı bulunmayan, otoimmün hastalığı olmayan, genç eriģkin ve gebe kalmayı planlayan hastalarda seçilecek uygun bir tedavidir. Kalıcı yanıtın uzun süreli olması, tedaviye direnç oluģturan mutasyonların geliģmemesi ve tedavi süresinin belli olması interferon tedavisinin sağladığı avantajlardan olsa da yan etki profili hastalarda tedaviyi bıraktıracak nitelikte ciddi boyutlara ulaģmaktadır. IFN-a, oldukça sık, fakat genellikle hafif düzeyde reversibl kemik iliği depresyonu yapar. Hafif anemi, lökopeni ve trombositopeni görülebilir. Periferik kan değerlerine olan etkisi kemik iliğine olan etkisinden daha belirgindir (170). Hematolojik yan etkilere altta yatan sirozu olan hastalarda daha erken dönemde ve daha sık rastlanmaktadır (171). Bunun yanı sıra nöropsikiyatrik yakınmalar, alopesi, tiroid fonksiyon bozukluğuna (özellikle hipotiroidi) sebep olmaktadır. Pegile interferon genç yaģta olan, genotip A, HBV-DNA viral yükü düģük düzeyde olan ve ALT düzeyi yüksek hastalarda tercih edilecek bir tedavi seçeneğidir Nükleozid Analogları Lamivudin HIV tedavisinde 1995 yılında, Kronik HBV enfeksiyonu tedavisinde de 1998 yılında FDA onayı almıģ, bir nükleozid (Sitozin) analoğu olan lamivudin, intraselüler hepatosit kinazlar tarafından fosforillenerek, HBV polimerazın subsratları ile yarıģa girerek polimeraz enzimini bloke etmekte ve böylelikle de viral replikasyonu durdurmaktadır (172). HBeAg pozitif hastalarda yapılan randomize kontrollü çalıģmalarda 1 yıllık lamivudin tedavisi ile HBeAg serokonversiyonu, tedavi alan grupta %16-20 oranında izlenirken, kontrol grubunda (placebo grubu) bu oran %4-6 olarak izlenmiģtir. Aynı zamanda tedavi gören hastaların %49-54 oranında HBV-DNA düģüģü, ALT normalizasyonu ve nekroinflamatuar skorda iyileģme izlenmiģtir (173,174). HBeAg negatif hastalarda lamivudin tedavisinin yaklaģık olarak %70 oranında HBV-DNA yı baskıladığı ve %75 oranında da serum ALT düzeyini normal seviyeye düģürdüğü saptanmıģtır (175). Fakat tedavi kesilmesi sonrasında terapötik etkinin ortadan kalktığı ve yüksek oranda relaps geliģtiği saptanması nedeniyle, tedavinin 1 yıla uzatılması önerilmektedir (176). 32

45 Kronik HBV enfeksiyonunda, Lamivudin 100 mg/gün dozunda kullanılmakta ve kronik böbrek yetmezliği olan hastalarda doz ayarlaması yapılması gerekmektedir (177) (Tablo 4 ). 50 Kreatinin Klirensi (ml/ dk) 100 mg / gün Önerilen doz Ġlk yükleme dozu 100 mg, idame 50 mg /gün Ġlk yükleme dozu 100 mg, idame 25 mg /gün mg yükleme dozu, idame 15 mg /gün < 5 veya hemodiyaliz 35 mg yükleme dozu, idame 10 mg/gün Tablo-4 - Lamivudin tedavisinde kreatinin klirensine göre önerilen doz uygulamaları (175) ġekil-14 de görüldüğü gibi; kreatinin klirensine göre kronik böbrek hastalığı olanlarda, lamivudin dozları düzenlenmiģtir. Kreatinin klirensi 50 ve üzerinde olan hastalarda 100 mg /gün, arasında olanlarda 100 mg yükleme dozu sonrasında 50 mg /gün idame dozunda devam edilmesi, arasında olanlarda 100 mg yükleme dozu sonrasında 25 mg/gün idame dozu, 5-14 arasında olanlarda 35 mg yükleme dozu sonrasında 15 mg/gün idame dozu ve <5 düzeyinin altında seyreden grupta da 35 mg/gün yükleme dozu sonrasında 10 mg/gün idame dozunda tedaviye devam edilmesi önerilmektedir (175). Lamivudin kompanze ve dekompanze sirozlu hastalarda, gebeliğin son trimestrinde, karaciğer transplantasyonlu hastalarda ve kemoterapi alan hastalarda önleyici-koruyucu tedavide tercih edilen bir ilaçtır (34). Diğer nükleotid analogları ile karģılaģtırıldığında maliyetinin düģük olması, dekompanze sirozu olan hastalarda kullanılabilmesi, HBV-DNA düzeyinde hızlı progresif düģüģ sağlaması ve yan etki profili açısından iyi tolere edilebilir bir ajan olması açısından avantaj sağlamaktadır. Nadir vakalarda hepatosteatoz geliģimi, pankreatit ve laktik asidoz gibi tablolara yol açtığı bilinmektedir (34,173). Uzun süreli kullanımlarda dirençli mutantların ortaya çıkması, tedavi etkinliğini azaltması lamivudin kullanımını sınırlamıģ ve yeni antiviral ajanların gündeme gelmesine neden olmuģtur. 1 yıl sonunda lamivudin monoterapisi alan hastalarda genotipik rezistans geliģimi oranı %14-32 arasında seyretmekte ve 5 yıl lamivudin monoterapisi alan hastalarda da direnç geliģim oranı %70 düzeylerine ulaģmaktadır (178). Lamivudin direncine yol açan mutasyonlar genellikle revers transkriptaz proteininin C bölgesinde yer alan YMDD motifinde meydana gelmektedir. Bunlar revers transkriptazın 204. pozisyonundaki aa in metiyoninden valine dönüģtüğü bir değiģikliği ifade eden M204V yada M204I mutasyonlarıdır (179). 33

46 Tedavi öncesinde HBV-DNA düzeylerinin yüksek seyretmesi, uzun süreli monoterapi ile tedavi süreci ve tedavi altındayken de HBV-DNA >10^3-4 kopya/ml olması lamivudin direnç geliģimine katkıda bulunan faktörlerdir. Lamivudin rezistansına yönelik yapılan bir çalıģmada; HBV-DNA 1000 kopya/ml altında olan hastaların %13 de, 1000 kopya/ml üzerinde olan hastaların %63 de, ortalama 29 haftalık lamivudin monoterapisi sonrasında genotipik direnç gözlemlenmiģtir ( ). Tedavinin 1. yılından itibaren HBV-DNA ve ALT düzeyleri 3-6 aylık aralıklarla değerlendirilmesi sonucunda genotipik direnç geliģimi erken dönemde saptanabilir ve ikinci bir nükleotid analoğu eklenerek, klinik alevlenmenin önüne geçilebilir (183,184). Lamivudin monoterapisine dirençli olgularda yeni antiviral ajanlardan adefovir ve tenofovir tedavisi tercih edilmektedir Adefovir Dipivoksil Adefovir dipivoksil, adenozin monofosfatın bir nükleotid analoğu olup, revers transkriptaz ve DNA polimeraz enzim aktivitesini inhibe ederek, DNA zincir sentezini durdurarak, etkisini gösterir (185,186). Oral yararlanımı daha yüksek olup adefovir için önilaç olarak hareket eden, barsaklarda aktif metaboliti adefovir e dönüģerek etki gösteren, bir nükleotid analoğudur. Adefovir, wild tip ve lamivudin-entekavir dirençli mutant HBV suģlarına karģı etkilidir (175). Dirençli suģlarda etki mekanizmasının, natural killer hücrelerin aktivasyonu ve interferonun indüksiyonunu sağlama yoluyla olduğu düģünülmektedir. HBeAg pozitif ve HBeAg negatif hastalarda yapılan 2 uluslararası, placebo kontrollü çalıģmada; 48 hafta süre ile günde 10 mg dozda uygulanan adefovir in HBV-DNA yı baskıladığı (<400 kopya/ml), placeboya kıyasla ALT normalizasyonunu %48 oranında, HBeAg serokonversiyonunu %12 oranında sağladığı ve Knodell sınıflamasındaki histolojik inflamatuar skorda %53 oranında iyileģme sağladığı kanıtlanmıģtır (187,188). 10 mg dozda adefovir monoterapisi alan grubun 5 yıllık izleminde HBV-DNA baskılanmasının, ALT normalizasyonunun ve histolojik iyileģmenin artıģ göstermekte olduğu ve hastaların %65-80 de kalıcı olduğu gösterilmiģtir. Kompanze HBeAg negatif kronik hepatit B li hastalar ile yapılan placebo kontrollü çalıģmada; 48 hafta boyunca günlük 10 mg dozda adefovir monoterapisi alan hasta grubunda histolojik iyileģme %77, placebo grubunda %33 oranında, HBV-DNA süpresyonu %51 ve ALT normalizasyonu %72 oranında izlenmiģtir. Adefovir tedavisi alan grupta yanıt anlamlı olarak yüksek iken, yan etki profili açısından placebo ile belirgin bir fark gözlenmemiģtir (188). Adefovir dipivoxil karaciğer transplantasyonu olan, HIV pozitif ve lamivudin rezistansı geliģmiģ hastalarda kontrollü çalıģmalarda etkin bulunan ve aktif kronik HBV tedavisinde kullanılan bir nükleotid analoğudur (188). Adefovire direncin diğer ajanlardan daha az görülmesinin sebepleri arasında yapısında bulunan doğal sübstrata çok benzer özellik gösteren, bileģik bir nükleozid değil de fosfor atomu içeren bir nükleotid yapısında olması sayılabilir (189,190). Yapılan randomize kontrollü çalıģmaların 5 yıllık takibini değerlendirdiğimizde, bu süre zarfında adefovir rezistansının yıllara dağılımında her geçen yılda sırayla %3, %11, %18 ve %29 a yükselme gözlemlenmiģtir (189,190). Adefovir rezistansı gözlemlenen vakalarda saptanan mutasyonlar rtn236t ve rta181v dir. 34

47 Monoterapi sırasında geliģebilecek rezistansı minimum seviyeye indirmek ve HBeAg pozitif, HIV pozitif, dekompanze karaciğer sirozu geliģmiģ, karaciğer transplantasyonu yapılmıģ yoğun immünosüpresyon altında olan hasta gruplarında, adefovir tedavisinin lamivudin ile kombine tedavi olarak düzenlenmesi önerilmektedir. ÇalıĢmalar lamivudin ile adefovir kombine tedavi alan hasta gruplarında adefovir ilaç direncinin daha az izlendiğini kanıtlamaktadır ( ). Dekompanze karaciğer hastalarında, karaciğer transplantasyonu yapılmıģ multipl nefrotoksik immünosüpresif ajan kullanan grupta ve HIV tedavisinde uygulanan yüksek dozlarda (30 mg), renal toksisite bildirilmiģtir. Kronik böbrek hastalığında, renal doz düzenlemesi kreatinin klirensine göre yapılmaktadır (Ģekil 15). Kreatinin klirensi (ml/dk) Önerilen doz mg /gün mg gün aģırı mg (3 güne 1) Hemodiyaliz hastaları Diyalizi takiben 10 mg haftada 1 gün Tablo 5: Adefovir tedavisinde kreatinin klirensine göre önerilen doz uygulamaları (175) Kreatinin klirensi ml/dk arasında seyreden kronik böbrek hastalığı olan grupta günaģırı 10 mg, ml/dk arasında 3 günde bir 10 mg, son dönem böbrek yetmezliği olan hasta gruplarına da haftada bir gün 10 mg önerilmektedir (196). Adefovir, HBeAg pozitif, prekor mutant hastalarda lamivudin ve entekavire dirençli olgularda histolojik iyileģmeyi, HBV-DNA süpresyonunu sağlayan etkin bir tedavi ajanı olmasının yanında tedavi sırasında daha az direnç geliģimi gözlenmesi bakımından iyi bir seçenek olarak kabul edilmektedir. Adefovir tedavisi altındaki hastaların %25 inde suboptimal yanıt alınması, yüksek dozlarında nefrotoksisite geliģimi ve ilaç kesildiğinde yüksek oranda hepatit reaktivasyonu geliģtiğini gösteren çalıģmaların varlığı nedeni ile tedavi süresi hakkında net bir veri sağlanamaması, ilacın kullanımını sınırlamakta ve uzamıģ tedaviye ikincil olarak geliģen yan etkilerin (ciddi hepatosteatoz, laktik asidoz) ortaya çıkıģını kolaylaģtırmaktadır ( ) Entekavir Entekavir, 2005 yılında FDA tarafından onaylanan, HBV-DNA polimeraz aktivitesini inhibe ederek, etki gösteren bir deoksiguanin nükleozid analoğudur. HBV replikasyonunu 3 adımda inhibe eder; HBV polimerazı priming safhasında, revers transkripsiyon ve HBV-DNA sentez aģamasını inhibe ederek etki gösterir. HBeAg pozitif hastalarda, HBV-DNA baskılanması 7 log 10 kopya/ml düzeyinde sağlarken, HBeAg negatif hasta grubunda 5,2 log 10 kopya/ml düzeyinde süpresyon izlenmiģtir. Lamivudin ve adefovire göre daha potent bir ajandır. Önerilen oral dozu 0,5 mg/gün olmakla beraber lamivudin dirençli vakalarda, 1 mg/gün dozu daha etkin 35

48 bulunmuģtur. Yapılan randomize kontrollü çalıģmalarda HBeAg pozitif hastalarda, 48 hafta boyunca uygulanan entekavir tedavisinin, lamivudin monoterapisi ile kıyaslandığında, histolojik (%72), virolojik (%67 oranında HBV-DNA negatifleģmesi) ve biyokimyasal (%68 oranında ALT normalizasyonu) özelliklerde iyileģme oranları belirgin olarak yüksek olduğu gösterilmiģtir (201, 202). Entekavir tedavisi alan HBeAg pozitif hastalarda 1.yılda HBeAg serokonversiyonu %21 oranında görülmekte ve 48 hafta sonunda tedavisi kesilen hasta grubunda %70 oranında HBeAg negatif kalmaktadır. HBeAg negatif tedavi altındaki hastalarda histolojik, virolojik ve biyokimyasal yanıt HBeAg pozitif grup ile benzerdir fakat hastaların büyük çoğunluğunda 1 yıldan sonra tedavi kesilmesini takiben relaps geliģmekte olduğu bildirilmiģtir. Entekavir, 24 haftalık süre zarfında HBV-DNA düzeyini en fazla ve en etkin düģüren ajanların baģında gelmektedir (203). Nükleozid naif hastalarda entekavir direnci 1 yıllık süre içinde geliģmemiģ ancak 5 yılın sonunda hastaların %1,2 sinde rezistans geliģtiği bildirilmiģtir. Ancak lamivudin dirençli grupta genotipik entekavir direnci 1. yılda % 7, 2.yılın sonunda %16 ve 5 yıl sonunda direnç oranı %51 olarak saptanmıģtır (204, 136). Entekavir in nefrotoksisite yapabildiği bilinmektedir. Kronik böbrek hastalığında kreatinin klirensine göre renal doz ayarlaması yapılması gerekmektedir (Tablo 16). Kreatinin klirensi (ml/dk) Önerilen doz Nükleozid naif 50 0,5 mg/ gün ,25 mg/gün veya 0,5 mg 48 saatte ,15 mg/gün veya 0,5 mg 72 saatte 1 <10 veya hemodiyaliz 0,05 mg /gün veya 0,5 mg haftada 1 Tablo-6 - Entekavir tedavisinde kreatinin klirensine göre önerilen doz uygulamaları (175) Tenofovir Disoproksil Fumarat Tenofovir disoproxil fumarate, yapıca adefovire benzeyen, ilk olarak HIV enfeksiyonu tedavisinde lisans alan bir nükleotid revers transkriptaz inhibitörüdür (205) yılında kronik hepatit B tedavisi için onay alan Tenofovir, adefovirden daha potent ve lamivudine dirençli suģlarda etkili bir ajan olarak gösterilmiģtir (206). HBeAg pozitif kronik HBV li hastalarda yapılan çalıģmalarda, 48 haftalık tenofovir monoterapisi ile adefovir monoterapisi karģılaģtırıldığında; virolojik (%76 ya %13 oranında saptanamayacak düzeyde HBV DNA), biyokimyasal (%74 e %68 ALT normalizasyonu), HBsAg kaybı, benzer histolojik cevap oranları (%74 e %68) ve HBeAg serokonversiyonu (%21 e %18) olarak izlenmiģtir (207). 36

49 HBeAg negatif olan hasta grubunda yapılan tenofovir ve adefovir monoterapilerinin karģılaģtırılmasında; HBV-DNA baskılanması %93 e %63 oranında saptanırken, biyokimyasal ve histolojik yanıt benzer nitelikte bulunmuģtur. Tenofovir, lamivudine dirençli olgularda ve adefovire yanıt yetersizliği geliģen vakalarda alternatif olabilecek iyi bir tedavi seçeneğidir (208). Kronik hepatit B tedavisinde tenofovirin devam etmekte olan faz III çalıģmalarında 3 yıllık izlemde tenofovir rezistansı saptanmamıģtır (208). Kreatinin klirensi (ml/dk) Önerilen doz Tenofovir mg /gün mg 48 saatte mg saatte 1 < 10 hemodiyaliz 300 mg haftada 1 veya total 12 saatlik hemodiyaliz sonrası Tablo-7 - Tenofovir tedavisinde kreatinin klirensine göre önerilen doz uygulamaları (175) Telbuvidin (L-Deoksihimidin) Telbivudin, lamivudinin aksine DNA nın strand ına etki ederek, etkinliğini gösteren bir sitozin nükleotid analoğudur. Ġlacın etkinliğini lamivudin ile kıyaslayarak ortaya koyan faz III GLOBE çalıģmasında; telbivudine primer yanıtsızlık lamivudin tedavisinden daha az görülmüģtür. Telbivudin tedavisinin etkinliğine yönelik daha fazla deneyime ihtiyaç duyulmaktadır (141) Emtrisitabin (FTC) HIV tedavisi için onay alan emtrisitabin, kronik HBV li hastalarda, faz III çalıģmada, günlük 200 mg dozunda kullanımı sonrasında, viral baskılanma ve histolojik iyileģme açısından Lamivudin ve adefovir etkinliğine dair 1 yılda elde edilen verilerle benzer sonuçlar ortaya konulmuģtur (144). 37

50 ġekil 13: HBeAg + kronik hepatit B nin tek ajanla tedavisinin bir yıllık sonuçları: HBeAg serokonversiyonu, PCR ile HBV DNA nın saptanamaması, ALT nin normal aralığına düģmesi (tedavi öncesi eleve olanlar arasında) (129) ġekil 14: Kronik hepatit B tedavisinde kullanılan 5 ilacın genotipik direnç oranları (129). 38

51 Kronik hepatit B tedavisinde ülkemizde nükleozid analoglarının, HBV-DNA yı etkin baskılama, HBeAg serokonversiyonu ve ALT normalizasyonu sağlama konusunda etkin ilaçlar olduğu gösterilmiģtir. Ancak nükleozid analoglarından lamivudine direnç geliģimi tedavide önemli bir sorun oluģturmaktadır. Lamivudin rezistansı geliģimi açısından ve alternatif tedavilerin etkinliği açısından araģtırmalar yürütülmektedir. Bu çalıģmaların verilerine dayanarak, bazı nükleotid analoglarının kombine kullanımının son dönem karaciğer yetmezliğine gidiģi yavaģlattığı saptanmıģtır KARACĠĞER BĠYOPSĠSĠ Karaciğer biyopsisi, ilk kez Erlich tarafından 1883 yılında yapıldıktan sonra giderek artan sıklıkta kullanılan ve halen geliģmiģ seroloji ve görüntüleme yöntemlerine rağmen karaciğer hastalıklarının tanısında altın standart olma özelliğini koruyan bir yöntemdir (205). Karaciğer biyopsi endikasyonları arasında; sebebi bilinmeyen akut hepatit, sebebi bilinmeyen karaciğer fonksiyon testlerinde altı aydan uzun süreli yükseklik, hepatit B, C, D seyrinde özel endikasyonlar, alkole bağlı karaciğer hastalığı, yağlı karaciğer hastalığında steatohepatitis Ģüphesi, hemakromatozis-wilson-otoimmün karaciğer hastalıkları, sebebi bilinmeyen portal hipertansiyon ve hepatosplenomegali, karaciğer fokal ve kitle lezyonlarının ayırıcı tanısı, trans rejeksiyonunun değerlendirilmesi yer almaktadır (206). Kronik viral hepatitlerin değerlendirmesinde; karaciğer biyopsisi klinik tanının histolojik olarak verifikasyonu, nekroinflamasyon ve fibrozis derecesinin belirlenmesi, eģlik eden diğer patolojilerin değerlendirilmesi ve tedaviye cevap derecesinin saptanmasında rol oynamaktadır yılında ilk kez Knodell ve arkadaģları asemptomatik kronik hepatitlerde, viral hepatitleri etyolojik etkeni göz önüne alıp histolojik bulguları histolojik aktivite indeksi denilen ve dört bileģenden oluģan, histopatolojik değiģikliklerin Ģiddetine göre puanlar vererek sınıflandırmıģtır (146). Yıllar içinde orjinal Knodell sınıflamasına çeģitli değiģiklikler yapılmıģ ve farklı sınıflamalar ortaya çıkmıģtır. Scheuer, METAVĠR ve Ishak sınıflamalarıda yaygın kullanılan diğer sınıflamalardır. Bu farklı sınıflamaların hedeflediği; kronik viral hepatitler de dahil, tüm hepatitler için, karaciğerde oluģan nekroinflamatuar hasar ve fibrozis düzeyinin belirlenmesinde objektif, karģılaģtırılabilir ve tekrarlanılabilir, sayısal değerler vermektir. Evre, fibrozisin varlığı ve yaygınlığının göstergesidir. Fibrozis kronik hepatitlerde, genellikle portal alanda baģlaması nedeniyle portal alana sınırlı fibrozis evre 1, periportal alana ulaģmıģ fibrozis evre 2, oluģan fibrozis karaciğer parankim çatısını kısmen bozuyor, portal alanları birbirine veya santral venleri portal alanlara veya santral venleri birbirlerine bağlar tarzda köprüler oluģturuyor ise evre 3, siroz geliģmiģ ise evre 4 olarak değerlendirilir. Diğer sınıflamalardan farklı Ishak ve arkadaģlarının oluģturduğu sınıflamada evreleme maksimum 6 üzerinden yapılmaktadır. Buna göre siroz 6, presirotik karaciğer 5, yaygın köprüleģme 4, seyrek köprüleģme 3 numara ile değerlendirilmektedir ( ). Histolojik aktivite (grade) bir karaciğer biyopsisinde portal ve lobüler iltihabın 39

52 varlığı ve Ģiddetini, lobüler hasarın yoğunluğunu, sınırlayıcı membran hasarının varlığı ve Ģiddetini göstermektedir. Karaciğerde meydana gelen hasarı tanımlamak üzere kullanılan derece ile virüsün neden olduğu nekroinflamatuar aktivite tanımlanmaktadır. Her bir parametre için verilen skor toplanarak, o sınıflama için, total histolojik aktivite indeksi elde edilir. Derece ve evrenin ayrı ayrı belirtilmesi önemlidir; aktivite indeksi iyileģirken kronisite indeksi kötüye gidebilir. Bunun ayrımını sağlayabilmek adına özellikle Modifiye Knodell/Ġshak skoru kulanılmaktadır (207). 40

53 Tablo 8: Modifiye Knodell Sınıflaması (ISHAK)(208) Modifiye histolojik aktivite indeksi değerlendirilmesi ; Nekroinflamatuar skorlar SKOR A. Periportal veya periseptal interface hepatiti piecemeal nekroz Yok 0 Hafif (fokal, birkaç portal alanda) 1 Hafif /Orta (fokal, portal alanların çoğunda) 2 Orta (trakt yada septaların %50 den azında, çevresinde devamlılık 3 gösteren) ġiddetli (trakt veya septaların %50 den fazlasında, çevresinde 4 devamlılık gösteren) B. Konfluent nekroz Yok 0 Fokal konfluent nekroz 1 Zon 3 nekroz (bazı alanlarda) 3 Zon 3 nekroz (çoğu alanlarda) 4 Zon 3 nekroz + seyrek portal-santral köprüleģme 5 Zon 3 nekroz + çok sayıda portal-santral köprüleģme 6 Panasiner veya multiasiner nekroz 7 C. Fokal spotty litik nekroz, apopitozis, fokal inflamasyon Yok 1 1 veya daha fazla odak (x100 lük her büyütmede) odak (x100 lük her büyütmede) odak (x100 lük her büyütmede) 4 10 dan fazla odak (x100 lük her büyütmede) 5 D. Fibrozis Fibrozis izlenmedi 0 Bazı portal alanlarda fibröz geniģleme, kısa fibröz septa ile birlikte 1 veya değil Portal alanların çoğunda fibröz geniģleme, kısa fibröz septa 2 oluģumuna bakılmaksızın Portal alanların çoğunda fibröz geniģleme ve eģlik eden nadir portoportal 3 (P-P) köprüleģme Portal alanlarda fibröz geniģleme ve eģlik eden belirgin porto-portal 4 (P-P) ve aynı zamanda porto-santral (P-S) köprüleģmeler Belirgin (P-P) ve (P-S) köprüleģmeler ve nadir nodül formasyonu 5 Siroz, açıkça veya büyük olasılıkla 6 41

54 2.14 RENAL TRANSPLANTASYON ve HEPATĠT B VĠRUSU Son yıllarda immünosüpresif tedavide, enfeksiyonların kontrolünde ve cerrahi teknikte sağlanan geliģmeler renal transplantasyonu son dönem böbrek yetmezliği olan hastalarda en fazla tercih edilen ve en baģarılı tedavi yöntemi haline getirmiģtir. Renal transplantasyon canlı veya kadavra vericiden yapılabilir. Yapılan çalıģmalarda canlı donörde 1 yıllık greft sağkalımı %70-95 ve kadavra donörde %50-80 olarak saptanmıģtır (209) yılında yapılan ilk baģarılı renal transplantasyon operasyonundan bu yana, renal transplante hastaların bakımı ve takibi önem kazanmıģtır. Nakil öncesindeki hemodiyaliz sürecinde bulaģ riski arttığından, Hepatit B virüs enfeksiyonu renal transplante hastalarda önemli bir mortalite ve morbidite nedenidir ( ). HBV nin hasta ve greft sağkalımı üzerine olan etkilerini araģtırmaya yönelik yapılan sayısız çalıģma olmasına rağmen, karaciğer hasarına neden olan faktörler ve patogenez net anlaģılamamıģtır. Son yıllarda HBV nin virolojik yapısının daha iyi anlaģılması, yeni geliģtirilen anti-viral ajanlarda ilerleme kaydedilmesi HBV nin renal transplante hastalarda uzun vadede hasta ve greft sağkalımına olan etkilerini gözlemlemeye olanak sağlamaktadır (213, 214). Renal transplante hastalarda HBsAg pozitif prevalans oranları ülkeden ülkeye farklılık göstermekle beraber, anti-viral ajanlarla geliģtirilen tedavi rejimleriyle bu oran gittikçe azalmaktadır. Mathurin ve arkadaģlarının yaptığı çalıģmada; HBsAg prevalansı 1982 yılı öncesinde %24.2 iken, 1982 sonrasında bu oran %9.1 düzeyine gerilediği saptanmıģtır (212). Santos ve arkadaģlarının yaptığı çalıģmada da HBV enfeksiyonu prevalansında 1994 yılı öncesinde %6.2 iken, bu oran 2006 yılında %2.3 e gerilediği yönünde veri elde edilmiģtir (215). Tablo 9: Renal transplante hastalarda HBsAg pozitivitesi sıklığı (215) (EASL 2009) YAZARLAR HBsAg oranı % (n) Referans yılı Ülke Hu et al 20.9 (14/67) 1994 Taiwan (China) Mathurin et al 15.3 (128/834) 1999 France Lee et al 12.9 (62/477) 2001 Taiwan (China) Chan et al 13.2 (67/509) 2002 Hong kong (China) Morales et al 2.2 (76/3365) 2004 Spain Aroldi et al 14.2 (77/541) 2005 Italy Santos et al 3 (37/1224) 2009 Portugal Tsai et al 9.2 (51/554) Taiwan (China)

55 Renal transplante hasta popülasyonunda; terapötik immünosüpresyon HBV ye karģı konakçının immün cevabını etkilemesi nedeniyle, birçok merkez çalıģmalar ıģığında pre ve post-transplantasyon döneminde karaciğer biyopsisi yapılmasını savunmaktadır. Anti-viral ajanların kullanıma girmesi, immünosüpresif tedavi protokolleri nedeniyle renal transplante hastalarda HBV progresyonunu saptamada klinisyenler zorlanmaktadır. Bununla ilgili yürütülen çalıģmalardan en önemlilerinden biri; Fornairon ve arkadaģları, 1996 yılında 151 HBsAg pozitif böbrek transplantasyonlu hastayı, transplantasyon sonrası ortalama 125 ay süreyle izlem yaptıkları çalıģmadır. UlaĢılan sonuçlar özetlenecek olursa; böbrek transplantasyonlu hastalarda HBsAg, HBeAg, HBV-DNA nın yıllık spontan kaybolma oranları %0, 1, %3, %3 iken bu oranlar normal popülasyonda sırası ile %0.5, %5-10, %7 dir. HBV reaktivasyonu, böbrek transplantasyonlu hastalarda %30 oranda bulunurken, genel popülasyonda bu oran %5 dir. Transplantasyon baģında yapılan karaciğer biyopsileri 66 ay sonra yapılan karaciğer biyopsileri ile karģılaģtırıldığında normal, kronik persistan hepatit, kronik aktif hepatit ve siroz oranları baģlangıçta %39, %27, %25, %0 iken, 66 ay sonra sırasıyla %6, %18, %42 ve %28 olarak bulunmuģtur. ÇalıĢmadaki HBsAg pozitif transplantasyonlu hastalar ile transplantasyon yapılmıģ ancak HBsAg-negatif hastaların 125 aylık izleminde hasta sağkalım oranları arasında anlamlı fark olmadığı ancak HCV (hepatit C virüsü) varlığının sinerjistik etki ile karaciğer histopatolojisini kötüleģtirmekte olduğu (sirozlu hastaların %62.5 i HBV+ HCV pozitif olgular), karaciğer hastalığına bağlı ölümün HBV-pozitif hastalarda ana ölüm nedeni olduğu (41 ölümden 15 i (%36.6) karaciğer hastalığına bağlı) tespit edilmiģtir (216). Yine Fornairon un çalıģmasına benzer bir çalıģmada; Mathurin ve arkadaģları retrospektif olarak 834 böbrek transplantasyonu yapılmıģ hastayı viral belirleyicilerine göre gruplara ayırıp 10 yıllık izlem sonuçlarını değerlendirmiģlerdir (212). On yıllık sağkalım, pretransplant siroz tanısı alanlarda belirgin olarak düģük bulunmuģtur. Fornairon un çalıģmasında izlemde pozitif veya negatif olgularda sağkalımlar arasında fark olmaması bu çalıģmada ileri dönem karaciğer hastalarının, sirozluların transplantasyona alınmaması ile açıklanabilir. Halbuki Mathurin in çalıģmasında kompanze sirozlu olguların transplantasyona alındığı görülmüģtür. Blanpain ve arkadaģlarının yürüttüğü çalıģmada da; HBV tedavisi almıģ (HBsAg negatif, anti-hbs ve anti-hbc pozitif) ve kür sağlanmıģ 2 renal transplante hastanın birinde transplantasyon sonrası yedinci ayda, diğerinde de trans sonrası üçüncü yılda HBV reaktivasyonu geliģtiği gösterilmiģtir (217). ÇalıĢmalar sonunda kabul edilen görüģ teröpatik immünosüpresyonun viral replikasyonu arttırdığı, karaciğer histopatolojisini olumsuz etkilediği yönündedir. HBV genomunun glukokortikoid yanıtlı bir bölge içermesi ve aktive edildiğinde HBV transkripsiyonunun artması bu görüģü desteklemektedir. Prednizolon ile intraselüler DNA ve RNA düzeylerinin yaklaģık iki kat, Azatiyopürin ile dört kat arttığı gösterilmiģtir. HBV pozitif renal transplante hastalarda karģılaģılan problemlerden biri de anti-viral tedavi yaklaģımlarındaki algoritma eksikliğidir. Primer olarak, anti-viral tedavi 43

56 zamanlaması önem taģımaktadır. Buna yönelik olarak peri-transplantasyon döneminde HBV reaktivasyonunu önlemek amaçlı önleyici tedavi stratejileri gibi yaklaģım mevcuttur. Chan ve arkadaģlarının yaptığı çalıģmada pre-emptif lamivudin tedavisinin, HBV pozitif renal transplante hastalarda, sağkalıma olumlu yönde katkı sağladığı saptanmıģtır (218). Diğer araģtırmalara konu olan durum ise; anti-viral tedavi süresinin belirlenmesidir. Anti-viral tedavinin özellikle lamivudinin uzun süreli tedavi ajanı olarak kullanılması sonrasında ilaç direnci sorunu ile karģı karģıya kalınmıģtır. Bir çalıģmada; 1 yıllık lamivudin ile anti-viral tedavi sonrasında 14 hastanın üçünde (%21) ve 2 yıllık tedavi sonrasında da 14 hastanın 8 inde (%57) lamivudin direnci gözlemlenmiģtir (219). Lamivudinin kesilmesi sonrasında relaps riski yüksek izlenmesi nedeniyle, tedavinin bırakılmaması ve yeni geliģtirilecek ajanlarla desteklenmesi önerilmektedir. Rostaing ve arkadaģlarının yaptığı çalıģmada; lamivudin terapisi alan dört hastanın 6 aylık tedavi sonrasında, anti-viral tedavisi durdurulmasıyla bunu takip eden haftalarda biyokimyasal ve virolojik relaps meydana geldiği gözlemlenmiģtir (220) yılında yayımlanan EASL kılavuzunda; HBeAg pozitif ve HBeAg negatif kronik hepatit B enfeksiyonunda tedavi yaklaģımı açısından üç kriterin özellikle baz alındığı (serum HBV-DNA, ALT, karaciğer hastalığının ciddiyeti) belirtilmiģtir. Kronik hepatit B enfeksiyonu olan hasta gruplarına, HBV-DNA seviyesi >2000 IU/ml, normalin üst sınırında serum ALT düzeyi ve karaciğer biyopsisi ile karaciğer hastalığının orta ve Ģiddetli nekro-inflamasyon evresinde olması durumunda, anti-viral tedavi baģlanması önerilmektedir. HBV-DNA ve histolojik olarak saptanmıģ Ģiddetli nekroinflamasyon içeren, karaciğer hastalığı kriterini karģılayan hasta grubunda ALT düzeyi normal sınırda seyretmesine rağmen tedavi baģlanması gerekli görülmektedir. Karaciğer biyopsi endikasyonu ve anti-viral tedavi tercihi, hasta gruplarına göre değiģiklik göstermektedir. Ġmmün toleran hasta grubunda; 30 yaģ altındaki, serum ALT düzeyi normal sınırlarda seyreden, karaciğer hastalığına dair herhangi bir bulgu olmayan, aile öyküsü olmayan hepatosellüler karsinom ve siroz açısından ve yüksek HBV-DNA titresine sahip HBeAg pozitif hastalarda, karaciğer biyopsisi veya anti-viral tedavi baģlanmasına gerek görülmemektedir. Bir diğer hasta grubu olan normal ALT düzeyi (her 3 ayda 1 ALT kontrolü en az 1 yıl boyunca) saptanan, HBV-DNA titresi > 2000 IU/ml den fazla fakat < 20,000 IU/ml den düģük olan, karaciğer hastalığına dair herhangi bir bulgu olmayan HBeAg negatif popülasyonda; hemen karaciğer biyopsisi yapılmasına veya anti-viral tedavi baģlanmasına gerek görülmediği belirtilmiģtir. Fakat bu hasta grubunda, en az 3 yıl boyunca her 3 ayda 1 ALT ve her 6-12 ayda 1 HBV-DNA titresinin kontrolü zorunlu kılınmıģtır. 3 yıl sonrasında, hayat boyu inaktif kronik HBV taģıyıcısı olarak takip edilebilmektedirler. Kompanze sirozu olan ve saptanabilir düzeyde HBV-DNA titresine sahip olan hastalarda, ALT düzeyi normal sınırlarda olsa dahi, anti-viral tedavi baģlanması düģünülmelidir. 44

57 Saptanabilir düzeyde HBV-DNA titresine sahip, dekompanze siroz nedeniyle takip edilen hastalara acil nükleozid analogları ile anti-viral tedavi baģlanmalıdır. Anti-viral tedavi baģlanmasına rağmen, ilerlemiģ karaciğer hastalığı varlığında hastalığın ilerleyisi durdurulamamaktadır ve bu tip hasta grubunda karaciğer nakli eģ zamanlı olarak düģünülmelidir (155) Transplantasyonda Kullanılan Ġmmünosüpresif Ġlaçlar Akut rejeksiyonu önlemek amacıyla transplantasyonlu hastalar böbrekleri çalıģtığı sürece immünosüpresif tedavi almak zorundadır. Ġmmünosüpresif tedavi, bir yandan rejeksiyonu önlemeyi amaçlarken, diğer yandan da enfeksiyonlara (CMV, HBV reaktivasyonu) ve maligniteye eğilim yaratması (özellikle kaposi sarkomu) gibi istenmeyen yan etkilerin ortaya çıkmasına sebep olmaktadır. Bu nedenle kullanılan ilaçların özelliklerinin ve yan etki potansiyellerinin iyi bilinmesi gerekir. Günümüzde sıklıkla birden çok ilaçla immünsüpresif tedavi yapılmaktadır. Bu yaklaģımın amacı hem etkinliği arttırmak, hem de yan etkileri en az düzeye indirmektir Kortikosteroidler Konvansiyonel immünosüpresif rejimlerde azatiyopürin ile uzun süreler baģarılı kullanılmıģ olan ilaçlardır. Oldukça fazla olan yan etkileri nedeniyle düģük doz kullanımları ya da terkedilmeleri yönünde birçok çalıģma yürütülmesine karģın, halen birçok merkez tarafından vazgeçilmez ajanlar olarak görülmekte ve kullanılmaktadır. Özellikle post-transplant diyabet mellit, aseptik kemik nekrozu ve katarakt gibi önemli morbiditelere yol açması nedeniyle zorunlu olarak, bazı hastalarda kesilmesi gerekmektedir. Bunun yanında en sık görülen rejeksiyon tipi olan akut hücresel rejeksiyonun geri çevrilmesi için halen ilk tercih edilen ilaçtır. Bu amaçla çok yüksek dozlarda (3 gün üst üste mg/gün gibi) kullanılması gerekir Azatiyopürin Bir antimetabolit olan bu ilaç uzun yıllar baģarı ile kullanıldıktan sonra, siklosporinin kullanıma girmesi ile yardımcı ilaç konumuna düģmüģ, mikofenolat mofetilin kullanıma girmesi ve etkinliğinin belirlenmesi ile de birçok merkez tarafından daha da az kullanılır hale gelmiģtir. Önemli yan etkisi miyelosüpresyondur. Bunun yanında hepatit, alopesi gibi yan etkileri de görülebilir. Allopürinolle birlikte kullanılmamalıdır. Aralarındaki ciddi etkileģim nedeniyle ağır miyelosüpresyon gözlenebilir Kalsinörin Ġnhibitörleri Siklosporin ve takrolimus bu grubun ilaçlarıdır ve günümüzde birçok merkezde akut rejeksiyon profilaksisinin temel ilaçları olarak kullanılmaktadır. T hücre aktivasyonunun en önemli sitokini olan interlökin-2 ( IL-2 ) oluģumunu engelleyerek, etkili olmaktadır. Ġki kalsinörin inhibitörü arasında immünosüpresif etkinlik açısından birbirine benzer özellikler olup, yan etkileri açısından bazı farklılıklar bulunmaktadır. 45

58 Diabetes mellitus ve nörolojik bozukluklar (nöbet, tremor, nadiren lökoensefalopati) takrolimus alanlarda, ginjival hipertrofi ve hipertrikoz gibi kozmetik sorunlar ise siklosporin alanlarda daha sık gözlenmektedir. Uzun dönemde her iki ilacın da yan etkisi nefrotoksisitedir. Takrolimus, ayrıca geliģmiģ olan akut rejeksiyon ataklarının tedavisinde de kullanılmaktadır. Her iki ilacın kullanımında da bireysel değiģiklikler nedeniyle toksisite geliģmemesi amacıyla, serumdaki düzeylerinin belli aralıklarla izlenmesi gereklidir. Son senelerde transplante böbrek biyopsisi ile yapılan çalıģmalar sonrasında uzun dönem greft disfonksiyonlarından bu ilaçların toksisiteleri sorumlu tutulmaya baģlanmıģtır. Bu nedenle, uzun dönemde terkedilmeleri yada doz azaltılmasına yönelik çalıģmalar yapılmaktadır. Tablo-10 : Siklosporin tedavisi sırasında gözlemlenen yan etkiler Nefrotoksisite Hepatotoksisite Diyabet (takrolimusda daha sık) Epilepsi Hipertansiyon Squamöz hücreli karsinom geliģimi (dudak) Ginjival hiperplazi Nörotoksisite HirĢutizm Plazmositom geliģimi 2008 yılında, 231 takrolimus ve 217 siklosporin alan renal transplante hastanın karģılaģtırıldığı çalıģmada; 36. ayda, greft sağkalımı takrolimus alan grupta %88.0, siklosporin alan grupta ise %86.9 oranında, hasta sağkalımları açısından da bakıldığında sıra ile %96.6 ve %96.7 olarak saptanmıģtır. Tahmini total sağkalım oranları ki-kare testi ile değerlendirildiğinde; %71.4 oranı ile takrolimus alan grupta, siklosporin alan gruba göre (%55.4) daha yüksek sağkalım oranı izlendiği tesbit edilmiģtir ( 221). Siklosporin A membran transport proteinleri (çoklu ilaç rezistansı oluģturan ve çoklu ilaç rezistansı ile ilgili protein ailesini) inhibe etmektedir. Hepatit C nin replikasyonunu siklofilin üzerinden engellediği bilinmektedir. Aynı zamanda HBV nin hepatosit içine giriģini siklofilinden bağımsız bir mekanizma kullanarak, inhibe ettiği 2014 yılında yapılan bir çalıģmada doğrulanmıģtır (222) Mikofenolat Mofetil Mikofenolat mofetil (MMF), mikofenolik asidin (MFA) bir ön ilaç Ģeklidir ve özellikle T ve B lenfositlerdeki inozin-5 -monofosfat dehidrojenaz (IMPDH) enzimini inhibe ederek, guanozin nukleotidlerin sentezini ve miktarını azaltmaktadır (223). Antiproliferatif etkisi nedeniyle kronik rejeksiyon olgularında da kullanılabileceği belirtilmektedir. MMF, hem T hem de B lenfosit proliferasyonunu süprese etmekte ve renal allograftların akut ve kronik rejeksiyonunu önlemede baģarıyla kullanılmaktadır. Kalsinörin inhibitörlerinin tersine MMF nefrotoksik değildir ( ). 46

59 Biyolojik Ġmmünosüpresif Ajanlar Monoklonal ve Poliklonal Antikorlar (ALG, ATG, OKT3) ALG ve ATG genellikle at veya tavģandan elde edilen oldukça güçlü immünosüpresif ilaçlardır. Ġndüksiyon ya da akut rejeksiyon tedavilerinde kullanılırlar. Bazı allerjik reaksiyonlara yol açmaları, oldukça güçlü miyelosüpresyon yapıcı etkileri nedeniyle hastanelerde dikkatli monitörizasyonla kullanılması gereken ilaçlardır. Ġlerleyen dönemlerde bu ajanları kullanan hastaların, önemli enfeksiyon ve malignite geliģim riski nedeniyle dikkatli izlenmeleri gerekir Proliferasyon Sinyal Ġnhibitörleri Sirolimus (Rapamisin) ve Everolimus Sirolimus (rapamisin), FDA tarafından onaylanmıģ yeni nesil immünsüpresandır. Suren Sehgal tarafından keģfedilen, Streptomyces hygroscopicus adındaki mantardan elde edilen bir makrolid grubu antibiyotiktir. Ġlk baģlarda potent anti-kandidal etkisi nedeniyle mantar enfeksiyonlarında kullanılan ajanın çalıģmalar ıģığında anti-tümör ve immünosüpresif etkinliği de olduğu ortaya konulmuģtur. mtor a bağlanarak, T hücre aktivasyonunu sinyal 3 iletimini bloke ederek, etkili olurlar. Sirolimus aynı zamanda lenfoid santral sinir sistemi, hepatik, melanositik, osteoblastik, miyojenik, renal, T ve B lenfosit hücrelerini inhibe etmektedir. Anti-proliferatif etkisi nedeniyle, B16 melanokarsinom, ependimomablastom, CD8 F1 ve kolon 38 tümörlerinde etkili bulunmuģtur (227). Kolon 38 tümörlerinde, 5-FU ve adriamisin tedavisinden daha etkin bulunmuģtur (228). Yan etki profili açısından incelediğimizde; doza bağımlı olarak anemi, trombositopeni ve lökopeni, %50 vakada hiperlipidemi (hiperkolesterolemi ve hipertrigliseridemi), hipokalemi (siklosporine göre daha belirgin) sayılabilir (229) Renal Transplantasyonlu Hastaların Takiplerinde Sık KarĢılaĢılan Ekstrarenal Komplikasyonlar Uzun dönem renal transplantasyon hastalarında birçok önemli komplikasyon geliģebilmekle birlikte, dahili anlamda önemli olan 2 komplikasyonun altı çizilmelidir Enfeksiyonlar Batı ülkelerinde bu sorun önemli ölçüde aģılmıģken, halen ülkemizde transplantasyonlu hastaların mortalite nedenlerinin baģında enfeksiyonlar gelmektedir. Giderek geliģen ve yaygın uygulama alanı bulan profilaktik tedavi önlemleri sayesinde enfeksiyon oranları ülkemizde de giderek, azalmaya baģlamıģtır. Renal transplant hastalarının %50 sinden fazlasında ilk yıl içerisinde en az bir kez ciddi enfeksiyon tablosu geliģmektedir. Özellikle kortikosteroid ve ayrıca siklosporin ve azatiyopürin gibi 47

60 immünosüpressif ajanların veya akut rejeksiyon tedavisinde kullanılan poliklonal ve monoklonal antilenfosit globülinlerin uygulanması enfeksiyon riskini artırır (230). Ġlk 6 ay içerisinde sitomegalovirüs (CMV) ve pnömocystis carinii, daha sonraki dönemde ise tüberküloz ve diğer bakteriyel enfeksiyonlar önem kazanmaktadır. CMV enfeksiyonu da kendi yarattığı immünsüpresyonla Pneumocystis carinii pnömonisi geliģimini kolaylaģtırır. Son senelerde, özellikle daha etkin immünosüpresif tedavinin kullanıldığı hasta gruplarında polyoma virüs enfeksiyonları greft fonksiyonlarını bozabilmektedir. Bazı serilerde %5-10 sıklığa ulaģan polyoma virüs enfeksiyonlarında, en etkin tedavi yöntemi immünsüpresif tedavinin azaltılmasıdır. Bunun yanında sidofovir gibi etkin antiviral ilaçlardan da yararlanılabilir fakat sidofovirin özellikle yan etki profilinin yüksek olması kullanımını kısıtlamaktadır. Polyoma virüs enfeksiyonlarının yarıdan fazlasında greft kaybedilmektedir Malignite Kullanılan immünosüpresif ilaçlar, üremik ortamda uzun süreli yaģam, bazı onkojenik virüslerin daha yüksek prevalansta izlenmesi nedeniyle transplantasyon popülasyonunda malignite sıklığı çok artmıģtır. Özellikle cilt tümörlerinin normal popülasyona göre 100 kata kadar arttığı bilinmektedir. Ülkemizde en sık rastlanan posttransplant tümör Kaposi sarkomudur. Özellikle krus bölgesinde, ciltten kabarık, mor erguvani döküntüler halinde ortaya çıkan bu tümörün HHV-8 ile iliģkili olduğu saptanmıģtır. Ġmmünosüpresif tedavide doz azaltılmasına gidilerek, büyük oranda tedavi edilmesine rağmen, bazen birden fazla odakta ve gastrointestinal sistem tutulumu ile mortaliteye neden olabilir. Post-transplant tümör geliģiminin belirli bir takvim dahilinde taramalarla izlenmesi ve erken yakalanmaya çalıģılması önemlidir. 3. AMAÇ Renal replasman tedavilerinin önemli bir kolunu oluģturan renal transplantasyon, donör organ ve alıcı organizmanın immün sistem aracılığı üzerinden kompleks süreçler vasıtasıyla birbirileriyle etkileģimlerinin greft sağkalımı üzerine direkt etkisinin izlendiği bir durumdur. Bu süreçte doğabilecek en korkulan komplikasyonlardan biri olan ve hastanın greft kaybıyla sonuçlanacak rejeksiyon olasılığını engellemek için modern tıpta mümkün olabildiğince spesifik hedefleri olan immünosüpresan ajanlar kullanılmaktadır. Bu ajanlar her ne kadar alıcı organizmadaki rejeksiyon sürecini engellemeye veya yavaģlatmaya yönelik olsalar da hepatit B virüsünü sınırlayan savunma mekanizmalarını da zayıflatırlar. Bu çalıģmadaki amaç renal transplantasyon olmuģ hastalarda meydana gelen hepatit B enfeksiyonunun; yaģ, cinsiyet ve immünosüpresan rejimi açısından eģleģtirilmiģ herhangi bir hepatotrop virüs enfeksiyonu olmayan kontrol grubuna göre greft sağkalımına yönelik etkilerini araģtırmak ve bu etkiler araģtırılırken immünosüpresif ajanlardan bir veya birkaçının hepatit enfeksiyonu altında greft sağkalımı söz konusu olduğunda daha etkin olup olmadığı da gösterilmeye çalıģılacaktır. 48

61 4. YÖNTEM VE GEREÇ BaĢkent Üniversitesi Tıp Fakültesi (BÜTF), Nefroloji Bilim Dalı Polikliniği ne tarihleri arasında baģvuran renal transplantlı, HBsAg pozitifliği olan hasta grubu ile olmayan renal transplante hastalardan oluģan kontrol grubu hasta dosyalarından geriye dönük olarak incelendi. Olgulara ait demografik bilgiler; son dönem böbrek yetmezliği (SDBY) etiyolojisi, HBV DNA viral yükü ve takipleri, karaciğer biyopsileri, renal biyopsileri (rejeksiyon sürecine etkisi), aldıkları anti-viral tedavi ve süreleri, transplantasyon nedeniyle aldıkları immünosüpresif ajanın kendi içinde gruplara ayrılarak karģılaģtırılması, transplantasyon tarihleri ve takipleri, renal transplantasyon sonrasında geliģen diabetes mellitus, glomerülopati, geliģen malignitelerin, aldığı hepatit ajanları, direnç geliģimi ve tedavi modalitesinde yapılan değiģikler dosya bilgilerinden araģtırılıp, incelendi. 4.1 ÇalıĢmaya Alınma Kriterleri tarihleri arasında B.Ü.T.F Nefroloji Bilim Dalında takipte olan renal transplantasyon yapılan hastalarda; Böbrek nakli öncesinde bilinen veya peri-transplantasyon evresinde HBsAg ve/veya HBV-DNA pozitifliği olan, YaĢ ortalaması yaģ arasında Kontrol grubu olarak belirlenen hasta grubunda ise; Renal transplantasyon yapılan YaĢ ortalaması yaģ arasında olan HBV-DNA negatif, HBsAg negatif, Anti-HCV negatif olması ÇalıĢmaya Alınmama Kriterleri Hepatit B tanısı olup, düzensiz takibe gelenler, tetkiklerinde eksiklikler olanlar, HCV pozitifliği veya Hepatit D virüsü ile enfekte olan (ko-enfeksiyonsüperenfeksiyon geliģen grup) hastalar Alkol, intravenöz ilaç ve madde bağımlılığı olanlar Gebelik Karaciğer transplantasyonu yapılan Otoimmün hepatit, Hemakromatozis veya sekonder demir yüklenme tanısı olanlar çalıģmaya dahil edilmemiģtir. 49

62 4.3 Laboratuvar Tetkikleri Serum HBV antijen/antikor yapılarının tespiti: Hepatit B virüsünün serum antijenik belirteçleri ile bu antijenlere karģı oluģmuģ antikorların kalitatif tespiti için: AxSYM HBV version, MEIA (Microparticle enzyme immunoassay) ve The Architect System CMIA (chemiluminenescent microparticle immunoassay) ile çalıģılmıģtır. Serum HBV DNA: tarihleri arasında HBV DNA Nested PCR ile, tarihleri arasında the New Light Cycler technology ile, tarihleri arasında Real- Time PCR Assays (Serum HBV DNA PCR (Cobas Taqman 48 HBV v2.0, Roche Diagnostic Systems) ile değerlendirildi. Ġmmünosüpresif tedavi: Süresi ve dozundan bağımsız olarak alınan immünosüpresif tedaviler (siklosporin, takrolimus, mikofenolat mofetil, sirolimus) çalıģmaya dahil edildi. Greft sağkalımı: Böbrek nakli tarihinden itibaren, immünosüpresif ajanların kesilip, düzenli hemodiyaliz desteği almaya baģlanan zaman aralığı greft sağkalımı olarak çalıģmada değerlendirilmiģtir. Malignite: Histopatolojik verilere göre HBV açısından değerlendirildi. Karaciğer biyopsi değerlendirilmesi: Hasta gruplarında karaciğer dokusu wedge/iğne biyopsi ile alınarak, hem makroskobik olarak hem de mikroskobik olarak, trikrom histokimyasal boyanmasıyla fibrozis açısından ve retikülin histokimyası ile parankim çatısı açısından değerlendirildi. 4.4 Ġstatistiksel analiz HBV DNA pozitifliği izlenen 32 hasta çalıģma baģında istatistiki olarak hedeflenen 50 kiģiden az olmasından ötürü gruplar arasında karģılaģtırmalarda non-parametrik testler yapıldı ve değerler ortanca (median) olarak verilmiģtir. Analizde Mann-Whitney U testi, ki kare testi ve Fisher s exact testi kullanılarak veriler değerlendirilmiģtir. Sağkalım eğrilerinin karģılaģtırılması ve sağkalım oranlarının belirlenmesi için hayat tabloları ve Kaplan-Meier yöntemi ile Wilcoxon (Gehan) istatistiği uygulanmıģtır. P değerinin 0,05 olması anlamlı kabul edilmiģtir. Ġstatistik için SPSS (Statistical Package for the Social Sciences) 15.0 programı kullanılmıģtır. 50

63 5. BULGULAR 5.1 Genel Bulgular ÇalıĢmaya ilk baģta 122 HBV pozitif ve HBV negatif kontrol grubu saptanmasına rağmen kriterlere göre yapılan eleme sonrasında toplam 106 hasta dahil edildi. Bu 106 böbrek nakil olmuģ hastanın 68 i erkek (%64,2), 38 i kadındı (%35,8). ÇalıĢma popülasyonunda 74 kiģi HBV negatif (%69,8) ve 32 kiģi HBV pozitif bulundu (%30,2). Kronik böbrek yetersizliği ve nakil endikasyonları açısından aģağıdaki tabloda HBV pozitif ve negatif olan grubun detayları görülmektedir. Ġstatistiksel olarak anlamlı seviyede olmasa da DM oranının HBV pozitif grupta daha fazla sayıda olması not edilir. Tablo-11 Kronik Böbrek Yetmezliği Etiyolojisi ve Böbrek Nakil Endikasyonlarının HBV pozitif ve HBV negatif grup arasında karģılaģtırılması KBY etiyolojileri ve böbrek nakil endikasyonları (bir hastada birden fazla neden mevcut olabilir) HBV pozitif (n:32) HBV negatif (n:74) Farklılık (Fisher s exact test veya ki-kare testi) Nefrolitiyazis 3 4 0,43 Polikistik böbrek hastalığı 1 5 0,40 Hipertansif böbrek hastalığı ,43 Diyabetik nefropati 8 8 0,06 Nefrotik sendrom 2 3 0,49 Glomerulonefrit ,28 Vezikoüreteral reflü ,16 Pyelonefrit 2 3 0,49 Amiloidozis Bilinmiyor 1 4 0,51 HBV pozitifliği olan 32 kiģinin hepsine renal transplantasyon öncesi uygulanmıģ olan tek renal replasman tedavi modalitesi hemodiyaliz iken (%100); HBV negatif hastalarda ise transplantasyon öncesi sadece hemodiyaliz ile takip edilmiģ hasta sayısı 62 (%83,7) ve hayatlarının belirli dönemlerinde hem hemodiyaliz hem de periton diyalizine alınmıģ olan hastaların sayısı ise 12 (%16,3) olarak görülmüģtür. Bu veriler değerlendirildiğinde; HBV pozitifliği saptanan renal transplantasyon hastalarının hiç 51

64 birisinin hayatlarının herhangi bir bölümünde periton diyalizine alınmadığı istatistiki olarak anlamlı bulundu (p:0,01). Renal transplant olmuģ 106 hastanın 105 inin donör verilerine ulaģılabildi. Bu 105 donörün 36 sı kadavra (%34,2), 69 u canlı (%65,8) verici olduğu görüldü. HBV negatifliği olan hastaların 19 unun kadavradan (%26), 54 ünün ise canlıdan (%74) nakil olduğu; HBV negatif olan hastaların 17 si kadavradan (%53,1), 15 i ise canlıdan (%46,9) trasplant olduğu saptandı. Yapılan değerlendirme sonucunda HBV DNA negatif olan renal transplantasyon hastalarının daha ziyade canlı donörlerden nakil aldığı gösterildi (p:0,07). ÇalıĢmaya alınmıģ hastaların bazı kan değerleri ve greft sağkalım süreleri aģağıdaki tabloda verilmiģtir. Tablo-12 HBV pozitif ve HBV negatif hasta gruplarının laboratuvar bulguları ve greft sağkalımlarının karģılaģtırılması Özellik HBV pozitif HBV negatif p değeri Cinsiyet (K/E) 9/23 29/45 0,378 YaĢ (yıl) 46.5 (22-58) 41,0 (19,0-77,0) 0,142 AST IU/L 19,0 (12,0-113,0) 17,0 (9,0-97,0) 0,005 ALT IU/L 31,5 (12,0-144,0) 18,0 (6,0-85,0) 0,001 GGT IU/L 27,5 (13,0-99,0) 26,5 (9,0-418,0) 0,389 ALP IU/L 145 ( ) 145,0 (43,0-910,0 0,770 Albumin g/dl 3,9 (2,7-4,6) 4,05 (3,1-5,3) 0,211 Greft sağkalım(ay) 69,5 (19,0-240,0) 54,0 (2,0-224,0) 0,007 Post transplantasyon malignite 4 (%12,5) 6 (%8) 0,35 Tabloda gösterildiği üzere, AST ve ALT değerleri HBV pozitif grupta, negatif gruba göre istatistiki anlamlı olacak Ģekilde daha yüksek bulunmuģtur (p=0,005, p=0,001). Yine tabloda görüldüğü üzere; HBV pozitifliği olan grupta transplante böbrek sağkalımı anlamlı olarak yüksek saptanmıģtır (p=0,007). Bu duruma neden olabilecek baģlıca faktörler arasında greftin canlı veya kadavradan alınması, HBV pozitif hastalara yapılan daha yakın takip gibi çeģitli nedenler sayılabilmekle beraber; bu sonuç tartıģma bölümünde daha ayrıntılı olarak değerlendirilecektir. HBV pozitif olan grubun cinsiyet yönünden değerlendirilmesi aģağıdaki tabloda verilmiģtir. 52

65 Tablo-13 HBV pozitif renal transplante hasta grubunun cinsiyet açısından değerlendirilmesi KarĢılaĢtırılan değer Kadın (n:9) Erkek (n:23) P değeri AST IU/L ,002 ALT IU/L ,017 GGT IU/L ,024 ALP IU/L ,530 Albumin g/dl ,450 Greft sağkalım(ay) ,934 Tablo-13 yakından değerlendirildiğinde erkek cinsiyette AST, ALT ve GGT değerleri kadın cinsiyete göre daha yüksek bulunmuģtur. Erkek cinsiyetin hastalık progresyonu için risk faktörü olduğu bilindiği için yapılan analizde HBV pozitif hasta grubunda greft sağkalımı açısından cinsiyet yönünden herhangi anlamlı bir fark görülmemiģtir (p=0,93). 5.2 Verilen antiviral tedaviler HBV pozitif hasta grubunun HBV-DNA değerleri (bu çalıģmanın uzun bir zaman dilimini kapsayan bir çalıģma olduğu not edilir), zaman içerisinde laboratuvardaki DNA değerlendirmesindeki farklı yöntemlerin olması nedeni ile burada bahsedilmemiģtir. Eski kuģak serolojik yöntemler ile yeni kuģak testler arasında 1990 lı yıllar ile 2000 li yıllar arasında belirgin fark olması DNA sonuçlarında 1-2 log değerinde farklılıklar doğurabildiği bilinmektedir. Bu nedenle DNA için genelde hasta baģına değerlendirme yapılmıģtır. HBV-DNA relaps olarak tanımlanması için negatif olan DNA değerinin yeniden pozitifleģmesi olarak tanımlama yapılırken, DNA artıģı da (yanıtsızlık ve ilaca karģı direnç tanımı yapılırken) iki ayrı testte 1 log dan daha fazla artıģın saptanması olarak tanımlanmıģtır. Standart profilakside lamivudin kullanılmıģtır. HBV pozitifliği olan 32 transplant hastanın lamivudin tedavisi açısından yapılan değerlendirilmesinde; hastaların sadece altısının (%18,8) nakil sonrası tedaviye baģladığı görülmüģtür. Hastaların büyük çoğunluğu (18 hasta; %56,2) transplantasyon ile beraber lamivudin tedavisine baģlamıģ ve sekiz tanesinin (%25) de nakil öncesi tedavi sürecine girdiği görülmüģtür. Sadece lamivudin tedavisi alan HBV pozitif renal transplante hasta grubunda ortalama süre 112,913 ay iken, lamivudin ve entekavir tedavisi ortalama 63 ay süre ile, lamivudin ve adefovir tedavisi ortalama 108,5 ay süre ile verilmiģtir. Sadece 1 hastada lamivudin, adefovir tedavisini ortalama 84 ay süre ile kullanım sonrasında, direnç geliģimi nedeniyle tenofovir tedavisine geçilmiģ ve ortalama 42 ay süre tenofovir tedavisi uygulanmıģtır. 53

66 Tedavi alan hastaların 23 tanesinde sadece lamivudin tedavisi verilmiģtir, 9 tanesinde lamivudin direnci ve/veya virolojik yanıtsızlık nedeni ile entekavir, adefovir veya tenofovir ekleme tedavisine geçilmiģtir (Tablo-14). Hastaların sadece 1 tanesinde lamivudin tedavisi altında anti-hbs pozitifleģmiģ ve HBsAg kaybolması görülmüģtür. Tablo-14 Verilen Antiviral Tedaviler ve HBV yanıtı Ġlaçlar Hasta sayısı Yüzde % Ay (ortalama) Lamivudin 23 % 72,9 112,913 Lamivudin Entekavir 4 % 10, ,75 Lamivudin Adefovir 4 % 13,5 108,5 70,5 Lamivudin Adefovir Tenofovir 1 % 2,7 84 / Antiviral direnci Lamivudin 9 % 24,4 Adefovir 1 % 16,6 Sadece lamivudin (ay) ( ortalama ) AĢağıdaki tabloda (Tablo 15) HBV ye yönelik tedavi almıģ olan hastaların ayrıntılı incelemesi yer almaktadır. A grubu (DNA negatif profilaksi); pretransplantasyon tetkiklerinde HBsAg pozitifliği saptanmıģ fakat HBV DNA negatif olan ve profilaktik lamivudin tedavisi altında trasplantasyon olduktan sonra bakılan tüm HBV DNA tetkikleri negatif sonuçlanan grubu temsil etmektedir. Bu hastaların 5 tanesine biyopsi yapılmıģ olup bir tanesinde ileri fibrozis saptanmıģtır. Diğer hastaların tümünde hafif aktivite ve düģük derecede fibrozis saptanmıģtır. Altı hastaya biyopsi yapılmamıģtır. B grubunda (DNA pozitif profilaksi) ise pretransplantasyon HBV DNA pozitifliği olan fakat antiviral tedavi altında HBV DNA sı serumda kaybolan hastalar gösterilmektedir. Bu hastaların 2 tanesinde biyopsi yapılmıģ ve hafif aktivite ve düģük derecede fibrozis saptanmıģtır. Ġki tane hastaya biyopsi yapılmamıģtır. C grubunda (DNA persistansı) ise yine pretransplantasyon HBV DNA sı pozitif bulunan fakat baģlanılan antiviral tedavi altında HBV DNA sı serumda persistanlığını koruyan hastalar yer almaktadır. Bu hastaların 4 tanesinde biyopsi yapılmıģ ve 3 biyopside kronik aktif hepatit bulunurken bir tanesinde minimal bulgular saptanmıģtır. Üç tane hastaya biyopsi yapılmamıģtır. 54

67 D grubunda (HBV rekürens) ise kontrol tetkiklerinde HBV DNA sı negatifken izleminde tedavi altında olmasına rağmen HBV DNA pozitifliği geliģtiren hastalar toplanmıģtır. Bu hastaların 6 tanesinde biyopsi yapılmıģ ve 2 biyopside siroz bulguları saptanmıģtır. Dört biyopside normal ve minimal değiģimler saptanmıģtır. Dört tane hastaya biyopsi yapılmamıģtır. Hastaların takiplerinde HBV persistan ve rekürens olan gruplarda bazı hastalarda endikasyon olmasına rağmen 8 hastada lamivudin tedavisine monoterapi olarak devam edildiği görülmüģtür. HBV DNA yanıtına göre greft sağkalım oranları benzer bulunmuģtur. Tablo-15 HBV ye yönelik tedavi alan hasta gruplarının tedavi yanıtının değerlendirilmesi HBV tedavi cevabı Hasta Sayısı Yüzde Greft sağkalım ay HBV baskılama A 11 %34,4 66 grubu B 4 %12,5 HBV C 7 %21,9 114 baskılanamamıģ D 10 %31,2 grup Toplam 32 %100 p:0, Ġmmünosüpresif tedaviler ve HBV iliģkisi HBV pozitif ve negatif olan grubun post-transplantasyon döneminde immünosüpresif tedavi açısından karģılaģtırmasını aģağıdaki tabloda (Tablo 16) görmekteyiz. Tabloyu yakından değerlendirdiğimizde; HBV pozitif renal transplantasyon yapılan hasta grubunda immünosüpresif tedavi seçimi açısından takrolimus ve mikofenolat kullanımının HBV negatif renal transplante gruba göre daha az tercih edildiği, pulse steroid tedavisinin aynı Ģekilde daha az uygulandığı izlenmiģtir. 55

68 Tablo-16 Ġlaç kullanımının HBV pozitif olan ve negatif olan gruplarda karģılaģtırılması Ġlaç kullanımı HBV pozitif HBV negatif p değeri (immünosüpresif ilaç (immünosüpresif ilaç alıyor/almıyor) alıyor/almıyor) Sirolimus 12/20 23/51 0,330 Takrolimus 15/17 58/16 0,002 Siklosporin 25/7 49/25 0,160 Mikofenolat 25/7 38/36 0,004 Mikofenolat mofetil 27/5 54/20 0,150 Azatiyopurin 4/28 10/64 0,579 Siklofosfamid 0/32 1/74 NA Pulse steroid 12/20 39/26 0,040 HBV pozitif renal transplante hasta grubunda kullanılan immünosüpresif tedaviler ile HBV-DNA yanıtı arasındaki iliģkiyi değerlendirmek amaçlı Ki-kare testi kullanılarak yaptığımız istatistiksel analizde HBV-DNA yanıtına göre iki grup halinde grupları belirledik. Birinci grup: BaĢarılı profilaksi ve baģarılı viral baskılama grubunu temsil etmektedir. Yani yukarıda tanımlandığı gibi pretransplantasyon tetkiklerinde HBsAg pozitifliği saptanmıģ fakat HBV DNA negatif olan ve profilaktik lamivudin tedavisi altında trasplantasyon olduktan sonra bakılan tüm HBV DNA tetkikleri negatif sonuçlanan hastalar ve pretransplantasyon HBV DNA pozitifliği olan fakat antiviral tedavi altında HBV DNA sı serumda kaybolan hastalar gösterilmektedir. Ġkinci grup: BaĢarısız profilaksi grubunu temsil etmektedir. Yani yukarıda tanımlandığı gibi pretransplantasyon HBV DNA sı pozitif bulunan fakat baģlanılan antiviral tedavi altında HBV DNA sı serumda persistanlığını koruyan hastalar ve kontrol tetkiklerinde HBV DNA sı negatifken izleminde tedavi altında olmasına rağmen HBV DNA pozitifliği geliģtiren hastalardan oluģmaktadır. AĢağıdaki tabloda HBV pozitif olan grupta verilen immünosüpresifler ile HBV DNA yanıtı arasındaki iliģki gösterilmektedir. 56

69 Tablo-17 HBV pozitif renal transplante hasta grubunda kullanılan immünosüpresif tedaviler ile HBV-DNA yanıtı arasındaki iliģki Ġlaç Tablo-17 yi değerlendirdiğimizde birinci grupta, takrolimus kullanımının ön planda olduğu ve ikinci grupta da siklosporin kullanımının daha baskın bir Ģekilde tercih edildiği dikkat çekmektedir. 5.4 Karaciğer biyopsisi Birinci grup (immünosüpresif ilaç alıyor/almıyor) Ikinci grup (immünosüpresif ilaç alıyor/almıyor) p değeri Sirolimus 5/10 7/ Takrolimus 10/5 5/ Siklosporin 9/6 16/ Mikofenolat 3/12 4/ Mikofenolat mofetil 12/3 15/ Azatiyopürin 1/14 3/ Siklofosfamid Hiç bir hasta Hiç bir hasta - almamıģ almamıģ Pulse steroid 6/8 6/ Tablo-18 deki çalıģma verilerini değerlendirdiğimizde; HBV pozitif renal transplante hasta grubundan 10 una nakil öncesinde, 7 sine nakil sonrasında histopatolojik değerlendirme amacıyla biyopsi yapılmıģtır. 32 HBV pozitif hastanın 15 i biyopsi ile takip edilmemiģtir. Pre-tranplantasyon döneminde karaciğer biyopsisi ile histopatolojik değerlendirme yapılan 10 hastadan 2 sinde siroz, ileri evre fibrozis saptanmıģtır. Posttransplantasyon döneminde biyopsi yapılan 7 hastadan sadece 1 tanesinde siroz saptanmıģ ve hasta kaybedilmiģtir. Hasta popülasyonunu incelediğimizde; 15 hastanın hiç bir dönemde karaciğer biyopsisi yapılmadığı gözlemlenmiģtir. Biyopsi yapılan ve yapılmayan HBV pozitif olan hastalar arasında yapılan alt değerlendirmede, iki grup arasında ALT, AST, albumin, GGT, ALP, bilirubin, greft sağkalım ve mortalite arasında hiç bir fark bulunmamıģtır. Biyopsi endikasyonlarını belirlemede etkili faktörler ve hasta grubumuz ile iliģkisine tartıģma bölümünde değinilecektir. 57

70 Tablo-18 HBV pozitif Renal Transplante hasta grubunda karaciğer biyopsisi ile mortalite, AST, ALT düzeyinin iliģkisi Hasta no Nakil tarihi Karaciğer biyopsisi: zamanlaması, nakil zamanına göre biyopsi yapılma aralığı, sonuç Mortalite Nakil öncesi biyopsi, 3 ay, normal SAĞ Nakil öncesi biyopsi, 90 ay, Normal SAĞ Nakil öncesi biyopsi, 12 ay, Kronik aktif SAĞ 84 hepatit Nakil sonrası biyopsi, 10 ay, Kronik aktif SAĞ 15 hepatit Nakil sonrası biyopsi, 42 ay, Kronik aktif SAĞ 25 hepatit Nakil öncesi biyopsi, 2 ay, Kronik aktif SAĞ 23 hepatit Nakil öncesi biyopsi, 9 ay, Kronik aktif EXĠTUS 40 hepatit Nakil öncesi biyopsi, 6 ay, Kronik aktif SAĞ 18 hepatit Nakil sonrası biyopsi, 39 ay, Siroz EXĠTUS Nakil öncesi biyopsi, 108 ay, Normal SAĞ Nakil öncesi biyopsi, 4 ay, Siroz SAĞ 43 Ortalama ALT Nakil sonrası biyopsi, 65 ay, Kronik aktif hepatit Nakil sonrası biyopsi, 10 ay, Kronik aktif hepatit Nakil sonrası biyopsi, 36 ay, Kronik aktif hepatit Nakil öncesi biyopsi, 72 ay, Kronik aktif hepatit Nakil öncesi biyopsi, 120 ay, Kronik aktif hepatit, ileri fibrozis Nakil sonrası biyopsi, 3 ay, Kronik aktif hepatit EXĠTUS 36 SAĞ 17 EXĠTUS 35 SAĞ 23 SAĞ 69 SAĞ 34 58

71 5.5 Mortalite ve sağkalım Hasta ve kontrol grubunda hayat tablosu ve Kaplan-Meier sağkalım analizi yapıldı. Maksimum takip süresine göre hesaplanan kümülatif sağkalım eğrisinin incemesinde her iki grupta belirgin bir sağkalım farklılığı saptanmadı (Gehan testi, p:0,172). 5 yıllık ve 10 yıllık sağkalım oranları hesaplandığında sırası ile, HBV pozitif olan grupta %89 ve %84 iken, HBV negatif olan grupta bu oranlar her iki zaman aralığında %96 oranında bulunmuģtur. 59

TLERDE SEROLOJİK/MOLEK HANGİ İNCELEME?) SAPTANMASI

TLERDE SEROLOJİK/MOLEK HANGİ İNCELEME?) SAPTANMASI * VİRAL V HEPATİTLERDE TLERDE SEROLOJİK/MOLEK K/MOLEKÜLER LER TESTLER (NE ZAMANHANG HANGİ İNCELEME?) *VİRAL HEPATİTLERDE TLERDE İLAÇ DİRENCİNİN SAPTANMASI *DİAL ALİZ Z HASTALARININ HEPATİT T AÇISINDAN

Detaylı

TRANSFÜZYONLA BULAŞAN HASTALIKLAR TARAMA TESTİYAPILANLAR: HEPATİTLER VE HIV

TRANSFÜZYONLA BULAŞAN HASTALIKLAR TARAMA TESTİYAPILANLAR: HEPATİTLER VE HIV TRANSFÜZYONLA BULAŞAN HASTALIKLAR TARAMA TESTİYAPILANLAR: HEPATİTLER VE HIV Doç. Dr. Mustafa GÜL Kahramanmaraş Sütçü İmam Üniversitesi Tıp Fakültesi Tıbbi Mikrobiyoloji Anabilim Dalı 1 Sunum Planı Transfüzyonla

Detaylı

SOLİT ORGAN TRANSPLANTASYONU ve BK VİRUS ENFEKSİYONLARI Doç. Dr. Derya Mutlu Güçlü immunsupresifler Akut, Kronik rejeksiyon Graft yaşam süresi? Eskiden bilinen veya yeni tanımlanan enfeksiyon etkenleri:

Detaylı

HBV-HCV TRANSPLANTASYON. Dr Sevgi Şahin Özel Gaziosmanpaşa Hastanesi

HBV-HCV TRANSPLANTASYON. Dr Sevgi Şahin Özel Gaziosmanpaşa Hastanesi HBV-HCV TRANSPLANTASYON Dr Sevgi Şahin Özel Gaziosmanpaşa Hastanesi HBV infeksiyonu ve HD HBV infeksiyonu insidansı agresif aşılama politikaları ile azalmıştır A.B.D: %1 seropozitif HBV TÜRKİYE: %3.9-4.8

Detaylı

Hepatit B Hasta Takibi Nasıl Yapılmalı?

Hepatit B Hasta Takibi Nasıl Yapılmalı? Hepatit B Hasta Takibi Nasıl Yapılmalı? Yrd. Doç. Dr. Kaya Süer Yakın Doğu Üniversitesi Tıp Fakültesi İnfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji AD Sunum Planı Giriş HBsAg Pozitifliği Kronik Hepatit

Detaylı

Hemodiyaliz olgularında hepatit enfeksiyonu ve önlenmesi. Dr Hayriye Sayarlıoğlu, KSÜ, Nefroloji, Kahramanmaraş

Hemodiyaliz olgularında hepatit enfeksiyonu ve önlenmesi. Dr Hayriye Sayarlıoğlu, KSÜ, Nefroloji, Kahramanmaraş Hemodiyaliz olgularında hepatit enfeksiyonu ve önlenmesi Dr Hayriye Sayarlıoğlu, KSÜ, Nefroloji, Kahramanmaraş Giriş Hemodiyaliz hastalarında enfeksiyon önemli mortalite nedenleri arasındadır Hepatit C

Detaylı

Dünyada ve Türkiyede Hepatit B ve Hepatit C Epidemiyolojisi. Dr Meral Sönmezoğlu Yeditepe Üniversitesi Hastanesi

Dünyada ve Türkiyede Hepatit B ve Hepatit C Epidemiyolojisi. Dr Meral Sönmezoğlu Yeditepe Üniversitesi Hastanesi Dünyada ve Türkiyede Hepatit B ve Hepatit C Epidemiyolojisi Dr Meral Sönmezoğlu Yeditepe Üniversitesi Hastanesi EKMUD İstanbul Günleri 1 Mart 2016 Kronik hepatit B ve C Kronik hepatit B ve C dünyada önemli

Detaylı

Kronik Hepatit B Tedavisi Zor Olgular

Kronik Hepatit B Tedavisi Zor Olgular Kronik Hepatit B Tedavisi Zor Olgular Dr. Faruk KARAKEÇİLİ Erzincan Üniversitesi Tıp Fakültesi Enfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji Anabilim Dalı 22.01.2016 HATAY Tedavisi Zor Olgular! Zor hasta

Detaylı

Kronik Hepatitlerin serolojik ve moleküler tanısı Doç. Dr. Kenan Midilli

Kronik Hepatitlerin serolojik ve moleküler tanısı Doç. Dr. Kenan Midilli Kronik Hepatitlerin serolojik ve moleküler tanısı Doç. Dr. Kenan Midilli İÜ Cerrahpaşa Tıp Fakültei Tıbbi Mikrobiyoloji Anabilim Dalı Hepadnaviridae ailesi Orthohepadnavirus cinsi semisirküler (relaxed),

Detaylı

KRONİK BÖBREK HASTASINDA (HBV) TEDAVİ PROTOKOLU NASIL OLMALIDIR?

KRONİK BÖBREK HASTASINDA (HBV) TEDAVİ PROTOKOLU NASIL OLMALIDIR? KRONİK BÖBREK HASTASINDA (HBV) TEDAVİ PROTOKOLU NASIL OLMALIDIR? Dr. Ziya Kuruüzüm DEÜTF Enfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji AD 07.09.2013, UVHS, Güral Sapanca Otel, Sakarya Kronik böbrek hastası

Detaylı

Yrd.Doç.Dr. Özgür Günal Enfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji AD

Yrd.Doç.Dr. Özgür Günal Enfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji AD Yrd.Doç.Dr. Özgür Günal Enfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji AD HÇ, 28 yş, E, Memur 2010 yılı ocak ayında kan bağışı sırasında sarılık olduğu söyleniyor. Başvuru sırasında bazen halsizlik ve

Detaylı

VİRUS HASTALIKLARINDA TANI YÖNTEMLERİ

VİRUS HASTALIKLARINDA TANI YÖNTEMLERİ VİRUS HASTALIKLARINDA TANI YÖNTEMLERİ Doç. Dr. Koray Ergünay MD PhD Hacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi Mikrobiyoloji ve Klinik Mikrobiyoloji Anabilim Dalı, Viroloji Ünitesi Viral Enfeksiyonlar... Klinik

Detaylı

Dünyada 350 milyonun üzerindeki hepatit B taşıyıcısının %50 sinden fazlasında infeksiyon perinatal yolla kazanılmıştır.

Dünyada 350 milyonun üzerindeki hepatit B taşıyıcısının %50 sinden fazlasında infeksiyon perinatal yolla kazanılmıştır. GİRİŞ Dünyada 350 milyonun üzerindeki hepatit B taşıyıcısının %50 sinden fazlasında infeksiyon perinatal yolla kazanılmıştır. HBeAg pozitif annelerden bebeğe bulaş oranı % 90 dır. Perinatal olarak kazanılan

Detaylı

Kronik Hepatit B li Hastanın Güncel Tedavisi

Kronik Hepatit B li Hastanın Güncel Tedavisi Kronik Hepatit B li Hastanın Güncel Tedavisi Prof. Dr. Reşat Özaras İstanbul Üniversitesi, Cerrahpaşa Tıp Fakültesi, Enfeksiyon AD. rozaras@yahoo.com Genel Bakış HBV Enfeksiyonunda Neredeyiz? Eradikasyon

Detaylı

KRONİK HEPATİT B (Olgu Sunumu) Dr. İlkay Karaoğlan Gaziantep Ün. Tıp Fakültesi Enfeksiyon Hst. Ve Kl. Mik. AD.

KRONİK HEPATİT B (Olgu Sunumu) Dr. İlkay Karaoğlan Gaziantep Ün. Tıp Fakültesi Enfeksiyon Hst. Ve Kl. Mik. AD. KRONİK HEPATİT B (Olgu Sunumu) Dr. İlkay Karaoğlan Gaziantep Ün. Tıp Fakültesi Enfeksiyon Hst. Ve Kl. Mik. AD. Kasım-1999 HK 41 yaş, erkek Öğretmen Gaziantep Yakınması: Yok Bir yıl önce tesadüfen HBsAg

Detaylı

Kronik Hepatit B li Hastanın Güncel Tedavisi. Dr. Yaşar BAYINDIR Malatya-2013

Kronik Hepatit B li Hastanın Güncel Tedavisi. Dr. Yaşar BAYINDIR Malatya-2013 Kronik Hepatit B li Hastanın Güncel Tedavisi Dr. Yaşar BAYINDIR Malatya-2013 Hepatit B ve İnsan 16. yy, Kore de Joseon Hanedanlığı ndan bir çocuk mumyası HBV genotip C2 3.000-100.000 yıl öncesine ait,

Detaylı

HIV ENFEKSİYONUNUN PATOFİZYOLOJİSİ VE DOĞAL SEYRİ

HIV ENFEKSİYONUNUN PATOFİZYOLOJİSİ VE DOĞAL SEYRİ HIV ENFEKSİYONUNUN PATOFİZYOLOJİSİ VE DOĞAL SEYRİ Dr. Hayat Kumbasar Karaosmanoğlu Haseki Eğitim ve Araştırma Hastanesi Enfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji Sunum Planı HIV in morfolojik ve

Detaylı

Doç. Dr. Z. Ceren KARAHAN

Doç. Dr. Z. Ceren KARAHAN Viral Salgınların Araştırılması Sekans Temelli Genotiplendirme Yöntemleri Doç. Dr. Z. Ceren KARAHAN Genotipleme Genomun genetik karakterizasyonu Bir bireyi/suşu, diğerlerinden ayıran mutasyonları (nt dizisi

Detaylı

Hepatit B, akut hepatitin ve kronik viral enfeksiyonların en sık nedenidir.

Hepatit B, akut hepatitin ve kronik viral enfeksiyonların en sık nedenidir. Hepatit (karaciğer iltihabı) ilaçlar, toksik maddeler, otoimmün hastalıklar, alkol, virüsler gibi bir çok nedenle oluşabilirse de % 95 nedeni hepatit virüsleri (hepatit A,B,C,D,E) dir. Hepatit B, akut

Detaylı

HBsAg KANTİTATİF DÜZEYİ İLE HEPATİT B nin KLİNİK- VİROLOJİK-SEROLOJİK DURUMU ARASINDAKİ İLİŞKİ *

HBsAg KANTİTATİF DÜZEYİ İLE HEPATİT B nin KLİNİK- VİROLOJİK-SEROLOJİK DURUMU ARASINDAKİ İLİŞKİ * HBsAg KANTİTATİF DÜZEYİ İLE HEPATİT B nin KLİNİK- VİROLOJİK-SEROLOJİK DURUMU ARASINDAKİ İLİŞKİ * Emel Aslan, Reşit Mıstık, Esra Kazak, Selim Giray Nak, Güher Göral Uludağ Ü Tıp Fakültesi *Uludağ Ü Bilimsel

Detaylı

ADEFOVİR TEDAVİSİ İLE VİROLOJİK VE BİYOKİMYASAL YANIT ALINAN KRONİK HEPATİT B Lİ OLGULARDA RELAPS GELİŞİMİ VE RELAPSA ETKİ FAKTÖRLER

ADEFOVİR TEDAVİSİ İLE VİROLOJİK VE BİYOKİMYASAL YANIT ALINAN KRONİK HEPATİT B Lİ OLGULARDA RELAPS GELİŞİMİ VE RELAPSA ETKİ FAKTÖRLER T.C. SAĞLIK BAKANLIĞI İSTANBUL EĞİTİM VE ARAŞTIRMA HASTANESİ İÇ HASTALIKLARI KLİNİĞİ KLİNİK ŞEFİ Uz. Dr. A.CÜNEYT MÜDERRİSOĞLU ADEFOVİR TEDAVİSİ İLE VİROLOJİK VE BİYOKİMYASAL YANIT ALINAN KRONİK HEPATİT

Detaylı

KRONİK HEPATİT B DE LAMİVUDİN DİRENCİ VE LAMİVUDİN DİRENCİ GELİŞİMİ ÜZERİNE ETKİLİ FAKTÖRLER

KRONİK HEPATİT B DE LAMİVUDİN DİRENCİ VE LAMİVUDİN DİRENCİ GELİŞİMİ ÜZERİNE ETKİLİ FAKTÖRLER S.B. İSTANBUL EĞİTİM VE ARAŞTIRMA HASTANESİ Şef Uz. Dr. A. Cüneyt MÜDERRİSOĞLU KRONİK HEPATİT B DE LAMİVUDİN DİRENCİ VE LAMİVUDİN DİRENCİ GELİŞİMİ ÜZERİNE ETKİLİ FAKTÖRLER Dr. Muharrem DOĞAN İÇ HASTALIKLARI

Detaylı

ÖZEL VAKALARDA KRONİK B HEPATİT TEDAVİSİ. Uzm.Dr. Saadet Yazıcı

ÖZEL VAKALARDA KRONİK B HEPATİT TEDAVİSİ. Uzm.Dr. Saadet Yazıcı ÖZEL VAKALARDA KRONİK B HEPATİT TEDAVİSİ Uzm.Dr. Saadet Yazıcı SİROZ(KOMPANSE -DEKOMPANSE) OLGULARDA TEDAVİ Karaciğer sirozunun en önemli nedenlerinden biri HBV dır. Ölüm genellikle k.c yetmezliği, HCC,

Detaylı

Hepatit Hastalığı Gebelikten Etkilenir mi?

Hepatit Hastalığı Gebelikten Etkilenir mi? GEBELİKTE HEPATİT Gebelik ve hepatit Gebelik ve hepatit iki ayrı durumu anlatır. Birincisi gebelik sırasında ortaya çıkan akut hepatit tablosu, ikincisi ise kronik hepatit hastasının gebe kalmasıdır. Her

Detaylı

HEPATOTROPİK OLANLAR A, B, C, D, E, G F????? DİĞERLERİ HSV CMV EBV VZV HIV RUBELLA ADENOVİRÜS

HEPATOTROPİK OLANLAR A, B, C, D, E, G F????? DİĞERLERİ HSV CMV EBV VZV HIV RUBELLA ADENOVİRÜS HEPATOTROPİK OLANLAR A, B, C, D, E, G F????? DİĞERLERİ HSV CMV EBV VZV HIV RUBELLA ADENOVİRÜS.. HGV hariç (hafif hastalık veya hastalık yok) diğerleri benzer klinik tablo oluşturur. HBV DNA virüsü, diğerleri

Detaylı

HEPATİT B İNFEKSİYONUNDA TANI VE TEDAVİ

HEPATİT B İNFEKSİYONUNDA TANI VE TEDAVİ HEPATİT B İNFEKSİYONUNDA TANI VE TEDAVİ Kimler olası hepatit B enfeksiyonu yönünden incelenmelidir? Yüksek ve orta endemisiteye sahip bölgelerde doğan ve bu bölgelerden evlat edinilen kişiler, HBsAg pozitif

Detaylı

Sebahat Usta Akgül 1, Yaşar Çalışkan 2, Fatma Savran Oğuz 1, Aydın Türkmen 2, Mehmet Şükrü Sever 2

Sebahat Usta Akgül 1, Yaşar Çalışkan 2, Fatma Savran Oğuz 1, Aydın Türkmen 2, Mehmet Şükrü Sever 2 BÖBREK NAKLİ ALICILARINDA GLUTATYON S-TRANSFERAZ ENZİM POLİMORFİZMLERİNİN VE GSTT1 POLİMORFİZİMİNE KARŞI GELİŞEN ANTİKORLARIN ALLOGRAFT FONKSİYONLARI ÜZERİNDEKİ ETKİLERİ Sebahat Usta Akgül 1, Yaşar Çalışkan

Detaylı

EPSTEIN-BARR VİRUS ENFEKSİYONLARI TANISINDA ELISA VE İMMUNOBLOT TESTLERİNİN KARŞILAŞTIRILMASI

EPSTEIN-BARR VİRUS ENFEKSİYONLARI TANISINDA ELISA VE İMMUNOBLOT TESTLERİNİN KARŞILAŞTIRILMASI EPSTEIN-BARR VİRUS ENFEKSİYONLARI TANISINDA ELISA VE İMMUNOBLOT TESTLERİNİN KARŞILAŞTIRILMASI Nilgün Kaşifoğlu, Tercan Us, Nazmiye Ülkü Koçman, Yurdanur Akgün Eskişehir Osmangazi Üniversitesi Tıp Fakültesi

Detaylı

KONU 24A HEPATİT C. Tekin AKPOLAT, Cengiz UTAŞ

KONU 24A HEPATİT C. Tekin AKPOLAT, Cengiz UTAŞ 165 KONU 24A HEPATİT C Tekin AKPOLAT, Cengiz UTAŞ Hepatit C virusu (HCV) hemodiyaliz hastalarında kronik karaciğer hastalığının en sık nedenidir. Hepatit C virus infeksiyonu, ülkemizde hemodiyaliz ünitelerinin

Detaylı

Kan Yoluyla BulaĢan Enfeksiyonlar ve Korunma

Kan Yoluyla BulaĢan Enfeksiyonlar ve Korunma Kan Yoluyla BulaĢan Enfeksiyonlar ve Korunma Prof. Dr. Ayper Somer Ġstanbul Tıp Fakültesi Pediatrik Ġnfeksiyon Hastalıkları Bilim Dalı Sağlık ÇalıĢanlarında Enfeksiyon Riski Kan yoluyla bulaģan hastalıklar

Detaylı

T.C. Sağlık Bakanlığı. Haydarpaşa Numune Eğitim ve Araştırma Hastanesi. 2. İç Hastalıkları Kliniği. Şefi: Uzm. Dr. Refik DEMİRTUNÇ

T.C. Sağlık Bakanlığı. Haydarpaşa Numune Eğitim ve Araştırma Hastanesi. 2. İç Hastalıkları Kliniği. Şefi: Uzm. Dr. Refik DEMİRTUNÇ T.C. Sağlık Bakanlığı Haydarpaşa Numune Eğitim ve Araştırma Hastanesi 2. İç Hastalıkları Kliniği Şefi: Uzm. Dr. Refik DEMİRTUNÇ HEMODİYALİZ HASTALARINDA OKKULT HEPATİT B ENFEKSİYONU PREVELANSI İç Hastalıkları

Detaylı

HEPATİT B EPİDEMİYOLOJİSİ. Prof. Dr. Tamer ŞANLIDAĞ Celal Bayar Üniversitesi Tıp Fakültesi Tıbbi Mikrobiyoloji AD MANİSA

HEPATİT B EPİDEMİYOLOJİSİ. Prof. Dr. Tamer ŞANLIDAĞ Celal Bayar Üniversitesi Tıp Fakültesi Tıbbi Mikrobiyoloji AD MANİSA HEPATİT B EPİDEMİYOLOJİSİ Prof. Dr. Tamer ŞANLIDAĞ Celal Bayar Üniversitesi Tıp Fakültesi Tıbbi Mikrobiyoloji AD MANİSA HBV ilk salgın Lurman (1885) 1883, Bremen Tersane işçileri (n=1289) Çiçek aşısı (vezikül

Detaylı

Kronik Hepatit B Tedavisinde Zor Vakaların Yönetimi. Uz. Dr. Eyüp Arslan

Kronik Hepatit B Tedavisinde Zor Vakaların Yönetimi. Uz. Dr. Eyüp Arslan Kronik Hepatit B Tedavisinde Zor Vakaların Yönetimi Uz. Dr. Eyüp Arslan Vaka N.T, 68 Y, Erkek, Batman 10.11.1999 yılında HBs Ag pozitifliği DM ve diyabetik nefropati 15 yıldır DM, oral anti-diyabetik BUN;

Detaylı

VİRAL HEPATİTLER. Doç.Dr.Mustafa Kemal ÇELEN

VİRAL HEPATİTLER. Doç.Dr.Mustafa Kemal ÇELEN VİRAL HEPATİTLER Doç.Dr.Mustafa Kemal ÇELEN Hepatit B virüs (HBV) infeksiyonu, bütün dünyada sık görülen ciddi seyirli bir karaciğer hastalığıdır. Bilindiği gibi Batı Ülkelerinde HBV infeksiyonunun sıklığı

Detaylı

Olgu Sunumu (İmmünyetmezlikli hastada viral enfeksiyonlar) Dr. A. Arzu Sayıner Dokuz Eylül Üniversitesi Tıp Fakültesi Tıbbi Mikrobiyoloji AD

Olgu Sunumu (İmmünyetmezlikli hastada viral enfeksiyonlar) Dr. A. Arzu Sayıner Dokuz Eylül Üniversitesi Tıp Fakültesi Tıbbi Mikrobiyoloji AD Olgu Sunumu (İmmünyetmezlikli hastada viral enfeksiyonlar) Dr. A. Arzu Sayıner Dokuz Eylül Üniversitesi Tıp Fakültesi Tıbbi Mikrobiyoloji AD Olgu Dört ay önce eşinden böbrek nakli yapılan 62 yaşındaki

Detaylı

Akut Ve Kronik HBV İnfeksiyonunda Doğal Seyir

Akut Ve Kronik HBV İnfeksiyonunda Doğal Seyir güncel gastroenteroloji 14/2 Akut Ve Kronik HBV İnfeksiyonunda Doğal Seyir Halil DEĞERTEKİN 1, Ali Kemal OĞUZ 2 Ufuk Üniversitesi Tıp Fakültesi, 1 Gastroenteroloji Bilim Dalı, 2 İç Hastalıkları Ana Bilim

Detaylı

İmmünyetmezlikli Konakta Viral Enfeksiyonlar

İmmünyetmezlikli Konakta Viral Enfeksiyonlar İmmünyetmezlikli Konakta Viral Enfeksiyonlar Dr. Dilek Çolak 10 y, erkek hasta Olgu 1 Sistinozis Böbrek transplantasyonu Canlı akraba verici HLA 2 antijen uyumsuz 2 Olgu 1 Transplantasyon öncesi viral

Detaylı

HEPATİT A AŞISI. Prof Dr Nuran Salman Ġstanbul Tıp Fakültesi Çocuk Enfeksiyon ve Klinik Ġmmunoloji

HEPATİT A AŞISI. Prof Dr Nuran Salman Ġstanbul Tıp Fakültesi Çocuk Enfeksiyon ve Klinik Ġmmunoloji HEPATİT A AŞISI Prof Dr Nuran Salman Ġstanbul Tıp Fakültesi Çocuk Enfeksiyon ve Klinik Ġmmunoloji Hepatit A özellikleri : Enkubasyon ortalama 28 gün Gürültülü baģlangıç Koyu renkli idrar,kusma,bulantı,sarılık

Detaylı

Anti-HIV Pozitif Bulunan Hastada Kesin Tanı Algoritması. Doç. Dr. Kenan Midilli İ.Ü. Cerrahpaşa Tıp Fakültesi Tıbbi Mikrobiyoloji Anabilim Dalı

Anti-HIV Pozitif Bulunan Hastada Kesin Tanı Algoritması. Doç. Dr. Kenan Midilli İ.Ü. Cerrahpaşa Tıp Fakültesi Tıbbi Mikrobiyoloji Anabilim Dalı Anti-HIV Pozitif Bulunan Hastada Kesin Tanı Algoritması Doç. Dr. Kenan Midilli İ.Ü. Cerrahpaşa Tıp Fakültesi Tıbbi Mikrobiyoloji Anabilim Dalı Testler farklı amaçlarla uygulanabilir: - Tanı, tarama, doğrulama,

Detaylı

SAĞLIK ÇALIŞANLARINDA HEPATİT B VE HEPATİT C SEROPREVALANSI

SAĞLIK ÇALIŞANLARINDA HEPATİT B VE HEPATİT C SEROPREVALANSI T.C. SAĞLIK BAKANLIĞI ŞİŞLİ ETFAL EĞİTİM VE ARAŞTIRMA HASTANESİ ENFEKSİYON HASTALIKLARI VE KLİNİK MİKROBİYOLOJİ KLİNİĞİ KLİNİK ŞEFİ Doç. Dr. Turan ASLAN SAĞLIK ÇALIŞANLARINDA HEPATİT B VE HEPATİT C SEROPREVALANSI

Detaylı

Hepatit B ile Yaşamak

Hepatit B ile Yaşamak Hepatit B ile Yaşamak NEDİR? Hepatit B, karaciğerin iltihaplanmasına sebep olan, kan yolu ve cinsel ilişkiyle bulaşan bir virüs hastalığıdır. Zaman içerisinde karaciğer hasarlarına ve karaciğer kanseri

Detaylı

OLGU. 8.FEN SİMPOZYUMU Ankara 22 Şubat 2008

OLGU. 8.FEN SİMPOZYUMU Ankara 22 Şubat 2008 OLGU 8.FEN SİMPOZYUMU Ankara 22 Şubat 2008 OLGU 35 yaşında erkek hasta 2002 yılında Non-Hodgkin Lenfoma ( Diffüz büyük B hücreli ) CHOP verilmiş ( Adana dışında) 2006 tekrar KT için Ç.Ü.T.F. Onkoloji geliyor.

Detaylı

HBV ve HCV Moleküler Tanı. Dr. Cafer Eroğlu Ondokuz Mayıs Üniversitesi Tıp Fakültesi

HBV ve HCV Moleküler Tanı. Dr. Cafer Eroğlu Ondokuz Mayıs Üniversitesi Tıp Fakültesi HBV ve HCV Moleküler Tanı Dr. Cafer Eroğlu Ondokuz Mayıs Üniversitesi Tıp Fakültesi HBV ve HCV de Moleküler Tanı Kültür Ǿ, Hayvan modelleri, mutasyon oranı HBV DNA veya HCV RNA sının gösterilmesi için

Detaylı

Belge No: Yayın Tarihi: Güncelleme Tarihi: Güncelleme No: Sayfa No: EKÖ/YÖN 20 19.08.2009-1 1/5 GÜNCELLEME BİLGİLERİ

Belge No: Yayın Tarihi: Güncelleme Tarihi: Güncelleme No: Sayfa No: EKÖ/YÖN 20 19.08.2009-1 1/5 GÜNCELLEME BİLGİLERİ EKÖ/YÖN 20 19.08.2009-1 1/5 GÜNCELLEME BİLGİLERİ Güncelleme Tarihi Güncelleme No Açıklama - 0 - EKÖ/YÖN 20 19.08.2009-1 2/5 1. AMAÇ Bu yönergenin amacı; çalışanların iş kazası sonucu yaralanmalarında bildirimin

Detaylı

Yrd. Doç. Dr. Koray Ergünay MD PhD Hacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi Tıbbi Mikrobiyoloji AD. Viroloji Ünitesi

Yrd. Doç. Dr. Koray Ergünay MD PhD Hacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi Tıbbi Mikrobiyoloji AD. Viroloji Ünitesi Hepatit C enfeksiyonlarında yeni bir laboratuvar testi: HCV kor (özyapı) antijeni Yrd. Doç. Dr. Koray Ergünay MD PhD Hacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi Tıbbi Mikrobiyoloji AD. Viroloji Ünitesi Hepatit

Detaylı

DENİZLİ İLİNİN HEPATİT B SEROPREVALANSININ DEĞERLENDİRİLMESİ

DENİZLİ İLİNİN HEPATİT B SEROPREVALANSININ DEĞERLENDİRİLMESİ T.C. PAMUKKALE ÜNİVERSİTESİ TIP FAKÜLTESİ ENFEKSİYON HASTALIKLARI VE KLİNİK MİKROBİYOLOJİ ANABİLİM DALI DENİZLİ İLİNİN HEPATİT B SEROPREVALANSININ DEĞERLENDİRİLMESİ UZMANLIK TEZİ DR. ALİ ASAN TEZ DANIŞMANI:

Detaylı

HEPATİT A MİKROBİYOLOJİ EPİDEMİYOLOJİ. Dr. Asım ÜLÇAY

HEPATİT A MİKROBİYOLOJİ EPİDEMİYOLOJİ. Dr. Asım ÜLÇAY HEPATİT A MİKROBİYOLOJİ EPİDEMİYOLOJİ Dr. Asım ÜLÇAY SUNUM PLANI Genel bilgi Mikrobiyoloji Genom yapısı Direnç-duyarlılık Risk faktörleri Epidemiyoloji HEPATİT A Primer hepatotrop virüsler Hepatit A virüs

Detaylı

J Popul Ther Clin Pharmacol 8:e257-e260;2011

J Popul Ther Clin Pharmacol 8:e257-e260;2011 SİTOMEGALOVİRUS (CMV) Prof. Dr. Seyyâl ROTA Gazi Ü.Tıp Fakültesi LOW SYSTEMIC GANCICLOVIR EXPOSURE AND PREEMPTIVE TREATMENT FAILURE OF CYTOMEGALOVIRUS REACTIVATION IN A TRANSPLANTED CHILD J Popul Ther

Detaylı

GEBELİK VE VİRAL HEPATİTLER. Uz. Dr. Funda Şimşek Okmeydanı Eğitim Hastanesi İnfeksiyon Hast. ve Kli. Mikr.Kliniği

GEBELİK VE VİRAL HEPATİTLER. Uz. Dr. Funda Şimşek Okmeydanı Eğitim Hastanesi İnfeksiyon Hast. ve Kli. Mikr.Kliniği GEBELİK VE VİRAL HEPATİTLER Uz. Dr. Funda Şimşek Okmeydanı Eğitim Hastanesi İnfeksiyon Hast. ve Kli. Mikr.Kliniği GEBELİK VE VİRAL HEPATİTLER Uz.Dr.Funda Şimşek SSK Okmeydanı Eğitim Hastanesi İnfeksiyon

Detaylı

GEBELERDE KRONİK HEPATİT B TEDAVİSİ. Doç. Dr. Sabahattin Ocak Mustafa Kemal Üniversitesi Enfeksiyon Hastalıkları AD

GEBELERDE KRONİK HEPATİT B TEDAVİSİ. Doç. Dr. Sabahattin Ocak Mustafa Kemal Üniversitesi Enfeksiyon Hastalıkları AD GEBELERDE KRONİK HEPATİT B TEDAVİSİ Doç. Dr. Sabahattin Ocak Mustafa Kemal Üniversitesi Enfeksiyon Hastalıkları AD Dünyada 350-400 milyon insan hepatit B virüsü ile enfektedir Dünyadaki kadınların yaklaşık

Detaylı

DELİCİ KESİCİ ALET YARALANMALARI VE ALINMASI GEREKEN ÖNLEMLER

DELİCİ KESİCİ ALET YARALANMALARI VE ALINMASI GEREKEN ÖNLEMLER DELİCİ KESİCİ ALET YARALANMALARI VE ALINMASI GEREKEN ÖNLEMLER Hastanelerde Hastaneler enfeksiyon etkenleri bakımından zengin ortamlar Sağlık personeli kan yolu ile bulaşan hastalıklar açısından yüksek

Detaylı

VİROLOJİYE GİRİŞ. Dr. Sibel AK

VİROLOJİYE GİRİŞ. Dr. Sibel AK VİROLOJİYE GİRİŞ Dr. Sibel AK Bugün; Virüs nedir? Virüslerin sınıflandırılması Virüsler nasıl çoğalır? Solunum yoluyla bulaşan viral enfeksiyonlar Gıda ve su kaynaklı viral enfeksiyonlar Cinsel temas yoluyla

Detaylı

Mikrobiyolojide Moleküler Tanı Yöntemleri. Dr.Tuncer ÖZEKİNCİ Dicle Üniversitesi Tıp Fakültesi Tıbbi Mikrobiyoloji A.D

Mikrobiyolojide Moleküler Tanı Yöntemleri. Dr.Tuncer ÖZEKİNCİ Dicle Üniversitesi Tıp Fakültesi Tıbbi Mikrobiyoloji A.D Mikrobiyolojide Moleküler Tanı Yöntemleri Dr.Tuncer ÖZEKİNCİ Dicle Üniversitesi Tıp Fakültesi Tıbbi Mikrobiyoloji A.D 1 Enfeksiyonun Özgül Laboratuvar Tanısı Mikroorganizmanın üretilmesi Mikroorganizmaya

Detaylı

PERSONEL YARALANMALARI İZLEM TALİMATI

PERSONEL YARALANMALARI İZLEM TALİMATI Hazırlayan Kontrol eden Onaylayan Enfeksiyon Kontrol Komitesi Kalite Yönetim Direktörü Hastane Yöneticisi 1.AMAÇ Hasta kanı ve/veya diğer vücut sıvıları ile parenteral veya mukoza yoluyla temas eden sağlık

Detaylı

Akut Hepatit C Tedavisi. Dr. Dilara İnan Akdeniz ÜTF, İnfeksiyon Hastalıkları ve Kl. Mikr AD, Antalya

Akut Hepatit C Tedavisi. Dr. Dilara İnan Akdeniz ÜTF, İnfeksiyon Hastalıkları ve Kl. Mikr AD, Antalya Akut Hepatit C Tedavisi Dr. Dilara İnan Akdeniz ÜTF, İnfeksiyon Hastalıkları ve Kl. Mikr AD, Antalya HCV DSÖ verilerine göre tüm dünya nüfusunun %3 ü (yaklaşık 170 milyon kişi) HCV ile infekte. İnsidans;

Detaylı

Tip 1 diyabete giriş. Prof. Dr.Mücahit Özyazar Endokrinoloji,Diyabet,Metabolizma Hastalıkları ve Beslenme Bölümü

Tip 1 diyabete giriş. Prof. Dr.Mücahit Özyazar Endokrinoloji,Diyabet,Metabolizma Hastalıkları ve Beslenme Bölümü Tip 1 diyabete giriş Prof. Dr.Mücahit Özyazar Endokrinoloji,Diyabet,Metabolizma Hastalıkları ve Beslenme Bölümü ENTERNASYONAL EKSPER KOMİTE TARAFINDAN HAZIRLANAN DİABETİN YENİ SINIFLAMASI 1 - Tip 1 Diabetes

Detaylı

Hepatit virüsleri. Hedef hücre: hepatositler

Hepatit virüsleri. Hedef hücre: hepatositler Hepatit virüsleri Hedef hücre: hepatositler Viral Hepatit Etkenleri 1. Dışkı-Ağız yoluyla bulaşan ve kronik hepatite yol açmayan HAV; HEV 2. Parenteral yoldan bulaşan ve kronik hepatite yol açan HBV; HCV;

Detaylı

(ZORUNLU) MOLEKÜLER İMMÜNOLOJİ I (TBG 607 TEORİK 3, 3 KREDİ)

(ZORUNLU) MOLEKÜLER İMMÜNOLOJİ I (TBG 607 TEORİK 3, 3 KREDİ) T. C. İSTANBUL BİLİM ÜNİVERSİTESİ SAĞLIK BİLİMLERİ ENSTİTÜSÜ TIBBİ BİYOLOJİ VE GENETİK ANABİLİM DALI YÜKSEK LİSANS PROGRAMI 2015-2016 EĞİTİM-ÖĞRETİM YILI DERS İÇERİKLERİ I. YARIYIL (ZORUNLU) MOLEKÜLER

Detaylı

SUT HEPATİTLERİ NASIL TEDAVİ EDİYOR?

SUT HEPATİTLERİ NASIL TEDAVİ EDİYOR? SUT HEPATİTLERİ NASIL TEDAVİ EDİYOR? Dr. Bahar ÖRMEN İzmir Katip Çelebi Üniversitesi Atatürk Eğitim ve Araştırma Hastanesi Enfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji Kliniği Kronik Hepatitlerde Tedavinin

Detaylı

Uzm. Dr. Burcu Uysal Ahi Evran Üniversitesi Eğitim ve Araştırma Hastanesi Kırşehir

Uzm. Dr. Burcu Uysal Ahi Evran Üniversitesi Eğitim ve Araştırma Hastanesi Kırşehir Uzm. Dr. Burcu Uysal Ahi Evran Üniversitesi Eğitim ve Araştırma Hastanesi Kırşehir Tanım Sadece anti-hbc IgG nin saptanması Virusla karşılaşmayı gösteren en duyarlı gösterge En çok görülen olağan dışı

Detaylı

SAĞLIK ÇALIŞANLARI MESLEKİ RİSKİ TALİMATI

SAĞLIK ÇALIŞANLARI MESLEKİ RİSKİ TALİMATI Dok No: ENF.TL.15 Yayın tarihi: NİSAN 2013 Rev.Tar/no: -/0 Sayfa No: 1 / 6 1.0 AMAÇ:Sağlık çalışanlarının iş yerinde karşılaştıkları tehlikeler ve meslek risklerine karşı korumak. 2.0 KAPSAM:Hastanede

Detaylı

VİRAL HEPATİTLER. Dr. Selim Bozkurt. Kahramanmaraş Sütçü İmam Üniversitesi Tıp Fakültesi Acil Tıp Anabilim Dalı

VİRAL HEPATİTLER. Dr. Selim Bozkurt. Kahramanmaraş Sütçü İmam Üniversitesi Tıp Fakültesi Acil Tıp Anabilim Dalı VİRAL HEPATİTLER Dr. Selim Bozkurt Kahramanmaraş Sütçü İmam Üniversitesi Tıp Fakültesi Acil Tıp Anabilim Dalı Sunum Planı Hepatit Hepatit A Hepatit B Hepatit C Mesleki Maruziyet Potansiyel olarak Hepatit

Detaylı

SINIR DEĞERLER NE ÖNERİLİR? Düzen Laboratuvarlar Grubu

SINIR DEĞERLER NE ÖNERİLİR? Düzen Laboratuvarlar Grubu SEROLOJİK TANIDA SINIR DEĞERLER NASIL DEĞERLENDİRİLİR? NE ÖNERİLİR? Dr. Tutku TANYEL Dr. Tutku TANYEL Düzen Laboratuvarlar Grubu Şüpheli ilişkimin üzerinden 5 gün geçti acaba ne testi yaptırsam HIV bulaşıp

Detaylı

KRONİK HEPATİT C ve KLAVUZLAR

KRONİK HEPATİT C ve KLAVUZLAR KRONİK HEPATİT C ve KLAVUZLAR Prof. Dr. Sıla Akhan Kocaeli Üniversitesi Tıp Fakültesi İnfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji AD Dünyada HCV seroprevalansı Bölgelere göre prevalans (%) Tahmini

Detaylı

PERSONEL YARALANMALARI İZLEM TALİMATI

PERSONEL YARALANMALARI İZLEM TALİMATI Sayfa No 1 / 5 Hazırlayan İnceleyen Onaylayan Enfeksiyon Kontrol Komitesi Kalite Yönetim Temsilcisi Başhekim 1.AMAÇ Hasta kanı ve/veya diğer vücut sıvıları ile parenteral veya mukoza yoluyla temas eden

Detaylı

Mardin Ýlinde Elektif Cerrahi Öncesi Tetkik Edilen Çocuklarda HBV, HCV ve HIV Seroprevalansý

Mardin Ýlinde Elektif Cerrahi Öncesi Tetkik Edilen Çocuklarda HBV, HCV ve HIV Seroprevalansý ARAªTIRMA Alicem Tekin 1 Bahattin Aydoðdu 2 1 Mardin Kadýn Doðum ve Çocuk Hastalýklarý Hastanesi, Týbbi Mikrobiyoloji laboratuarý, Mardin 2 Mardin Kadýn Doðum ve Çocuk Hastalýklarý Hastanesi, Çocuk Cerrahi

Detaylı

Kronik Hepatit C Tedavisinde Güncel Yaklaşımlar

Kronik Hepatit C Tedavisinde Güncel Yaklaşımlar Kronik Hepatit C Tedavisinde Güncel Yaklaşımlar Asıl Dr. Alpay alt başlık ARIstilini düzenlemek için tıklatın İzmir Bozyaka Eğitim ve Araştırma Hastanesi Enfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji

Detaylı

Lütfen cep telefonlarınızı kapatınız

Lütfen cep telefonlarınızı kapatınız Lütfen cep telefonlarınızı kapatınız HEPATİT B ve C VİRUS BULAŞ YOLLARI VE KORUNMA Prof.Dr.M.ENVER DOLAR ULUDAĞ ÜNİVERSİTESİ GASTROENTEROLOJİ BİLİM DALI ENFEKSİYON Konak Bağışıklık sistemi Virusa ait özellikler

Detaylı

Uzm. Dr. Cahide Saçlıgil Kartal Yavuz Selim Devlet Hastanesi

Uzm. Dr. Cahide Saçlıgil Kartal Yavuz Selim Devlet Hastanesi Uzm. Dr. Cahide Saçlıgil Kartal Yavuz Selim Devlet Hastanesi Birçok hasta Hepatit B infeksiyonundan iyileşir ve Anti-HBs geliştirir gibi görünür. Kronik taşıyıcılarda HBsAg ( + ) fakat AntiHBs genellikle

Detaylı

Prof. Dr. Haluk ERAKSOY İstanbul Üniversitesi İstanbul Tıp Fakültesi İnfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji Anabilim Dalı

Prof. Dr. Haluk ERAKSOY İstanbul Üniversitesi İstanbul Tıp Fakültesi İnfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji Anabilim Dalı Prof. Dr. Haluk ERAKSOY İstanbul Üniversitesi İstanbul Tıp Fakültesi İnfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji Anabilim Dalı HCV İnfeksiyonu Akut hepatit C Kronik hepatit C HCV İnfeksiyonu Akut Viral

Detaylı

HBV ve Gebelik. Piratvisuth T. Optimal management of HBV during pregnancy. Liver International 2013; 188-194.

HBV ve Gebelik. Piratvisuth T. Optimal management of HBV during pregnancy. Liver International 2013; 188-194. Uz. Dr. Ali ASAN HBV ve Gebelik Dünyada 350-400 milyon kişi hepatit B ile kronik olarak infekte Bunların yaklaşık %50 si infeksiyonu perinatal yolla alıyor Doğurganlık yaşındaki kadınlar HBV bulaşı açısından

Detaylı

GEBELİK ve HBV Enfeksiyonu Sanal Vakalarla İnteraktif. 6 Eylül 2014 - Prof. Dr. Erol Avşar

GEBELİK ve HBV Enfeksiyonu Sanal Vakalarla İnteraktif. 6 Eylül 2014 - Prof. Dr. Erol Avşar GEBELİK ve HBV Enfeksiyonu Sanal Vakalarla İnteraktif 6 Eylül 2014 - Prof. Dr. Erol Avşar HBV nin GEBELİĞE ETKİLERİ HBV, fertiliteyi etkilemez Proinflamatuar sitokin salınımını arttırsa da Maternal ve

Detaylı

Farklı Tedavilerle Başarısızlık Yaşanmış Kronik Hepatit B Olgusu. Dr. Deniz Özkaya Karşıyaka Devlet Hastanesi- İZMİR KLİMİK-2015

Farklı Tedavilerle Başarısızlık Yaşanmış Kronik Hepatit B Olgusu. Dr. Deniz Özkaya Karşıyaka Devlet Hastanesi- İZMİR KLİMİK-2015 Farklı Tedavilerle Başarısızlık Yaşanmış Kronik Hepatit B Olgusu Dr. Deniz Özkaya Karşıyaka Devlet Hastanesi- İZMİR KLİMİK-2015 Kronik Hepatit B Tedavisinde Tedavi Başarısını Etkileyen Faktörler Hasta

Detaylı

G. EKLERLE İLGİLİ AÇIKLAMA

G. EKLERLE İLGİLİ AÇIKLAMA 392 G. EKLERLE İLGİLİ AÇIKLAMA Kitabın sonuna pratikte yararlı olabilecek 7 ek konmuştur. 1.ekte hastalar için bir kimlik kartı tasarlanmıştır. Hastaların başka bir hemodiyaliz merkezine kısa süreli gittikleri

Detaylı

Hemodiyalizde İnfeksiyonları Önleme Tedbirleri ve Aşılama. Dr. Ali Rıza ODABA Ankara Numune Eğitim ve Araştırma Hastanesi, Nefroloji Kliniği

Hemodiyalizde İnfeksiyonları Önleme Tedbirleri ve Aşılama. Dr. Ali Rıza ODABA Ankara Numune Eğitim ve Araştırma Hastanesi, Nefroloji Kliniği Hemodiyalizde İnfeksiyonları Önleme Tedbirleri ve Aşılama Dr. Ali Rıza ODABA Ankara Numune Eğitim ve Araştırma Hastanesi, Nefroloji Kliniği Hemodiyaliz Hastalarında İnfeksiyon Son dönem böbrek yetmezliği

Detaylı

Bilinen, 5000 den fazla fonksiyonu var

Bilinen, 5000 den fazla fonksiyonu var Bilinen, 5000 den fazla fonksiyonu var KARACİĞER NEDEN ÖNEMLİ 1.Karaciğer olmadan insan yaşayamaz! 2.Vücudumuzun laboratuardır. 500 civarında görevi var! 3.Hasarlanmışsa kendini yenileyebilir! 4.Vücudun

Detaylı

FİBRİNOJEN DEPO HASTALIĞI. Yrd.Doç.Dr. Güldal YILMAZ Gazi Üniversitesi Tıp Fakültesi Tıbbi Patoloji Anabilim Dalı Ankara

FİBRİNOJEN DEPO HASTALIĞI. Yrd.Doç.Dr. Güldal YILMAZ Gazi Üniversitesi Tıp Fakültesi Tıbbi Patoloji Anabilim Dalı Ankara FİBRİNOJEN DEPO HASTALIĞI Yrd.Doç.Dr. Güldal YILMAZ Gazi Üniversitesi Tıp Fakültesi Tıbbi Patoloji Anabilim Dalı Ankara H. K., 5 yaşında, Kız çocuğu Şikayet: Karında şişlik Özgeçmiş: 8 aylıkken karında

Detaylı

KRONİK HEPATİT B Lİ ÇOCUKLARDA İNTERLÖKİN-1 BETA, TÜMÖR NEKROZİS FAKTÖR-ALFA, İNTERFERON-GAMA VE LENFOSİT SUBGRUPLARININ TAYİNİ

KRONİK HEPATİT B Lİ ÇOCUKLARDA İNTERLÖKİN-1 BETA, TÜMÖR NEKROZİS FAKTÖR-ALFA, İNTERFERON-GAMA VE LENFOSİT SUBGRUPLARININ TAYİNİ T.C. ÇUKUROVA ÜNİVERSİTESİ SAĞLIK BİLİMLERİ ENSTİTÜSÜ MİKROBİYOLOJİ ANABİLİM DALI KRONİK HEPATİT B Lİ ÇOCUKLARDA İNTERLÖKİN-1 BETA, TÜMÖR NEKROZİS FAKTÖR-ALFA, İNTERFERON-GAMA VE LENFOSİT SUBGRUPLARININ

Detaylı

HIV/AIDS epidemisinde neler değişti?

HIV/AIDS epidemisinde neler değişti? HIV/AIDS epidemisinde neler değişti? Dr. Gülşen Mermut Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi Enfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji ABD EKMUD İzmir Toplantıları - 29.12.2015 Sunum Planı Dünya epidemiyolojisi

Detaylı

Kronik HCV İnfeksiyonlarında Güncel Tedavi Yaklaşımları Dr. Kaya Süer

Kronik HCV İnfeksiyonlarında Güncel Tedavi Yaklaşımları Dr. Kaya Süer Kronik HCV İnfeksiyonlarında Güncel Tedavi Yaklaşımları Dr. Kaya Süer Near East University Faculty of Medicine Infectious Diseases and Clinical Microbiology HCV tarihçesi 1989 Hepatitis C (HCV) genomu

Detaylı

MOLEKÜLER TANISI DÜZEN GENETİK HASTALIKLAR TANI MERKEZİ. SERPİL ERASLAN, PhD

MOLEKÜLER TANISI DÜZEN GENETİK HASTALIKLAR TANI MERKEZİ. SERPİL ERASLAN, PhD β-talaseminin MOLEKÜLER TANISI DÜZEN GENETİK HASTALIKLAR TANI MERKEZİ SERPİL ERASLAN, PhD BETA TALASEMİ HEMOGLOBİNOPATİLER Otozomal resesif (globin gen ailesi) Özellikle Çukurova, Akdeniz kıyı şeridi,

Detaylı

Tedavi Uyum. Alper Şener Onsekiz Mart Üniversitesi Tıp Fakültesi Çanakkale

Tedavi Uyum. Alper Şener Onsekiz Mart Üniversitesi Tıp Fakültesi Çanakkale Tedavi Uyum Alper Şener Onsekiz Mart Üniversitesi Tıp Fakültesi Çanakkale SGK SUT Güncellemeler ECZANE İlaç temini Sisteme kayıt Reçetenin muadille değişimi HASTA UYUM HEKİM Tedavi kararı Günlük aktivite

Detaylı

Isırıkla İlgili Literatür İncelemesi

Isırıkla İlgili Literatür İncelemesi Isırıkla İlgili Literatür İncelemesi Prof. Dr. Tuna DEMİRDAL İzmir Katip Çelebi Üniversitesi Tıp Fakültesi Enfeksiyon Hastalıkları AD, SB Atatürk Eğitim Araştırma Hastanesi Enfeksiyon Kliniği, İzmir Avcılarda

Detaylı

Lafora hastalığı, Unverricht Lundborg hastalığı, Nöronal Seroid Lipofuksinoz ve Sialidozlar en sık izlenen PME'lerdir. Progresif miyoklonik

Lafora hastalığı, Unverricht Lundborg hastalığı, Nöronal Seroid Lipofuksinoz ve Sialidozlar en sık izlenen PME'lerdir. Progresif miyoklonik LAFORA HASTALIĞI Progressif Myoklonik Epilepsiler (PME) nadir olarak görülen, sıklıkla otozomal resessif olarak geçiş gösteren heterojen bir hastalık grubudur. Klinik olarak değişik tipte nöbetler ve progressif

Detaylı

Viral Hepatitlerin Epidemiyolojisi ve Hastalık Yükü. Prof.Dr. Hande HARMANCI Global Hepatit Programı

Viral Hepatitlerin Epidemiyolojisi ve Hastalık Yükü. Prof.Dr. Hande HARMANCI Global Hepatit Programı Viral Hepatitlerin Epidemiyolojisi ve Hastalık Yükü Prof.Dr. Hande HARMANCI Global Hepatit Programı Giriş Sarılık salgınları 5. yy'dan bu yana bildirilmektedir Bu virüs grubu (A - E) global halk sağlığı

Detaylı

Pnömokok Aşılarında Güncel Durum. 1. ULUSAL ERĠġKĠN BAĞIġIKLAMASI SĠMPOZYUMU, 19 OCAK 2014, ESKĠġEHĠR

Pnömokok Aşılarında Güncel Durum. 1. ULUSAL ERĠġKĠN BAĞIġIKLAMASI SĠMPOZYUMU, 19 OCAK 2014, ESKĠġEHĠR Pnömokok Aşılarında Güncel Durum 1. ULUSAL ERĠġKĠN BAĞIġIKLAMASI SĠMPOZYUMU, 19 OCAK 2014, ESKĠġEHĠR Polisakkarit konjuge aģılar (PCV) Polisakkarit aģı (PPSV23) Bu aģı 14 değerli polisakkarit aģının yerine

Detaylı

HBV: Mikrobiyoloji ve Patogenez

HBV: Mikrobiyoloji ve Patogenez HBV: Mikrobiyoloji ve Patogenez Doç.Dr.Murat Sayan Kocaeli Üniversitesi Hepatit Akademisi: Temel Bilgiler 24-26 Ocak 2013 Lefkoşe/Kıbrıs Aile Cins Tür Konak Hepadnaviridae Orthohepadnavirus Hepatit B virusu

Detaylı

Uz.Dr. Funda ġimģek SB Okmeydanı EAH Enfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji Kliniği KLĠMĠK VHÇG Hepatit Akademisi Ocak-2013

Uz.Dr. Funda ġimģek SB Okmeydanı EAH Enfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji Kliniği KLĠMĠK VHÇG Hepatit Akademisi Ocak-2013 Uz.Dr. Funda ġimģek SB Okmeydanı EAH Enfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji Kliniği KLĠMĠK VHÇG Hepatit Akademisi Ocak-2013 Hepatit B Virus Enfeksiyonu Akut- Kronik Hepatit B li hastaların tanısı

Detaylı

VİRAL ENFEKSİYONLARDA ALGORİTMALAR

VİRAL ENFEKSİYONLARDA ALGORİTMALAR VİRAL ENFEKSİYONLARDA ALGORİTMALAR PANEL: TRANSFÜZYON VE VİRAL ENFEKSİYONLAR Ulusal Kan Merkezleri ve Transfüzyon Tıbbı Kursu,XII 3-7 Kasım 2009 Uzm.Dr.A.Esra KARAKOÇ S.B.Ankara EAH, Tıbbi Mikrobiyoloji

Detaylı

NESRİN TÜRKER İZMİR KATİP ÇELEBİ ÜNİVERSİTESİ VE ATATÜRK EĞİTİM VE ARAŞTIRMA HASTANESİ

NESRİN TÜRKER İZMİR KATİP ÇELEBİ ÜNİVERSİTESİ VE ATATÜRK EĞİTİM VE ARAŞTIRMA HASTANESİ NESRİN TÜRKER İZMİR KATİP ÇELEBİ ÜNİVERSİTESİ VE ATATÜRK EĞİTİM VE ARAŞTIRMA HASTANESİ HBV enfeksiyonunun doğal seyri, Klinik olarak iyi ortaya konmuş Patogenetik mekanizmaları çok iyi anlaşılamamıştır

Detaylı

Hepatit B Virus (HBV) İnfeksiyonunda Serolojik Belirteçler, Transaminaz Düzeyleri Ve HBV DNA nın Birlikte Değerlendirilmesi #

Hepatit B Virus (HBV) İnfeksiyonunda Serolojik Belirteçler, Transaminaz Düzeyleri Ve HBV DNA nın Birlikte Değerlendirilmesi # Araştırma Hepatit B Virus (HBV) İnfeksiyonunda Serolojik Belirteçler, Transaminaz Düzeyleri Ve HBV DNA nın Birlikte Değerlendirilmesi # Canan KÜLAH 1, Füsun CÖMERT 1, Nagihan ÖZLÜ 1, Özlem EROĞLU 1, İshak

Detaylı

BİRİNCİ BASAMAKTA PRİMER İMMÜN YETMEZLİK

BİRİNCİ BASAMAKTA PRİMER İMMÜN YETMEZLİK 1 LERDE LABORATUVAR İPUÇLARI GENEL TARAMA TESTLERİ Tam kan sayımı Periferik yayma İmmünglobulin düzeyleri (IgG, A, M, E) İzohemaglutinin titresi (Anti A, Anti B titresi) Aşıya karşı antikor yanıtı (Hepatit

Detaylı

Olgu sunumları ile KRONİK HEPATİT B 14. ULTRASONOGRAFİ EŞLİĞİNDE UYGULAMALI KARACİĞER BİYOPSİSİ KURSU, VHÇG, Mersin, 2015

Olgu sunumları ile KRONİK HEPATİT B 14. ULTRASONOGRAFİ EŞLİĞİNDE UYGULAMALI KARACİĞER BİYOPSİSİ KURSU, VHÇG, Mersin, 2015 Olgu sunumları ile KRONİK HEPATİT B 14. ULTRASONOGRAFİ EŞLİĞİNDE UYGULAMALI KARACİĞER BİYOPSİSİ KURSU, VHÇG, Mersin, 2015 Doç.Dr. Elif Şahin Horasan Mersin Üniversitesi Tıp Fakültesi Kronik hepatit B Tüm

Detaylı

TEZ DANIġMANI Prof. Dr. H. S. Zeki AKSU

TEZ DANIġMANI Prof. Dr. H. S. Zeki AKSU T.C. ÇUKUROVA ÜNĠVERSĠTESĠ TIP FAKÜLTESĠ KLĠNĠK BAKTERĠYOLOJĠ VE ENFEKSĠYON HASTALIKLARI ANABĠLĠM DALI HEPATĠT B VE AġI KONUSUNDA ÜNĠVERSĠTE ÖĞRENCĠLERĠNĠN BĠLGĠ, TUTUM VE DAVRANIġININ ARAġTIRILMASI Dr.

Detaylı

Kronik Hepatit B Tedavisinde Güncel Durum

Kronik Hepatit B Tedavisinde Güncel Durum Kronik Hepatit B Tedavisinde Güncel Durum Dr.Tansu Yamazhan Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi Enfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji İZMİR İçerik Neden başaramıyoruz? Yeni etkili ilaç? Yeni tedavi

Detaylı

Malignite ve Transplantasyon. Doç. Dr. Halil Yazıcı İstanbul Tıp Fakültesi Nefroloji Bilim Dalı

Malignite ve Transplantasyon. Doç. Dr. Halil Yazıcı İstanbul Tıp Fakültesi Nefroloji Bilim Dalı Malignite ve Transplantasyon Doç. Dr. Halil Yazıcı İstanbul Tıp Fakültesi Nefroloji Bilim Dalı Sunum Planı -Pretransplant malignitesi olan alıcı -Pretransplant malignitesi olan donör -Posttransplant de

Detaylı

9 AY- 8 YAŞ ARASI ÇOCUKLARDA HEPATİT B SEROPREVALANSI VE AŞILANMA DURUMLARI

9 AY- 8 YAŞ ARASI ÇOCUKLARDA HEPATİT B SEROPREVALANSI VE AŞILANMA DURUMLARI T.C Sağlık Bakanlığı Zeynep Kamil Kadın ve Çocuk Hastalıkları Hastanesi Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Kliniği Şef: Doç. Dr. Aysu Say 9 AY- 8 YAŞ ARASI ÇOCUKLARDA HEPATİT B SEROPREVALANSI VE AŞILANMA DURUMLARI

Detaylı

Kan Yoluyla Bulaşan Enfeksiyonlardan Korunma Ve Riskli Yaralanmaların İzlenmesi EKK KAYA SÜER

Kan Yoluyla Bulaşan Enfeksiyonlardan Korunma Ve Riskli Yaralanmaların İzlenmesi EKK KAYA SÜER Kan Yoluyla Bulaşan Enfeksiyonlardan Korunma Ve Riskli Yaralanmaların İzlenmesi EKK KAYA SÜER Sağlık Çalışanlarında İnfeksiyon Riski: Kan yoluyla bulaşan hastalıklar Hepatit B, Hepatit C, HIV, Hepatit

Detaylı

VİRAL TANI KİTLERİ (GFJ-480)

VİRAL TANI KİTLERİ (GFJ-480) VİRAL TANI KİTLERİ (GFJ-480) CMV PCR Tanı Kiti Cytomegalovirus un Konvensiyonel PCR yöntemiyle tanınması. HHV-5 olarak da bilinen Sitomegalovirüs, herpes virus ailesinin bir üyesidir. Oldukça sık görülen

Detaylı

Uzm. Dr. Altan GÖKGÖZ Mehmet Akif İnan Eğitim ve Araştırma Hastanesi Şanlıurfa

Uzm. Dr. Altan GÖKGÖZ Mehmet Akif İnan Eğitim ve Araştırma Hastanesi Şanlıurfa Uzm. Dr. Altan GÖKGÖZ Mehmet Akif İnan Eğitim ve Araştırma Hastanesi Şanlıurfa Olgunun asıl sahibi olan kişi Dr. Derya KETEN Necip Fazıl Şehir Hastanesi Enfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji

Detaylı