EPİRETİNAL MEMBRANLAR VE CERRAHİ TEDAVİ SONUÇLARIMIZ

Transkript

1 T.C. SAĞLIK BAKANLIĞI PROF. DR. N. REŞAT BELGER BEYOĞLU GÖZ EĞİTİM ve ARAŞTIRMA HASTANESİ ŞEF: Prof. Dr. Ömer Faruk Yılmaz Doç. Dr. Ziya Kapran EPİRETİNAL MEMBRANLAR VE CERRAHİ TEDAVİ SONUÇLARIMIZ Dr. Burak ERDEN ( UZMANLIK TEZİ ) İSTANBUL

2 ÖNSÖZ Öncelikle Beyoğlu Göz Eğitim ve Araştırma Hastanesini maddi ve manevi büyük uğraşlarla kurarak bizlere uluslararası düzeyde bir oftalmoloji eğitimi sunan, bilimsel azmi, tartışılmaz yeteneği ve başarıları ile bize mükemmel bir örnek oluşturan, her an her yerde asistanlarını gözeterek bize olan desteğini hissettiren, hayatım boyunca unutamayacağım medikal ve paramedikal bilgi ve tecrübeleri borçlu olduğum, Sayın Hocam Prof. Dr. Ömer Faruk YILMAZ a ; Çalışma şevki ve meslek aşkının her daim canlı tanığı olduğumuz, alanındaki tüm bilimsel gelişmeleri eksiksiz takip ederek bizleri eğiten, bize vitreoretinal cerrahinin büyüsünü aşılayan ve bana tez çalışmalarımda büyük destek olan hocam Doç. Dr. Ziya KAPRAN a; Glokom, katarakt cerrahisi ve refraksiyon alanında bize yol gösteren, eğitimimize eşsiz tecrübeleriyle büyük katkılarda bulunan, sorunlarımızla her zaman sabırla birebir ilgilenen, eğitim sorumlularımız sayın Doç. Dr. Şükrü BAYRAKTAR, Op. Dr. Hakan EREN, Doç. Dr. Vedat KAYA ve sayın Op. Dr. Yaşar KÜÇÜKSÜMER e ; Hastanemiz başhekimi Op. Dr. Mehmet Ali KEVSER e, oküloplasti alanında hastanemize büyük katkıları olan ve bizi yetiştiren Op. Dr. Pelin Kaynak HEKİMHAN a ve şaşılık konusunda tecrübelerini bizden hiçbir zaman esirgemeyen Op. Dr. Birsen GÖKYİĞİT e ; Tüm ihtisas sürem boyunca bana yardımcı olmuş olan, beraber çalışıp sayısız hatıralar paylaştığım, unutulmaz dostluklar kurduğum tüm asistan arkadaşlarıma, uzmanlarımıza ve hastanemizin her bölümünde bana sonsuz yardımcı olmuş olan tüm çalışanlarımıza; Bana kattıkları mesleki, sosyal ve duygusal tüm değerler için huzurunuzda minnetarlığımı bildirir ve tüm kalbimle teşekkür ederim Dr. Burak Erden 2

3 İÇİNDEKİLER SAYFA GİRİŞ ve AMAÇ.. 4 GENEL BİLGİLER. 5 GEREÇ ve YÖNTEM BULGULAR 59 TARTIŞMA. 76 SONUÇLAR 89 ÖZET KAYNAKLAR

4 GİRİŞ VE AMAÇ Son yıllarda vitreoretinal cerrahi alanında hızla ilerleyen teknolojik gelişmeler, uzun zamandır bilinen ancak oftalmolojide özellikle retina alanında umarsız sayılan bazı hastalıkların cerrahi tedavisini de mümkün kılmıştır. Özellikle Machemer in 1970 li yılların başında ortaya koyduğu pars plana vitrektomi tekniği öncesinde ancak kısıtlı miktarda müdahele imkanı olan gözün arka segmentine ait hastalıklarda, gittikçe gelişerek, başarı vaad eden bir tedavi imkanı doğurmuştur. Vitrektomi yöntemlerinin gelişmesi beraberinde o güne kadar mümkün olamayan histopatolojik çalışmaları beraberinde getirmiş, özellikle vitreoretinal yüzey hastalıklarının patofizyolojisi, tedaviye cevabı ve karakteristik özellikleri çok daha iyi anlaşılmıştır. Retinal yüzey hastalıklarının araştırılması, kanımızca retina ve vitreus hakkında fizyolojik ve patolojik süreçlerle ilgili, birbirleriyle doğrudan ilişkili değerli bilgilerin elde edilmesi anlamına da gelmektedir. Epiretinal membran oluşum mekanizması vitreomaküler traksiyon sendromu ve makular delik oluşumuna temel özellikleriyle benzerlikler göstermekte, diabette ve retina dekolmanında görülen proiferatif membranlarla histopatolojik olarak çok ortak nokta taşımaktadır. Bu yüzdendir ki, epiretianl membran patolojisini anlamak bize, geniş bir yelpazedeki retinal hastalıkların oluşum ve davranış mekanizmasını anlamada ve olası yeni tedavi ya da profilaksi metodları geliştirmede yardımcı olmaktadır. Epiretinal membranların cerrahi tedavisinde uygulanan metodlar gelişen vitrektomi teknikleriyle beraber, dünya bilim dünyasına eş zamanlı olarak, hastanemizde uygulanmıştır. Sonuç olarak; bu çalışmada epiretinal membran hastalarımızın cerrahi tedavisini ve sonuçlarımızı ele alarak, bu vitreoretinal yüzey hastalığında prognostik faktörleri, membanların tedaviye cevabını, uyguladığımız farklı tekniklerin etkinliğini ve kısmen membranların histolojik özelliklerini ortaya koymaya çalıştık. 4

5 GENEL BİLGİLER TARİHÇE: Retina kelimesi etimolojik olarak Latince rete ( ağ ) sözcüğünden köken almakta olup, ilk olarak Kalkedonlu Herofilus tarafından MÖ 300 yıllarında keşfedilmiş ve Efesli Rufos tarafından ( MÖ 110 ) retina olarak adlandırılmıştır. Daha sonraları Galen beyin dokusu ile retinanın benzeştiğini ortaya atmıştır. Retinanın gözün fotoreseptör tabakası olduğu histolojik incelemelerden çok önce ( yaklaşık 1608 ) Kepler tarafından iddia edilmişti. Histolojik inceleme teknikleri 1800 lerin sonunda Ramon y Cajal ve Camillo Golgi tarafından gümüş boyama olarak geliştirilmiş ve Cajal, 1892 de yazdığı La Rétine des Vertébrés adlı eserinde retinanın tabakalardan oluşan yapısını ve hücreler arasındaki bağlantıları tarif etmiştir. Stephen Polyak ise 1930 larda klasik histolojik Golgi metodlarını kullanarak retinanın hücresel organizasyonu hakkında detaylı bulgular bulmuştur. (1) Epiretinal membranlar ise ilk olarak Iwanoff tarafından 1865 yılında tarif edilmiştir (2), ilk cerrahi tedavi ise 1978 yılında Machemer tarafından uygulanmıştır(3). Machemer ve ark. takiben epiretinal membran soyulması için vitrektomi uygulamaları başlamıştır (4,5). Ancak gerek epiretinal membran patofizyolojisini gerekse cerrahi tekniklerin gelişimini olumlu yönde etkileyen elektron mikroskopinin kullanım ve immunsitokimyasal inceleme imkanları olmuştur. Son 25 yıl içinde yapılan klinik çalışmalar histopatolojik yöntemlerle desteklenmiş ve vitreoretinal yüzey hastalıkları ile epiretinal membranların patofizyolojisi aydınlanmaya başlamıştır. Buna ek olarak hasta takip ve değerlendirmede in vivo şartlarda vitreoretinal yüzeyi incelememizi sağlayan Optik Koherens Tomografi (OCT), Scanning Laser Ophthalmoscopy ( SLO ) gibi yardımcı tetkikler devreye girmiş, patolojik süreçleri daha kolay anlamamıza olanak sağlamıştır. Bugün artık epiretinal membranlar, makular delik oluşumu ve vitreomakular traksiyon sendromu vitreus ve retinal yüzey ilişkisinde benzer patolojik süreçlerin sonucu olarak görülmektedir. İleri biyokimyasal araştırmalar bu oluşumların mekanizmasını çözmeye ve intravitreal medikal tedavi imkanları sunmaya yöneliktir. 5

6 ANATOMİ ve HİSTOLOJİ: RETİNA: Gözün en iç tabakasında yer alan fotoreseptör özelliği ile optik enerjiyi algılayan ve beyne optik sinir yoluyla ileten retina, optik sinir başından ora serrata ya dek uzanan yaklaşık 1206 mm 2 alana sahip bir yapıdır. İç tarafta vitreus korteksi ile dış tarafta da Bruch membranı aracılığla koryokapilleris tabakasıyla ve koroidle komşudur. Çok katlı nörosensoryel tabakalardan ve tek sıra heksagonal hücrelerden oluşan retina pigment epitel ( RPE ) tabakasından oluşmuştur. Nöro-sensöriyel tabaka önde ora serrata düzeyinde pigmentsiz silier cisim hücreleriyle, RPE tabakası ise pigmentli silier epiteline geçiş yaparak sonlanmaktadır. Histolojik özellikler olarak retina 9 katmandan oluşmuştur. ( Resim 1 ): 1.Internal limitan membran ( ILM ) 2. Sinir lifi tabakası 3. Ganglion hücre tabakası 4. İç pleksiform tabaka 5. İç nükleer tabaka 6. Dış pleksiform tabaka 7. Dış nükleer tabaka 8. Fotoreseptör tabaka ( rodlar ve konlar ) 9. Retina pigment epitel tabakası Resim 1: Metilen mavisi/azur II boyasıyla boyanmış periferik retinaya ait bir kesitte retinal katmanlar görülmektedir;(işık mikroskopisi ve 40 x büyütmeyle ) 6

7 Bruch Membranı: Bu membran retina pipment epiteli ( RPE ) ile koryokapiller dokuyu birbirinden ayırmaktadır. İki tabaka halinde kollagen lifler içeren Bruch membranının bu tabakalarının arasında elastin lifler mevcuttur. İç ve dış sınırlarını ise RPE nin ve koryokapillarisin bazal laminaları oluşturur. (Resim 2 ) Resim 2: Bruch membranı (kırmızı ok) içten dışa: RPE basal laminası, iç kollagen tabaka, elastin lifler, dış kollagen tabaka, koryokapillaris basal laminası. RPE hücresinin melanin dolu pigmentleri ve fotoreseptör hücresini (b) mikrovilluslarıyla çevrelemesi görülmekte.(beyaz ok) (Hogan MJ, Alvarado JA, Weddell JE: Histology of the Human Eye. Philadelphia: WB Saunders, 1971.) Retina Pigment Epiteli: Tek katlı heksagonal hücrelerden oluşan epitelde hücreler arası zonulae adherentes ve zonulae occludentes denilen sıkı bağlantılar sayesinde dış kan retina bariyeri oluşur. Retinal yüzeyindeki mikrovilluslar sayesinde fotoreseptör hücrelerin pigment içeren ışığa duyarlı dış segmentlerini sararlar ( Resim 2 ) ve atılan dış segment parçalarını fagositoz yoluyla temizlerler. RPE nin görevleri arasında içerdikleri melanin granülleri sayesinde ışık saçılmalarını absorbe etmek, fotoreseptör dış segmentindeki vitamin A metabolizmasına katılmak, interfotoreseptör matriks içeriğini muhafaza etmek, konların dış segmentini saran kılıflarla metabolik alışveriş ve koryokapillaristen gelecek olan maddelerin retinaya aktif transport yoluyla seçici olarak iletilmesi sayılabilir. RPE ayrıca apikal yüzeylerinde bulunan aktif Na-K pompası ve basal membranındaki bikarbonat-klorid değişimi sayesinde subretinal alandaki sıvıyı koryokapillarise doğru yönlendirmektedir. Böylece negatif basınç etkisi ile nörosensoryel retina ile RPE tabakası gevşek de olsa birbirine bağlanır. Bunun dışında retina ile RPE tabakası ora serrata ve optik disk kenarında birbirlerine sıkı bağlanmıştır. 7

8 RPE hücreleri makular bölgede daha kübik ve yoğun melanin içeren bir formdayken, perifere gidildikçe yayvan ve daha az pigment içeren hücrelere dönüşürler. Yine de retina genelinde ortalama olarak 45 fotoreseptöre 1 RPE hücresi düşmektedir (6). RPE de bulunan tek pigment melanin değildir, fotoreseptör tabakanın dış segmentlerinden dökülen lipid bazlı materyallerin tam olarak lizozomal sindirime uğramamış hali olduğu düşünülen lipofuskin granülleri ise yaşla beraber artmaktadır. En yüksek lipofuskin konsantrasyonu makulada bulunduğundan bu maddenin RPE hücresinde artmasının makular dejenerasyonda rol oynadığı da düşünülmektedir (7). İnterfotoreseptör matriks: Retina ve RPE hücreleri arasında olan bu boşluk, iç kısımda Müller hücreleri apikal uzantıları ve fotoreseptörlerin iç segmentleri arasında bulunan intermedyer bağlantılardan ( zonulae adherentes ) oluşan eksternal limitan membranla, dış kısımda ise RPE hücrelerinin zonulae ocludentes lerince oluşturulan dış retina-kan bariyerince sınırlandırılmaktadır. Bu matriks yapısı çeşitli protein ve enzimler içermektedir. Bunlardan en önemlisi Interfotoreseptör Retinoid Bağlayıcı Proteindir (IRBP ). IRBP nin RPE hücresi ile fotoreseptörler arasında vitamin A türevlerinin transportunu sağladığı gösterilmiştir (8). Yine matrix içerisinde glukozaminoglikanlardan ( GAG ) ve glukoproteinlerden oluşan rod ve konların dış segmentlerini saran rod ve konlar için farklı olmak üzere matriks kılıfları olduğu bulunmuştur. Bu kılıfların fotoreseptörleri birbirinden isole ettiği düşünülmektedir. Fotoreseptör hücreler: İnsanda ve tüm omurgalılarda iki tip retinal fotoreseptör bulunmaktadır ve bunlar dış segmentlerinin şekliyle uyumlu olarak rod ve kon olarak adlandırılmaktadır. İç ve dış segmentlerden oluşan rod ve konların iç segmentlerinde sentez organelleri ve nukleusları bulunur. İç segmentler cilium adında dar ve ince bir parçayla ışığa duyarlı pigmentler içeren dış segmentlerle bağlantılıdır. Rod hücrelerinde 500 nm dalga boyuna duyarlı rodopsin denilen bir pigment bulunmaktadır, rodopsin aracılığla rodlar karanlıkta görmeden sorumludur. Rodopsin opsin denilen bir proteinle bir vitamin A derivesi aldehit olan 11-cis retinalaldehitin birleşmesiden oluşmuştur.konlar ise fotopigmentlerinde birbirnden farklı 3 opsin türevi içerirler ve buna göre de 3 farklı alt gruba ayrılırlar: 564 nm ( kırmızı) ışığa duyarlı pigment içeren L konlar, 533 nm ( yeşil ) dalga boyuna duyarlı M konlr ve 437 8

9 nm ( mavi ) dalga boyuna duyarlı S konlar. Immunhistokimyasal ve bilgisayar bazlı haritalar yardımıyla konların ve rodların retinal düzlemde dağılımı araştırılmıştır. Santral foveada sadece kırmızı ve yeşil konlar bulunurken rodlar ve mavi konlar hiç bulunmaz. Rodlar topografik perifoveal alanda yoğunlaşırken kon yoğunluğu en fazla foveal bölgede bulunur (yaklaşık / mm 2 )(Resim 3). Tüm retinada toplam 4.6 milyon kona karşın 92 milyon rod olduğu düşünülmektedir (9). Konların ise büyük çoğunluğu L (kırmızı) ve M (yeşil) konlardan yalnızca % 7 si S konlardan ( mavi ) oluşmaktadır. Resim 3: Şematik olarak kon ve rod dağılımı retinanın topografik haritasında gösterilmektedir. Rod yoğunluğu optik diskin de dışından geçen geniş bir dairesel alanda bulnurken, L ve,m konlar foveal pitte yoğunlaşmaktadır. ( Osterberg G: Topography of the layer of rods and cones in the human retina. Acta Ophthalmol Suppl 6:1, 1935 ) Rodlar ve konların iç segmentleriyle Müller hücrelerinin apikal yüzeyleri arasında bulunan intemedyer bağlantılardan ( zonulae adherentes ) oluşan ekternal limitan membran da bu tabakadadır. Her ne kadar gerçek bir membran olmasa da interfotoreseptör mesafenin retinal tarafını etkin bir şekilde sınırlandırmaktadır. Dış Nükleer Tabaka: Bu tabakada rod ve kon hücrelerinin gövde ve nukleusları bulunmaktadır ve retina genelinde 5 katlı olup, en dıştaki tek kat konların nukleuslarından, içteki 4 kat ise rod nukleuslarından oluşur. Ancak parafoveal bölgede konların nukleusların bu katmana katılımının artmasıyla dış nükleer tabaka yaklaşık 10 katlı bir katmana dönüşür. 9

10 Dış Pleksiform Tabaka: Burada rod ve konların terminal uçları horizontal ve bipolar hücrelerin dendritleriyle sinapslar yaparlar. Rod ve konların terminal uçları yapı itibariyle birbirlerinden farklı olduğundan, rod sonlanmalarına oval yapıları nedeniyle sferül, kon sonlanmalarına ise geniç ve ayaksı uzanımlar şeklinde olduklarından pedikül denir. Fotoreseptörlerin invajinasyon yoluyla şekillenmiş sinapslarına, her sinapsta bir bipolar ve iki horizontal hücre ile bağlantı kurulduğundan triad adı verilir. Rod hücrelerinin tek triadı olurken, konların birden fazla triadı bulunmaktadır. (Resim 4) Resim 4: Rodların bipolar ve horizontal hücrelerle tek triadı ( bağlantı) varken konların birden fazla sinaptik triadı mevcuttur. Rod sonlanmaları sferül ( beyaz ok ), kon sonlanmaları pedikül ( siyah ok ) olarak adlandırılır. (Hogan MJ, Alvarado JA, Weddell JE. Histology of the Human Eye. Philadelphia: WB Saunders, 1971.) İç Nükleer Tabaka: Bu katmanda çeşitli hücrelerin çekirdekleri ve hücre gövdeleri bulunmaktadır. Dıştan içe sırasıyla horizontal hücreler, bipolar hücreler, interpleksiform hücreler, Müller hücreleri ve en içte amakrin hücreler bulunmaktadır. Horizontal hücreler üç tipe ayrılmaktadır: H1 hücreler büyük gövdelidir ve hem L ( kırmızı ) hem de M ( yeşil ) konlardan veri alırlar ancak S ( mavi ) konlarla ilişkileri yoktur. H2 hücrelerin üç kon tipi ile de sinaptik bağlantıları vardır ve her H2 hücresinin S ( mavi ) konlara özel bir sinaptik bağlantısı bulunmaktadır. H3 tipi ise yalnızca insan retinasında bulunan bir hücre tipi olup (10), H1 hücresinden daha geniş bir alandan veri almaktadırlar. Horizontal hücrelerin görevi fotoreseptör bipolar hücre sinaptik bağlantılarında elekriksel iletiyi işlemektir. 10

11 Bipolar hücreler iki kutuplu yapılarıyla rod ve konlardan aldıkları iletiyi iç pleksiform tabakada gangliyon hücrelerine iletirler. Rodlar için özel ve tek tip bir bipolar hücre tipi mevcttur ve her rod bipolar hücresi santral retinada periferde ise rod sferülü ile bağlantılıdır. Tüm bu rod bipolar hücreleri on (açık) ileti hücresidir. Kon bipolar hücreleri ise on ve off ( kapalı ) ileti tipiyle 2 ana gruba ayrılır. On ileti taşıyan kon bipolar hücreleri iç pleksiform tabanın iç katmanlarında, off ileti taşıyanlar ise pleksiform tabakanın dış katmanlarında gangliyon hücreleriyle sinaps yaparlar. Kon bipolar hücreleri yapısal olarak da diffüz bipolar ve midget ( Eng.:cüce ) bipolar hücreler olarak iki gruba ayrılmıştırlar. Diffüz olanlar birden fazla konla ilşkili iken midget tipi bipolar hücreler yalnızca birer konla bağlantılıdır (Resim 4 ). İnterpleksiform hücreler amakrin hücrelerle beraber yerleşimlidirler. Amakrin hücreler ve bipolar hücrelerin sinaptik bağlantılarına uzanan çıkıntıları olan sentrifugal şekilli hücrelerdir (11). Dev Müller hücrelerinin çekirdekleri de iç nükleer tabakada olup yapı olarak glial kökenli hücreler olduklarından ileride nöroglia başlığı altında ele alınacaklardır. Amakrin hücreler iç nükleer tabakanın en iç bölgesinde bulunan hücre grubudur ve kırka yakın farklı şekillere farklı nörotransmitter bulunduran alt tipi mevcuttur (12). Bu hücreler lateral bağlantılarıyla diğer amakrin hücreler, bipolar ve gangliyon hücreleriyle iletişim halindedirler ve sinaptik bileşkelere etkileriyle horizontal hücreler gibi elektriksel iletinin modifikasyonunda rol alırlar. Resim 5: Retinanın çeşitli hücre gruplarının bulunduğu tabakaları şematize eden bir çizim. C, kon; R, rod; B, bipolar hücreler; H, horizontal hücre; A, amakrin hücreler; G, ganglion hücresi; M, Müller hücresi.( Müller hücreleri retinanın eksternal limitan membranından internal limitan membranına dek uzanmaktadır. )ONL: Dış nükleer tabaka, OPL: Dış pleksiform tabaka, INL: iç nükleer tabaka, IPL: iç pleksiform tabaka, NFL: Sinir lifi tabakası.(dowling JE: Organization of vertebrate retinas. Invest Ophthalmol 9:655, 1970.) 11

12 İç Pleksiform Tabaka: Genel olarak iç nükleer tabakada bulunan farklı hücre gruplarıyla gangliyon hücreleri bu tabakada sinaptik bağlantılar yaparlar. İç pleksiform tabaka beş farklı stratum ( Lat.: örtü, yatak. ) dan oluşmaktadır. Bu stratum lar dıştan içe doğru S1,S2,S3,S4 ve S5 olarak sınıflandırılırlar. Işık varlığında elektriksel aktivite üreten On hücrelerinden veri alan gangliyon hücrelerinin sinaptik bağlantıları iç stratumlarda ( S3, S4 ve S5 ) yani sublamina b de bulunurken, Off hücrelerin bağlantıları S1 ve S2 de yani sublamina a dadır (13). Gangliyon Hücre Tabakası: Gangliyon hücrelerinin hücre gövdesinin bulunduğu bu tabakada tüm retinal satıhta tyaklaşık 1.5 milyon hücre bulunduğu düşünülmektedir. Area centralis dışında tek sıralı olan gangliyon hücre tabakası area sentraliste çok katlı bir hal almakta ve parafoveal alanda iyice kalınlaşıp yaklaşık on sıralı olmaktadır. Gangliyon hücrelerinin iç pleksiform tabakaya uzanan dendritik uzantıları ve sinir lifi tabakasına katılan birer aksonları bulunmaktadır. Sinir Lifi Tabakası: Bu katman gangliyon hücrelerin aksonlarının Müller ve astroglial hücrelerce birbirlerinden ayrılmış şekilde demetler halinde organize olmasıyla oluşmuştur. Optik disk kenarında en kalın halinde µm olan sinir lifi tabakası perifere doğru incelerek devam eder. Gangliyon hücrelerinin aksonları µm kalınlıkta olup, intraretinal seyirleri boyunca myelinsizdirler, ancak optik diskin lamina cribrosasından geçtikten sonra myelin kılıfla sarılırlar ve bu nedenle optik sinir lamina cribrosa dan sonra çap olarak genişler. Retina genelinden optik sinir başına uzanan aksonlar en kısa mesafeyi katedecek şekilde dizilmişken foveanın temporalinden gelen aksonal demetler foveanın etrafını dolaşacak şekilde arkuat fibrilleri oluşturarak optik diske ulaşırlar. Makuladan çıkıp optik diske uzanan liflerin toplamına ise papillomaküler band adı verilir. 12

13 İnternal limitan membran: Retina iç yüzeyinde gerçek bir bazal membran olup, içten dışa lamina rara interna, lamina densa ve lamina rara eksterna olmak üzere 3 katmandan oluşmuştur (14). İçeriğinde tip I ve IV kollagen, laminin ve fibronektin bulunan ILM, vitreal yüzeydeki tanjansiyel uzanan vitreal korteksin tip II kollagen demetleriyle komşudur. Retinal yüzey ise retinanın ana glial hücresi olan Müller hücrelerinin ayaksı çıkıntılarından oluşmaktadır. Optik disk kenarında astorglial hücrelerin bazal laminası olarak 50 nm kalınlıkla devam eder ve Elschnig membranı olarak adlandırılır. ILM nin kalınlığı ora serrata yakınlarında vitreus bazında 50 nm, ekvatorda 300nm, arka kutupta 900 nm ve foveada yaklaşık 15 nm kadardır (15). Dikkat çekici olan nokta ILM nin inceldiği vitre bazı ya da fovea gibi bölgelerde ILM nin vitreal kortekse sıkı bağlantılar içermesidir. Foos ve ark. elektronmikroskopik incelemelerde ayrıca vitre bazı, ekvator ve foveada ILM ile Müller hücrelerinin sitoplazmaları arasında sıkı bağlantı plakları buldular (16). Klinik olarak vitreomaküler yüzey hastalıklarında bu sıkı bağlantılar sayesinde arka hyaloidin ILM ye uyguladığı tanjansiyel ya da ön-arka kuvvetlerin retinal değişikliklere yol açtığı düşünülebilir. VASKÜLER YAPILAR: Retinanın dual ( ikili) bir beslenme şekli ve iç ve dış olmak üzere iki adet retina-kan bariyeri vardır. Arteria carotis internanın dalı olan oftalmik arterden çıkan kısa ve uzun posterior silier arterler ve yedi anterior silier arterce beslenen koroidin en içte bulunan vasküler ağı koryokapillaris tir ve bu tabakada kapiller ağ fenestrasyonlar içermektedir. Retinanın dış 1/3 ü, yani dış pleksiform tabaka, fotoreseptörler ve RPE, koryokapillaristen diffüzyon ve aktif transportla beslenmektedir. Koryokapillarisin venöz dönüşümü ise dört kadrandaki dört adet vorteks veni ile inferior ve superior oftalmik venlere olmaktadır. RPE hücreleri arasındaki sıkı bağlantılar ise dış retina-kan bariyerini oluştururlar. Oftalmik arterin bir başka dalı olan arteria centralis retinae ise ptik sinir içerisinden seyrederek optik sinir başından göz küresine girer ve lamina cribrosa seviyesinde iç elastik lameli kaybolur ve orta adale katı incelerek % 50 oranında daralır, böylece intraretinal seyir gösteren santral retinal arter aslında histolojik olarak arteriol 13

14 yapısındadır (17). Santral retinal arter ve dalları, beraberlerinde venleri olmak üzere retinanın dört kadranına da dağılırlar ve ILM hemen altından seyrederler. Damarsal yapıların olduğu noktalarda ILM incelir ve vitreoretinovasküler bandlar halinde sıkı bağlantılar oluşur (18). Retinal arter ve venlerden intraretinal uzanan kapiller sinir lifi tabakasında ve derinde iç nükleer tabakada birbirleriyle ilişkili iki farklı kapiller ağ oluştururlar ( bkz Resim 6 ). Bu iki kapiller ağ ile retinanın 2/3 lük iç yüzeyi beslenmektedir. Her iki kapiller ağların endotelindeki sıkı bağlantılar ve damarlar çevresindeki perisit ve glial hücreler iç kan-retina bariyerini oluşturmaktadır. Venöz dönüşüm santral retinal ven yoluyla olur. Resim 6: Şematik çizimde santral retinal arter dallarının ILM altında seyri ve sinir lifi tabakası ile iç nükleer tabakada bulunan yüzeyel ve derin kapiller ağlar görülmekte ( kırmızı oklar ). Altta ise RPE altında fenestralı koryokapillaris kapillerleri seçiliyor ( beyaz ok ). ( Bargmann W: Histologie und mikroskopische Anatomie des Menschen, 6th ed. Stuttgart: Georg Thieme Verlag, 1967) NÖROGLİA: Retinada bulunan glial hücreler yapı ve fonksiyon açısından merkezi sinir sistemindeki glial hücrelerle birçok açıdan benzerlik gösterirler. Genel olarak retinanın destek hücreleridir ve bariyer oluşturma, yapısal organizasyon, sinir hücre ve uzantılarının izolasyonu, herhangi bir zedelenmede retinal tamir ( gliosis ) ve rejenerasyondan sorumludurlar. Embriyolojik köken ve morfolojik açıdan makroglia ve mikroglia olmak üzere iki ana gruba ayrılırlar. Makroglia: Makroglial hücreler embriyolojik olarak nöral katlantıdan köken alırlar ve retinanın en büyük hücresi olan Müller hücreleri ve astroglialardan oluşurlar. 14

15 Müller hücreleri eksternal limitan membran ( ELM ) ile ILM arasında boylu boyunca retinayı katederler ve diğer hücreler arasındaki sinapslar haricindeki tüm boşlukları doldururlar. Tüm diğer retinal hücreler Müller hücrelerinin oluşturduğu bu dolgu içinde adeta tüneller içindedir. Dış sınırda kendileriyle fotoreseptör rod ve kon hücrelerinin arasındaki intermediyer bağlantılarla ELM yi, apikal ayaksı çıkıntılarla da ILM yi oluşturduklarından tüm retinayı sarmaladıkları söylenebilir. Merkezi sinir sistemindeki oligodendrositlerle geometrik dizilim, yüksek metabolik aktivite, nöronlara yapısal destek açısından oldukça benzeyen Müller hücreleri fizyolojik şartlarda oligodendrositler gibi myelin üretemeseler de myelinli sinir lifleri nde myelinizasyon yapabildikleri görülür. Edwards RB ve ark. tarafından da retinoik asit sentezi ile fotopigment sentezine katkıda bulundukları gösterilmiştir (19). Astrositler ( yıldızsı hücre, Lat.: astrum:yıldız ) Müller hücrelerinden daha küçük olmalarına rağmen tüm retinada özellikle damarsal yapılar çevresinde yaygın halde bulunurlar, damarsal yapıların olmadığı dış pleksiform ve nükleer tabaka ile foveal avasküler zon ( FAZ ) ve uç periferik retinada görülmezler. Kendi içlerinde morfolojik olarak fibröz astrositler, protoplasmik astrositler ve lemmositler olmak üzere üçe ayrılırlar. Fibröz astrositler özellik büyük retinal arteriollerin duvar çeperlerine yakın bulunurlar ve yıldızsı uzantıları ile sitoplasmaları içinde 10 nm çapında ince fibriller yoğun biçimde bulunmaktadır. Protoplasmik astrositler ise daha az fibril içeriği ve belirgin sitoplasmalarıyla yine damarlar çevresinde seçilebilmektedirler. Lemmosit denilen astrositler ise sinir lifi tabakasında liflere paralel uzanan bipolar yapıda az sayıda görülen bir astrosit alt grubudur. Astrositler differansiye olmuş halleriyle bile retina içinde tam anlamıyla hareketsiz kalmazlar. Retinal ve nöral zedelenmeye sekonder olarak yara iyileşmesini sağlamak için hipertrofiye ve ardından hiperplaziye uğrarlar, retinal skar formasyonu olan gliosisi oluştururlar. Hipoksiye çok duyarlı olan astrositler embriyogenesis sırasında damaral yapıların önünde ilerleyerek hipoksiye cevaben salgıladıkları vasküler endotelyal growth faktör ( VEGF ) ile primitif optik diskten içeriye damarsal yapıların ilerlemesini sağlarlar (20). Serbest radikallere karşı oksidatif stresle baş edebildiklerinden Yaşa Bağlı Makula Dejenerasyonunda yaşla beraber makular bölgede sayıca azalmaları etiolojik bir sebep olarak düşünülmüştür. Ayrıca klinik olarak epiretinal membranlarda oluşan gliosisin hareket edebilen ve skar formasyonu ile görevli bu astrositler tarafından oluşturulduğu düşünülmektedir. 15

16 Mikroglia: Mikroglial hücreler vasküler endotel hücreleri ve perisitler gibi mesodermal kökenlidir, morfolojik olarak çok daha ufak boyutlardadır. Retina içinde yüzeyel ve derin kapiller ağ çevresinde yoğunlaşmışlardır. Perisit ve astrositlerle beraber kapiller endotel hücrelerinin geçirgenliğini kontrol ederler, ancak astrositlerden farklı olarak mikrotübüller ve glikojen depoları yerine fagositoz kapasitelerini gösteren organeller içerirler. Mikroglialar retinanın fagositer hücreleridir, immun sistemin inraretinal temsilcileridir. RETİNAL TOPOGRAFİ: Topografik olarak retina kabaca 3 bölüme ayrılabilir: 1. Periferik retina, 2. Ekvator ve çevresi, 3. Temporal damar arkları arasında kalan arka kutup, area centralis. Area centralis, anatomik makula diye de adlandırılır ve periferindeki retinadan farklı olarak ganglion hücre tabakası birden fazla hücresel katman içerir. Arka kutup da denen area centralis farklı histolojik ve fonksiyonel özellikleriyle 4 alt bölüme ayrılmıştır ( Resim 6 ). Resim 7: Üstte en içte (1) foveola ( 0.33 mm ), (2) 1.5 mm çapında fovea, (3) 0.5 mm eninde annüler zon olan parafovea, (4) 1.5 mm eninde annüler zon yapısı ile klinik makulanın en periferinde perifovea bulunmaktadır. Altta ise foveolar alanda gangliyon, sinir lifi, iç nükleer ve iç peksiform tabakaların olmadığı seçilmektedir. 16

17 FOVEA ve FOVEOLA: Santral ve renkli görmenin merkezi olan fovea ( Lat.: çukur ), yaklaşık 1,5 mm genişliğinde tüm retinada bulunan konların % 10 unu içerir ve kon yoğunluğu bu bölgede maksimum seviyeye ulaşmıştır ( yaklaşık / mm 2 ). Fovea merkezinde 0.4 mm genişliğinde bir alanda anjiografik olarak görülebilen kapillerlerin bulunmadığı foveal avasküler zon ( FAZ ) bulunmaktadır. Bu bölge koryokapiller tabakadan diffüzyon yoluyla beslenmektedir. Fovea merkezindeki 0.33 mm lik küçük çukur alana alana foveal pit ( pit: Eng.: çukur ) ya da foveola ( Lat.: çukurcuk ) denilmektedir. Bu bölgede yalnızca L ( kırmızı ) ve M ( yeşil ) konları bulunup S ( mavi ) konları ve rodlar bulunmamaktadır. Ayrıca buradaki mevcut konlar diğer bölgelerdekine kıyasla çok daha ince ve uzun yapıda olup, her biri diğerinden Müller hücreleri aracılığı ile özel olarak tek tek ayrılmıştır. Işık saçılmalarını maksimum seviyede önlemek amacıyla RPE hücreleri daha çok melanin içeren, küboidal bir yapıda olup sık yerleşimlidirler. Yine ışık saçılmalarını önlemek amacı ile foveolada sinir lifi tabakası, gangliyon hücre tabakası, iç pleksiform, nükleer tabaka ve klasik anlamda bir dış pleksiform tabaka bulunmaz. Fotoreseptörlerin bipolar hücrelerle sinaptik bağlantılar ( triad ) yaptığı dış pleksiform tabaka yerine fororeseptör hücrelerin uzantıları dik bir açıyla kıvrılıp demetler halinde perifere ilerler, bu demetleren oluşan tabakaya Henle tabakası denilmektedir. Resim 8: Dış pleksiform tabaka foveolada yerini Henle tabakasına ( HL ) bırakıyor. Konların ince uzun morfolojileri de fovelaya özgüdür. Bipolar hücrelerle fotoreseptörler arasındaki ilk sinapslar foveolanın tam merkezi olan umbodan ( umbo..lat.: Kalkanın ortasında bulunan kabartma süsü ) 0,2 mm uzaklıkta gerçekleşmektedir. Klinik olarak bu bölge gangliyon ve bipolar hücrelerin içerdiği ksantofil pigmentleri yüzünden fundusta sarımtırak ve hafif kabarık bir bölge 17

18 olarak görülmektedir. İnsan retinasındaki ksantofil pigmentleri dihidroksiksantofilin iki farklı izomeri olan zeaksantin ile luteindir. Zeaksantin foveal bölgede hakim pigmentken lutein fovea dışındaki arka kutupta bulunmaktadır (21). Ksantofil pigmnetlerinin görevi foveadaki kromatik aberasyonları engellemek, makula için toksik olabilecek mavi ışığı absorbe etmek ve yaşlanma sürecinde makulayı antioksidan etkisiyle serbest radikallere karşı korumaktır. PARAFOVEA: Foveayı çevreleyen 0.5 mm lik annüler bir zon olan parafovea tüm retinada en kalabalık nöron topluluklarını içeren bölümdür. Gangliyon ( 7 katlı ) ve iç nükleer (12 katlı ) tabakanın en kalın olduğu yer bu zondur. Foveadan gelmekte olan Henle tabakası kalınlaşarak dış pleksiform tabakaya geçiş yapar. Yine parafovea zonu ile birlikte rod hücreleri belirmeye başlar ve parafoveanın optik diske komşu olan sınırında maksimum yoğunluğa ulaşırlar ( /mm 2 ). Kon yoğunluğu ise azalmaya başlamıştır. PERİFOVEA: Parafoveanın da dışında geniş annüler bir zon olan perifovea, tüm özellikleriyle periferik retinayla klinik makula arasında geçiş bölgesi özellikleri göstermektedir. Perifoveanın iç sınırında gangliyon hücre tabakası 4 katlı iken, dış sınırında tüm periferik retinada olduğu üzere tek katlı hale dönüşür ve histolojik olarak perifoveanın dış sınırını oluşturur. Rod ve kon hücrelerinin sayısı ve dağılımı perifovea içerisinde periferik retinal özelliklere geçiş gösterir. Perifoveayla beraber klinik makula diye de adlandırılan area centralis toplam 5.5 mm çapında olup görme alanının 18.3 lik bir kısmını kaplar. RETİNAL EMBRİYOGENEZİS: İnsan gözünün gelişimi, fetal hayatın 22. gününde primitif ön beyin diye de bilinen nöroektodermal diensefalonun her iki tarafından tomurcuklanan optik primordiumların 18

19 gelişimiyle başlar. Ardından 3mm lik gelişim fazında nöral tüpün ventrolateralinde ve her iki yanında optik veziküller ( Resim 9, a ) şekillenir. Fetal hayatın 4. haftasında optik veziküller invajinasyon yoluyla optik çukurluklara ( Resim 9, b ) dönüşürler (1). takip eden 5. haftada ise optik çukurlukların inferomedialinde embriyonik fissür denilen bir açıklık meydana gelir ve bu açıklıktan mesenkimal kökenli dokular ve vasküler yapılar optik veziküle giriş yapar. Bu fissür 7. haftada kapanır ve bu kapanmadaki olası anomaliler kolobom oluşumuna neden olur. Optik çukurlukların iç yüzeyini kaplayan hücreler çok katlı olacak şekilde çoğalarak 6. hafta itibariyle iç ve dış nöroblastik katmanlardan oluşan nöroepiteli oluştururlar. Yine bu dönemde primitif retina diyebileceğimiz bu katmanların en iç yüzeyinde primitif Müller hücreleri oluşmaya başlar ve ILM yi meydana getirirler. 8. haftadan sonra nöroblastik katmanlar içten dışa doğru olmak üzere differansiye olarak retinal tabakaları meydana oluştururlar. Optik çukurluğun dış yüzeyindeki tek sıralı hücre tabakası ise özelleşerek retina pigment epiteline dönüşür. Optik çukurluğun iç ve dış tabakaları arasında yer alan boşluk ise subretinal alan olacaktır. Kural olarak retinal differansasyon optik diskten perifere olmakla beraber makula bu konuda istisnai bir şekilde postnatal 4. aya kadar özelleşmeye devam eder. Gelişimin 4. ayında retinal damar yapısı belirmeye başlar. Retinal hücreler prenatal 8.aya kadar periferdeki özelleşmemiş multipotent öncü hücreler vasıtası ile çoğalmaya ve retinal yüzeyi genişletmeye devam eder, 8. aydan sonra retina daha fazla genişlemese de erişkinlerde ora serrata da multipotent, öncü hücreler bulunmaktadır. Resim 9: Bu şematik çizimde, optik vezikülden optik çukurluğa ve çok katlı retinal yapıya geçiş gösterilmektedir. Optik vezikülün dış katındaki tek katlı hücre sırası RPE ye, iç katındaki hücreler ise nörosensöriyel retinaya dönüşmektedir. 19

20 VİTREUS: Göz küresinin ortasında ortalam 4 ml hacimde ve jel vitreus önde lens ve silier cisimle, arkada ise retinayala komşudur. Göz küresinin şeklini korumak ve optik sistemin ışık geçirgenliğini sağlamak üzere uygun bir yapıdadır. Anatomik ve histolojik olarak medulla ( iç ) ve koreks ( dış ) olarak iki bölüme ayrılır. Korteks tabakası vitreal hacmin yalnızca % 2 sini oluşturmakla beraber içerdiği halosit denen hücrelerle vitreusun metabolik aktif bölümünü oluşturur. Medullar bölge ise kollagen fibriller ve hyaluronik asit ( HA ) içerir ve hemen hemen hiç hücre barındırmaz. Vitreus ön yüzeyinde lensin ardında ve merkezinde 9 mm genişliğinde potansiyel bir boşluk olarak bulunan Berger boşluğu ile lensle komşudur, lensin periferinde ise lens kapsülüne hyaloidokapsüler ligaman olan Wieger ligamanı ile bağlıdır. Vitre bazında ise vitreal korteks ora serrata nın 1.5 mm önünde ve 3mm kadar arkasında yer alan bir bölge içerisinde kollagen lifler retinaya dikey bir açıyla uzanarak ILM ve retinata sıkı bir şekilde bağlanmıştır. Vitre bazı yaşla beraber arkaya doğru genişlemektedir. Vitre bazının arkasında kalan bölgedeki korteks, arka vitreus korteksi olup retinaya paralel uzanan ve sıkı demetler halinde organize olmuş tip II kollagen lifleri içerir. Arka vitreal korteks yüzeyi ILM ye ekvator ve foveada bağlantı plakları ile bağlandığı gösterilmiştir ( 16 ). Bunun dışında ILM nin yüzeyinde bulunduğu düşünülen glikoproteinler ile korteks glikoproteinleri arasında biyokimyasal bir adezyon olduğu da düşünülmektedir. Ana vasküler yapıların üzerinde incelen ILM ile vitreal korteksin vitreoretinovasküler bandlar adı altında komplekslerle bağlantılı olduğu gösterilmiştir (18). Resim 10: Vitreusun göz içi dokularla ilikisini gösteren şematik çizim. BS: Berger boşluğu, CC: Cloquet kanalı, M: Martegiani bölgesi, WL: Wieger ligamanı, VB: Vitre bazı, AH: anterior hyaloid (22). 20

21 Gestasyonun 5. ayında embriyonik fissürden globa giriş yapmış mezenkimal dokulardan kaynaklanıp korteks tabakasında toplanarak vitreal korteksi olgunlaştıran ve fizyolojik şartlarda proliferasyon yeteneğinin olmadığı düşünülen halositler, sentez ve fagositoz yeteneğine sahiptirler. Bu hücreler hyalüronik asit ( hyalüran ) ve heksozaminleri sentezleyerek glikozaminoglikanların ( GAG ) yapısını oluştururlar. Vitrede bulunma yüzdelerine göre tip II, V ve IX kollagenler medullada birbirleriyle sağlam kovalan bağlarla birleşip kollagen fibrilleri meydana getirirler ve aralarında bulunan GAG ve Na-Hyalüronik asit satesinde vitreye özgü viskolelastik jel kıvamını muhafaza ederler ( Resim 11). Vitrenin bu yarı jel yarı sıvı haline reoloji denilmektedir (24). Resim 11: Şematik çizimde kollagen demetlerinin organizasyonu ve Na-hyalüronat molekülleriyle ilşkisi görülmekte (22). Yaşla beraber vitrenin reolojik özellikleri değişmeye ve likefikasyona ( sıvılaşma ) uğramaya başlar. Medullanın yapısında kollagen fibrillerin organize bir halde durmasını sağlayan hyalüronik asit fotooksidatif stresler sonucu serbestleşen hidroksil radikallari tarafından yıkıma uğratılır ve yapısını kaybeder, bunun sonucu olarak da vitreal likefikasyon gelişir. Bu sıvılaşma süreci ile ilgili bir diğer hipotez de, vitrede ekstrasellüler matriksin bir parçası olan matriks metalloproteinaz enzimlerinin ( MMP1,2,3, ve 9 ) doku metalloproteinaz inhibitörü ( tissue inhibitors of metalloproteinases, TIMP ) olan TIMP 1, 2 ve 3 ün inhibitör etkisinden kurtularak vitrenin jel yapısını sıvılaştırdıklarıdır. 21

22 EPİRETİNAL MEMBRANLAR : TANIM ve SINIFLANDIRMA: İlk defa Iwanoff (2) tarafından 1865 te tanımlanan epiretinal membranlar, histolojik, klinik özellikleri ve funduskopik görünümlerine göre selofan ( Fr.: cellophane : sellülozik ve saydam materyal ) makulapati, yüzey kırıştırıcı makulopati, premaküler gliosis, makular pucker ( Eng.: kırışıklık ) gibi farklı tanımlamalarla adlandırılmışlardır. Ancak günümüzde arka kutup olan area centralis ve klinik makula çevresinde oluşan membranları epiretinal membran ( Yun.: epi: çevresinde ) altında toplamak mümkündür. Epiretinal membranlar ( ERM ) fundus görüntüsündeki özelliklere göre Gass (25) tarafından şu şekilde evrelenmiştir.; Evre 1: Retinal distorsiyon olmaksızın retinal yüzeyde seçilen parlak, saydam menbran; ( klinik olarak selofan makulopati ya da premakular gliosis ) Evre 2: Retinal yüzeyde ve ILM de düzensiz kırışıklıklara yol açan saydam ERM, ( yüzey kırıştırıcı makulopati ) Evre 3: Altta yatan retinal damarları örten kalın, opak ERM ( Klinik olarak makular pucker. ) Resim 12: Fundus fotoğrafında travmaya sekonder gelişmiş evre 3 ERM, makular pucker (26). Başka bir fundoskopik sınıflandıma ise 1983 te Joondeph (27) tarafından tanımlanmış olup Gass sınıflaması kadar kabul görmemiştir ; 22

23 Joondeph sınıflamasına göre: Evre1: Saydam, ancak ışık refleksiyonu ile fark edilebilen ERM Evre 2: Saydam ERM ile minimal düzeyde maküler distorsiyon Evre 3: Yarı saydam yer yer opak seyirli ERM; retinal katlantılar mevcut Evre 4: Opak ERM, retina detayları seçilmiyor ve belirgin retinal distorsiyon mevcut. Her ne kadar fundus bulgularıyla sınıflandırma morfolojik özelliklerle eşleşse de klinik olarak ERM ler etiolojik kökenlerine göre de iki ana gruba ayrılmaktadırlar. Hastanın oküler anemnezinde cerrahi ya da vasküler patolojilere sekonder gelişen ERM lara sekonder ERM denilmekteyken, herhangi bir patolojik süreç olmaksızın gelişen ERM ler primer ya da idiopatik ERM olarak sınıflandırılmaktadır. Sekonder ERM: ERM oluşumuna katkıda bulunabilecek çok fazla etiolojik köken bulunduğundan hastanın ayrıntılı anemnez ve oftalmolojik muayenesindeki bulguların iyice gözden geçirilmesi gerekmektedir. Pars plana vitrektomi, dekolman cerrahisi, kriyopeksi, retinal fotokoagülasyon gibi gözün arka segmentini içeren iatrojenik müdahelerin sonrasında; penetran ya da künt oküler ya da bedensel travma ( 28) inflamatuar ya da vasküler patolojiler ( ven dal/ kök tıkanıklıkları, diabetik / hipertansif retinopati ) sonucunda ve hatta katarakt cerrakhisi sonrasında bile gelişebildiği görülmektedir. Terminolojik olarak retinal yırtık ya da retina dekolman cerrahisini takiben % 4-8 oranında ( 29 ) gelişen ve histopatolojik açıdan ileride değineceğimiz üzere farklı hücre gruplarının da katılımıyla oluşan ERM lere makular pucker (30) denilmektedir. Makular pucker formasyonundaki ERM ler daha opak ve Gass sınıflamasına göre genellikle evre 2 düzeyinde kalın membranlardır. Richard M. Sheard ( 31 ) ve ark.larının 5 hasta oluşan vaka serilerinde ise hastaların hepsinde retinal yırtık veya dekolman cerrahisini takiben 2 hafta ile 3 ay gibi kısa bir zaman aralığı içersinde makular pucker gelişmiş olduğunda bu ERM lere akut makular pucker denilmiştir. İdiopatik ( Primer ) ERM : Mevcut patolojik etiolojik faktörlerden hiçbirinin bulunmadığı durumlarda tespit edilen ERM ler olup, idiopatik ( nedeni bilinemeyen ) sıfatı yerine primer ERM diye de tanımlanmaktadırlar. Primer ERM lere etiolojik faktör olarak vitreomaküler patolojilerin kaynağında yatmakta olan vitreoretinal yüzey ilişkisi rol oynamaktadır. Gerçekten de 23

24 primer ERM vakalarının % inde parsiyel ya da komplet arka vitre dekolmanı ( AVD ) saptanmıştır. AVD nin kendisi patolojik bir süreçten çok 50 yaş ve üzerindeki fakik hastaların % 53 ünde ve 65 yaş üzeri popülasyonda % 65 oranında görülen fizyopatolojik bir süreç olduğundan primer ERM tanımı anlamını korumaktadır. EPİDEMİYOLOJİ ve SEMPTOMATOLOJİ: Bugüne kadar birçok çalışmada ERM prevalansına dair veriler sunulmuş olsa da büyük seriler halinde sağlıklı popülasyon görülme sıklığı ile ilgili olarak sonuçları yayınlanmış 3 önemli çalışma mevcuttur. Amerika da Klein R. ve ark. ( 32 ) tarafından 1997 de yayınlanan ve yaş aralığında 4802 gönüllünün katıldığı Beaver Dam Eye Study de ERM insidansı % 11.8 olarak bulunmuştur. Avustralya da 49 yaş üstündeki sağlıklı popülasyonda 2030 katılımcı ile ve olarak iki ayakta yapılan Blue Mountains Eye Study (BMES) de ise ERM insidansı % 5,3 olarak saptanmıştır (33). Miyazaki ve ark. sonuçlarını 2003 yılında yayınladığı Japonya da yapılan toplam 1765 gönüllünün katıldığı epidemiyolojik Hisayama (34) çalışmasına göre 40 yaş üzeri popülasyonda ERM görülme sıklığı % 4 bulunmuştur. Her üç çalışmanın ortak bulgusu ise ERM insidansının yaş aralığında hızla artmasının ardından 70 yaş sonrasında minimal bir düşüşe geçmesidir. ( Grf.1) Prevalans % YAŞ Hisayama Study Blue Mountains Eye Study Beaver Dam Eye Study Grafik 1: En geniş kapsamlı 3 epidemiyolojik çalışmadaki prevalans-yaş dağılımı; Miyazaki ve ark.nın çalışmasından uyarlanmıştır. 24

25 Semptomlar: Makula hastalıklarında ilk semptomlardan biri görme keskinliğinin ( GK ) azalması olabilmektedir. Hastalar tipik olarak santral görmeyi engelleyen bir şeyin varlığından şikayet ederler ( positif skotom ). Bu durum optik hastalıklarına ya da glokoma bağlı gelişen görme alanın ortasında yer alan delik hissinden ( negatif skotom ) farklıdır ( 35 ). GK nın azalmasının başlıca nedenleri ERM traksiyonu sonucu oluşan sinir lifi tabakasındaki aksoplasmik iskemi, parsiyel bir AVD da oluşabilen anteroposterior makular traksiyona sekonder gelişen makular ödem ve disfonksiyon ya da opak bir ERM varlığında membran opasitesinin santral görmeyi engellemesi olabilir. Genellikle sekonder ERM ler histopatolojik olarak daha hızlı bir gelişim gösterdiğinden ( ör: akut makular pucker ), santral görme idiopatik ERM lerde olduğundan çok daha hızlı azalabilmektedir. Metamorfopsi, cisimleri olduklarından daha farklı ve yamuk görmek demektir ve makular hastalıklarda GK nın azalmasından sonra en sık görülen ikinci semptomdur. Hasta tarafından sıklıkla yazılı metinleri okuma sırasında fark edilir. Metamorfopsinin özellikli şekilleri olan cisimleri santral bölgede lduklarından daha ufak veya büyük görme haline ise mikropsi ve makropsi denilmektedir. Histolojik olarak metamorfopsi ERM tarafından retinal yüzeye uygulanan tanjansiyel ve düzensiz traksiyonlar sonucu oluşan retinal katlantılardan ( stria ) ve foveal konların düzensiz diziliminden kaynaklanmaktadır. Aynı mekanizmayla foveal konların birbirlerinden uzaklaşmaları halinde mikropsi, istiflenmeleri halinde ise makropsi gelişir. Metamorfopsinin objektif bir şekilde tanımlanabilmesi ve makula hastalıklarında takip amaçlı olarak kullanılabilmesi amacıyla 1947 yılında Amsler M. tarafından geliştirilen Amsler grid kartları kullanılmaktadır. Amsler kartlarından en sık kullanılan bir numaralı kartta 10 cm 2 lik bir alanda 5 mm 2 lik ve 33 cm mesafeden 1 derecelik görme alanlarına karşılık gelen 400 küçük kare bulunmakta ve bu şekliyle santral 10 derecelik görme alanını değerlendirilmektedir ( Resim 13 ). Amsler grid testinde, hasta okuma mesafesinden ( presbiyopi varlığında yakın koreksiyonla ) kartın merkezindeki noktaya bakmaktadır. Bu esnada grid içerisinde yer alan düz çizgilerde herhangi bir dalgalanma görüp görmediği sorgulanır. Hasta takiplerinde de hastanın tek başına uygulayabileceği basit bir test olan Amsler grid testi, temelde kalitatik bir testtir. Metamorfopsinin kantitatif bir şekilde de değerlendirilmesi takiplerin objektif olarak anlamlı olabilmesi için gerektiğinden ve 25

26 Matsumoto ve ark. (36) tarafından M-CHARTS ( Metamorfopsi Kartları ) denen bir sistem geliştirilmiştir. Bu sistemde doğrusal dizilimli noktalardan oluşan 19 vertikal çizgi bulunmakta ve bu doğruları oluşturan noktaların birbirlerine olan uzaklıkları doğru parçasından doğru parçasına derecelik aralıklarda değişmekle beraber kendi aralarında sabittir ( Resim 14 ). Hastaya gösterilen bu 19 doğruyla beraber metamorfopsi sorgulanmakta ve metamorfopsinin ortadan kalktığı doğru parçasında noktaların birbirlerinden kaç derecelik aralıklarla ayrı durdukları belirleyici olmaktadır. Bu tür bir testle, ERM hastalarının metamorfoptik şikayetlerinin miktarı ve pre- ve postoperatif değişimleri takip edilebilmek kantitatif olarak takip edilebilmektedir. Resim 13: Bir numaralı Amsler grid kartında çizgilerdeki dalgalanmalar hasta tarafından kartın üzerine çizilmiştir. Amsler testi kalitatif bir testtir, kantitatif özellik içermez ( 36 ). Resim 14: Solda; Matsumoto ve ark. tarafından geliştirilen M-Charts testinde hastaya lik uzaklıklarda dizilmiş noktalardan oluşan doğrular gösterilmekte. Sağda; Hasta 0.6 lik noktalardan oluşan doğruda metamorfopsinin kaybolduğunu belirtmiştir. M-Charts testi Amsler grid den farklı olarak kantitatif bir testtir ( 36 ). 26

27 HİSTOPATOLOJİ: Epiretinal membranların Iwanoff tarafından tanımlanmasıyla beraber bu membran yapısının içeriği ve oluşum mekanizması ile ilgili birçok farklı varsayım ve hipotez yapılmıştır. Örneğin Iwanoff bu premakular membranın endotelyal hücre gruplarına ait olduğunu düşünmüştür (1) de Maschot membranın Müller hücrelerinin ayaksı uzantılarının bir uzantısı olduğunu iddia etmiş, 1962 de ise Kurz ve Zimmerman retinal yüzeye göç eden RPE hücrelerinin proliferasyonu olduğu sonucuna varmışlardır (27). Pars plana vitrektominin 1970 lerde gelişmesi ve Machemer le beraber ERM soyulmasının başlamasıyla klinik araştırmalar gelişen histolojik tekniklerle birleşmiş, ERM patofizyolojisine elle tutulur kanıtlarla yaklaşılmıştır. İlk kapsamlı histolojik çalışma, Clarkson ve ark. (37) 1977 de yayınlamış olduğu 1612 otopsi ve 388 enükleasyon materyali ile toplam 2000 gözü içeren araştırmadadır. Tüm gözler içinde ERM ye rastlanma oranı % 5.5 iken, toplam sayısı 168 olan membranlar histolojik olarak incelendiğinde, büyük çoğunluğunun glial kökenli hücreler olduğu, fibroblastik ve fibrotik membranların daha yaşlı membranlarda bulunduğu, RPE hücrelerine ise ancak retina dekolmanı ya da retinal yırtık saptanmış olan ( RPE tabakasının retinal yüzeye geçiş imkanı bulduğu ) ERM lerde rastlandığı keşfedilmiştir. Kampik ve ark.nın dört yıl sonra yayınlanan ve 56 ERM vakası içeren çalışmasında da (38) ERM oluşumunda başrollerdeki hücre tipleri; fibröz astrositler, myofibroblastlar, makrofajlar,fibroblast benzeri hücreler ve RPE hücreleri iken, RPE hücrelerine yalnızca retina dekolmanının ardından gelişen premakular membranlarda rastlanmıştır. Hiscott ve ark. nın arka arkaya yayınlanan üç immunohistokimyasal çalışmasında (39,40,41) ERM hücrelerinin kökeni, dağılımı ve patogenesise katılma şekilleri hakkında geniş bilgiler elde edilmiştir. Bu çalışmalara göre ERM lerin oluşumunda cilt yer alan skar formasyonuna benzer özellikler görülmekte, fibronektin, glial kökenli hücreler ( Müller veya astrositler ), fibroblast benzeri hücreler oluşumda yer almakta idi. Hiscott incelediği örneklerde ERM gelişiminde 4.ayın kritik bir dönüm noktası olduğunu düşünmüştür. İlk dört aylık kısa dönemde glial kökenli hücreler öncü hücre grubu olarak retinal yüzeyde prolifere olmakta, ardından 4.ayı takiben fibroblast ve myofibroblast kökenli hücreler glial doku tarafından oluşturulmuş olan yapıya katılmakta, kollagen ve fibronektin sentezi ile 27

28 ERM de patolojik semptomlara yol açan tanjansiyel retinal traksiyona ve distorsiyona neden olmaktaydı. Bu histolojik bulgular semptomların prognozuna da uyumlu bulunmuştu. ERM gelişen gözlerde belirtilerin ani başlamasının ardından hızlı bir progresyon evresi ( yaklaşık 3-4 ay ) görülmekte ardından ERM gelişimi ve semptomlar yavaş bir progresyon fazına geçmekteydi. Glial hücre gruplarının bu öncü rolü Yan-Nian Hui ve ark. (42) tarafından da tavşan gözünde yapılan bir modelleme deneyi ile desteklenmiştir. Bu çalışmada glial hücre gruplarının beklenilen aksine retinaya zayıf da olsa retina-gliosis doku köprüleri aracılığıyla traksiyon uygulayabildiği ve hatta bazı glial kökenli hücrelerin myofibroblastik özellikler kazandığı düşünülmüştür. Tüm bu tutarlı bulgularla çelişen çalışmalar da yayınlanmıştır, örneğin Smiddy ve ark.(43) düşünülenin aksine idiopatik ERM lerde RPE hücrelerinin baskın hücre olduğunu vitrektomi sonucu alınan 101 ERM örneğinde göstermişlerdir. Bugüne kadar yapılan klinik ve histolojik araştırmalar sonucunda ERM oluşumunda ilk aşama İLM de oluşan mikro çatlaklardır. Fizyolojik koşullarda retinal yüzeyde membran oluşumunu sağlayacak ölçüde hücre göçü mümkün olmadığından, hücrelerin retina yüzeyine ulaşması için ILM den geçebilmeleri gerekmektedir. Sekonder ERM etiolojisinde yer alan tüm faktörler ( fotokoagülasyaon, oküler travma vs. ) ve idiopatik ERM gelişiminde etioloji kabul edilen arka vitre dekolmanı İLM bütünlüğünü bozmaktadır. Oluşan bu çatlaklar lokal mediatörler aracılığıyla,ciltte tetiklenen skar formasyonuna benzer bir şekilde, muhtemel glial kökenli hücrelerin retinal satıha çıkarak proliferasyonuna yol açmaktadırlar ( ERM oluşumunu erken evresi, < 4. ay, gliosis dönemi ). Bu öncü hücrelerin kökenleri ise tartışmalıdır. Hogg ve ark. nın (44) yaptıkları bir çalışmada RPE hücreleri, fibroblastik ve glial kökenli hücreler, PDGF ( Platelet kökenli büyüme faktörü ) ve fibronektine cevaben in vivo şartlarda migrasyon yetenekleri açısından karşılaştırılmış ve glial kökenli hücrelerin en hızlı ve en fazla miktarda göç ettikleri gösterilmiştir. Mayer ve ark.nın (45) epiretinal membranlarda yaptıkları çalışmada merkezi sinir sistemi ve fötal nöral dokuda bulunan öncü ( progenitör ), multipotent ve glial kökenli hücreleri tanımlayan, intermedyer filaman markerı olan nestin i kullanmışlardır. Mayer ve ark.larının sonuçlarına göre ERM lerde fazla miktarda nestin pozitif glial kökenli hücre bulunmaktadır ve bu hücreler multipotent yani her tür hücreye dönüşebilme yeteneğine sahip, membran oluşumunu başlatan hatta tamamını oluşturan hücreler olabilirler. Hatta Walcott ve ark. (46) bu nestin positif öncü hücrelerin Müller hücre 28