CROHN HASTALIĞINDA YENİ BİYOLOJİK AJANLAR. Dr. Abdurrahim Sayılır Medical Park Karadeniz Hastanesi, Trabzon

Ebat: px

Şu sayfadan göstermeyi başlat:

Download "CROHN HASTALIĞINDA YENİ BİYOLOJİK AJANLAR. Dr. Abdurrahim Sayılır Medical Park Karadeniz Hastanesi, Trabzon"

Duygu Kayyali
7 yıl önce
İzleme sayısı:

1 CROHN HASTALIĞINDA YENİ BİYOLOJİK AJANLAR Dr. Abdurrahim Sayılır Medical Park Karadeniz Hastanesi, Trabzon

2 Crohn Hastalığında Tedavi KS, 5-ASA, immunmodülatörler gibi non-biyolojik ajanlar kısmi semptomatik iyilik sağlar altta yatan inflamatuar sürecin durdurulmasında hastalık seyrini değiştirmekte yetersiz kalmaktadır

3 Son yılda, Crohn hastalığının patofizyolojisinde önemli olan sitokinlerin, immun hücrelerin ve yolakların anlaşılmaya başlanılması ile hedefe yönelik biyolojik tedavilerin önü açılmış oldu.

4 Crohn Hastalığında Biyolojik Tedavi Anti TNF ajanlar Anti adezyon molekülleri Sitokin inhibitörleri Sinyalizasyon yolaklarının blokajı Yeni İmmünmodülotör

5 Anti-TNF tedavi Cerrahi gereksinimi, hastane yatışı, hayat kalitesi, klinik remisyon ve mukozal iyileşme açısından belirgin düzelmeler izlendi.

6 Anti-TNF tedavi

7 Anti-TNF tedavi Cevap veren hastaların bir kısmında intolerans veya sekonder cevapsızlık nedeniyle tedavi kesilmektedir Crohn hastalığının tedavisi için yeni biyolojik ajanlar ihtiyacını doğurmuştur.

8 anti- TNF ajanlar (Yeni&Benzer) Golimumab Biyobenzer (Biosimilar)

9 Golimumab Golimumab, adalimumab gibi İnsan IgG1, anti-tnfα monoklonal antikordur. FDA ve EMA tarafından 2013 de Ülseratif kolit için onaylı Crohn hastalığı onaylı değildir Ancak, infliximab yanıtı kaybolmuş ve 2. anti-tnf e (ADA,CZP) cevap vermeyen 9 Crohn hastası içeren bir deneyimde, 12 haftada %66,7 (6/9) klinik cevap, %55,9 (5/9) steroitsiz remisyon izlenmiş. Ben-Bassat o et al TU1327a, Gastroenterology 2012;142:s804

10 Biyobenzer (biosimilar) ajanlar Biyobenzer, orijinal ilaca çok benzeyen, güvenlik ve etkinlik açısından anlamlı fark göstermeyen rekombinant DNA teknolojisi ile üretilen protein bazlı ilaçlar olarak tanımlanır İlaçların jenerikleri %80 kadar tedavi maliyet avantajı sağlanabilmektedir. Patent süresinin dolması ile biyolojik ilaçların kopyası yapılmaya başlanmıştır.

11 CT-P13 orijinal infliximab ın fizyokimyasal özelliklerini taşır ve aynı şekilde uygulanan biyobenzeridir 6. hafta p<0.05 p< hafta

13 Gerçek yaşam?

14 İmmujenite?

15 Adalumimab, Biyobenzer Adalimumab ın patent süresi 2016 sonunda ABD, 2018 de de Avrupanı n bir çok yerinde dolmaktadır. Şu anda bile Hindistan da Exemptia, adalumimabın biyobenzeri olarak üretilmiş ve otoimmun hastalıkların tedavisi için kullanılmaktadır. ABP501 (adalumimab, biyobenzeri), romatoid artrit ve psoriazis tedavisinde tamamlanmış birer FazIII çalışma var, sonuçlar henüz yayınlanmadı.

16 Anti-adezyon molekülleri Natalizumab Vedolizumab Etrolizumab

17 Natalizumab IgG4 humanize α4 integrini spesifik olarak bloke eden antikordur. Sadece barsakta yer alan α4β7 adezyon molekülünü etkilemez aynı zamanda α4β1 etkileyerek vasküler cell adezyon molekülü (VCAM-1) e de bağlanmasını engeller.

18 Natalizumab ENACT I Sandborn WJ wt al N Engl J Med 2005;353:

19 Natalizumab, ENCORE Targan SR et al. Gastroenterology ;132:

20 Natalizumab, ENACT II Sandborn WJ wt al N Engl J Med 2005;353:

21 Natalizumab İntestinal sistem dışında diğer organlarda da yer alan α4β1 i etkileyerek lökositlerin vasküler cell adezyon molekülü (VCAM-1) ne de bağlanmasını engeller. Bunu sonucunda santral sinir sisteminde JC virus reaktivasyonu ile Progresif multifokal lökoensefalopati riski taşır.

22 Vedolizumab Vedolizumab, spesifik olarak α4β7 integrini antagonize eden humanize monoklonal antikor

23 Vedolizumab, GEMINI II 6. hafta Sandborn WJ wt al N Engl J Med ;369:

24 Vedolizumab, GEMINI II Sandborn WJ wt al N Engl J Med ;369:

25 Vedolizumab Sands BE et al Gastroenterology 2014;147:

26 Vedolizumab Sands BE et al Gastroenterology 2014;147:

27 Etrolizumab Etrolizumab (rhumab β7), α4β7 ve αeβ7 integrinin β7 subünitesine bağlanan humanize IgG1 monoklonal antikordur.

28 Etrolizumab Ülseratif kolitte yapılan Faz I ve Faz II çalışmalarında Toksisite ve tolarabilite açısından kontrol grubu ile fark saptanmadı. Etrolizumab ın Orta ve şiddetli Crohn hastalığında güvenlik ve etkinliğini araştıran FAZ III çalışma için hasta alımı devam etmekte.??? Rutgeerts PJ et al Gut, (2013) Vermeire S et al Lancet, 384, (2014).

29 AMG 181 AMG 181: IgG2 monoklonal antikor---- α4β7 Crohn hastalığında etkinlik için FAZ II çalışması devam etmekte.

30 PF İnsan IgG2 Monoklonal antikor----- MAdCAM-1 Dirençli Crohn hastalarında etkinlik ve güvenliğini değerlendiren Faz II çalışmanın (OPERA) ön sonuçları DDW 2015 de ECCO 2015 de sunuldu. PF CDAI-70 cevabı açısından fark saptanmadı. Ancak CRP>18 mg/dl olanlarda 12. haftada daha yüksek remisyon izlendi.

31 Pro-inflamatuar sitokin blokajı Anti IL12- IL 23, (Ustekinumab) Anti-IL6 (Tocilizumab, PF ) Anti-IL17 (Secukinumab) Anti-IL13 (QAX576)

32 Ustekinumab (anti IL12- IL 23) Ustekinumab, IL12 ve IL23 ün p40 subünitesine bağlanarak blokaj yapan IgG1 monoklonal antikordur.

33 Ustekinumab (anti IL12- IL 23) FAZ IIb CERTIFI Sanborn et al NEJM 2012: 367;16

34 Hasta Oran % Ustekinumab (anti IL12- IL 23) UNITI-1 Grafik Başlığı Plasebo UST 6 mg/kg UST 130 mg 0,003 <0,001 43,8 46,1 0,003 0,002 37,8 0,003 33,7 34,3 33,5 30,4 21,5 20,2 7,2 <0,001 <0,001 20,9 15,9 <0,001 Cevap 6. H Cevap 8. H Remisyon 8. H CDAI H Rutgeerts et al. OP014 11th Congres of ECCO 2016

35 Anti-IL6 IL6, Th17 farklılaşmasında önemli bir sitokindir Artmış IL6 ve IL6 reseptör düzeyleri daha şiddetli İBH ile ilişkilidir. Tocilizumab, IL-6 yı bloke eden monoklonal antikor. RA ve JRA için onaylanmış bir ilaç 2004 de 36 hastalık bir pilot çalışma Ito et al. GASTROENTEROLOGY 2004;126:

36 Anti-IL6,PF p=0,044 p=0,042 p=0,04 Danese et al. OP015 11th Congres of ECCO 2016

37 Anti-IL17 (secukinumab) Hueber W, et al. Gut (2012

38 Anti-IL13,QAX576 Rogler et al. P0344 UEGW 2014,

39 Sinyal Yolaklarının blokajı JAK inhibisyonu, (Tofaciticib, Filgotinib) Smad7 antisense oligonucleotide (Mongersen)

40 Janus Kinase (JAK) Inhibitörü, Tofacitinib Tofacitinib, Oral JAK inhibitörüdür Tofacitinib) Tofacitinib,Direkt veya indirekt IL2, IL4, IL7, IL15, IL21, IL6 ve INFϫ etkileyerek proinflamatuar sitokinleri bloke eder.

41 Cevaplı hasta % Janus Kinase (JAK) Inhibitörü, Tofacitinib Klinik Cevap70 East; Placebo; 42,9 East; 1 mg BID; 44,8 East; 5 mg BID; 48 East; 15 mg BID; 49,9 N=34 N=36 N=34 N=35 Placebo 1 mg BID 5 mg BID 15 mg BID Sandborn W et al. Clin. Gastroenterol. Hepatol

42 Janus Kinase (JAK) Inhibitörü, Tofacitinib Panés j et al. OP021 11th Congres of ECCO 2016

43 Janus Kinase (JAK) Inhibitörü, Tofacitinib D Haens D et al. OP022 11th Congres of ECCO 2016

44 JAK1 inhibitörü, Filgotinib (GLPG0634) Selektif JAK1 inhibitörü, RA de etkin bir ilaç Verneire S D et al. OP022 11th Congres of ECCO 2016

45 Smad7 antisense oligonükleotid, Mongersen

46 Smad7 antisense oligonükleotid, Mongersen Monteleone G et al. N Engl J Med. 2015,372:

47 Laquinimod Laquinimod, oral olarak kullanılan bir immun modulatördür. Etki mekanizması tam olarak ortaya konulmasa da, Antijen sunan hücreler ve T hücreler üzerinde direkt inhibisyon yapar Pro-inflamatuar sitokinlerin downregülasyonuna neden olur.

48 Laquinimod D Haens G, et al. Gut 2015;64:

50 Sonuç olarak Crohn hastalığında hedefe yönelik tedavilerin geliştirilmesi artarak devam etmekte Anti integrin, anti IL12/23, JAK inhibitörleri Smad7 blokajı tedavide umut verici sonuçlar ortaya koymuştur.

Benzer belgeler

İNFLAMATUAR BAĞIRSAK HASTALIKLARININ TEDAVİSİNDE YENİ MOLEKÜLLER. Dr.Hülya Över Hamzaoğlu Acıbadem Fulya Hastanesi Crohn ve Kolit Merkezi

İNFLAMATUAR BAĞIRSAK HASTALIKLARININ TEDAVİSİNDE YENİ MOLEKÜLLER Dr.Hülya Över Hamzaoğlu Acıbadem Fulya Hastanesi Crohn ve Kolit Merkezi İBH da temel immunopatogenez İBH da temel immunopatogenez Mucosa