Turner Sendromunda Sitogenetik Bulguların Önemi

Transkript

1 Turner Sendromunda Sitogenetik Bulguların Önemi Zühre Melike Özdamar, Özge İrem Morkoç, Erim Berke Yöney, Berk Halilbeyoğlu, Barış Cem Bülbül Danışman: Prof. Dr. Zerrin Yılmaz Çelik ÖZET Amaç: Turner Sendromu her 2500 kız bebek doğumunda bir ortaya çıkan cinsiyet kromozomu anomalisidir. Tipik bulguları; kısa boy, yele boyun, düşük saç çizgisi, kalkan göğüs, ayrık göğüs uçları, kardiyovasküler bozuluklar, böbrek anomalileri, gonadal disgenezi, düşük seviyede sosyal zekadır. Bazı vakalarda karaktistik fenotip gözlenmeyebilir. Menstruasyon döngüsü normal, fertil ya da normal boyda Turner Sendromu vakaları bildirilmiştir. Etkilenmiş bireylerdeki en yaygın karyotip 45,X tir. Ancak, 45,X dışında farklı karyotiplerin de Turner Sendromu na neden olduğu bildirilmiştir. Bu çalışmanın amacı, Turner Sendromu na neden olabilecek çeşitli karyotiplerin ve sonuçlarının araştırılmasıdır. Yöntem: Bu amaç doğrultusunda Turner Sendromu tanısı ile bildirilmiş karyotipler ve neden oldukları fenotipik etkileri literatür taramaları ile araştırılmıştır. Sonuç: Turner Sendromunda en sık rastlanan kromozom bulgusu monozomi X olarak belirlenmiştir. Bu sendromla birlikte bildirilmiş diğer karyotiplerin sıklıkları değişmekle birlikte; X kromozomu uzun (%10) ve kısa kolunda (%10) delesyonlar, izokromozom X (%15), ring X (%10), Y(q) kolunda delesyon (%6-11) ve mozaik (%15) durumları içerdiği görülmüştür. (10) Nadir olsa da SRY geninde mutasyonların neden olduğu 46,XY karyotipli Turner Sendromlu bireylere de rastlanmıştır. (14) Mozaik bireylerde tüm hücreleri 45,X karyotipine sahip bireylere göre fertil olma, normal boya ve göğüs gelişimine sahip olma oranları artmış, somatik anomali görülme oranı azalmıştır. Ayrıca X kromozomunun uzun ya da kısa kolunda delesyon olmasına bağlı olarak gelişen fenotip farklılıkları da bildirilmiştir. (8) Yorum: Çalışmamızın sonucunda, Turner Sendromunun oluşumundan sorumlu karyotiplerin, fenotipi farklı şekilde etkileyebileceği görülmüştür. Bazı kromozom bozukluklarının tanımlanması için klasik kromozom analizinin yetersiz kaldığı daha detaylı inceleme yöntemlerinin kullanılması ile durumun açıklanabildiği anlaşılmıştır. Bu nedenle Turner Sendromundan şüphe edildiğinde bu bireylere genetik danışma verilerek karyotip incelemesi ve gerekirse diğer yöntemlerle kromozom incelemesinin önerilmesi gerektiği düşünülmüştür. Bu veriler doğrultusunda Turner Sendromunda karyotip sonuçlarının, tedavi ve takip açısından karar verilmesi sırasında belirleyici olacağı kanısına varılmıştır. Anahtar Kelimeler: Turner Sendromu, Varyant Turner, 45,X, X kromozom anomalileri 1

2 GİRİŞ: Turner Sendromu, X kromozomunun tamamı veya bir parçasının yokluğunda meydana gelen kısa boy, yele boyun, üreme bozuklukları, gelişme geriliği ile karakterize bir sendromdur. (13) Sendrom ilk kez 1938 yılında bir endokrinolog olan Henry Turner tarafından yaş arası 7 hastada tanımlanmıştır. (12) Dr. Charles Ford tarafından ise 1959 yılında sendromun cinsiyet kromozomlarını ilgilendiren bir eksikliğe bağlı olduğu keşfedilmiştir. (14) Turner Sendromu ortalama her 2500 canlı kız bebek doğumunda bir ortaya çıkmaktadır. Her gebeliğin %1-2 sinde, kendiliğinden düşüklerin %10 unda ölü doğumların %1 inde 45,X karyotipi saptanmaktadır. 45,X olarak başlayan gebeliklerin yaklaşık %99 u 28. gebelik haftasından önce kaybedilmektedir. Geri kalan %1 lik kısmın hayatta kalması tam açıklanamamakla birlikte belirlenemeyen normal karyotipe sahip ikinci bir hücre hattının varlığı ile oluşan mozaikliğe bağlı olabileceği düşünülmektedir. (4) Genel anlamda boy kısalığı ve üreme problemleri hastaların tümünde görülmektedir ancak etkilenme düzeyleri birbirinden farklı olmaktadır (Tablo 1). Bu farklılığın sebeplerinden biri X kromozomuna ait farklı anormalliklerin bulunmasıdır. Aynı karyotipe sahip bireylerde fenotipik bulgular değerlendirilerek karyotip-fenotip ilişkisi anlaşılabilmektedir. Bu tür çalışmalar sonucunda fiziksel ve bilişsel özelliklerle ilgili genlerin Xp üzerinde bulunduğu, over fonksiyonu ile ilgili genlerin Xp ve Xq nun her ikisi üzerinde de bulunduğu belirlenmiştir (Şekil 1). Turner Sendromuna özgü özellikleri belirlemek üzere yapılan çalışmaların çoğu bulguların Xp (7, 12) odaklı olduğunu göstermektedir. Turner Sendromunun kesin tanısı karyotipteki X kromozom sayısal ve/veya yapısal bozukluğunun gösterilmesidir. Karyotip tanıyı destekliyor ise uzman tarafından gerekli diğer testler ve düzenli takip sağlanmalıdır. Kısa boy için büyüme hormonu, anabolik steroidler, düşük dozda östrojen verilebilir. Bu tedavilerde fark edilir bir başarı gözlenir, 6-10 cm arası büyüme sağlanabilir. Östrojen takviyesiyle, feminizasyonun sağlanması ve kemik kaybının önlenmesi hedeflenmektedir. (7,8) BİR KROMOZOM BOZUKLUĞU OLARAK TURNER SENDROMU: 45,X karyotipine sahip bir birey, X kromozomu taşımayan bir yumurta hücresinin X kromozomu taşıyan bir sperm ile döllenmesi sonucu ya da X kromozomu taşımayan bir spermin normal bir yumurta hücresini döllemesi ile meydana gelir. (10) Bununla birlikte Turner Sendromu, X kromozomunun yapısal bozuklukları ve nadiren Y kromozomunun yapısal bozuklukları ile birlikte de görülebilmektedir (Şekil 2). Monozomi X in görüldüğü vakaların büyük bir çoğunluğunda X kromozomu anneden aktarılmaktadır. Bu durum babanın mayozundaki kromozom ayrılma hatasından kaynaklanmaktadır. (10) 2

3 X kromozomunun kısa(p) kolu delesyonu ve anormal Y kromozomu oluşumuna neden olan mayotik hatalara da sıklıkla babada rastlanır. Bununla birlikte izokromozom X ve halka kromozom X iki ebeveynde de sıklıkla bulunabilir. Sonuç olarak fonksiyonel X kromozomu çoğunlukla anneden gelir. Turner Sendromlu bebekleri olan çiftlerin tekrar aynı anomaliye sahip bebeklerinin olma olasılığı genel olarak düşüktür ve risk oranı %1 in altında verilmektedir. Zigot oluşumundan sonraki mitotik bölünmelerde meydana gelen X kromozomu ayrılamaması iki ve tek X kromozomuna sahip farklı iki hücre dizisinin varlığına, bunun sonucunda da mozaikliğe neden olmaktadır. Tüm vakaların dörtte birinde 45,X/46,XX mozaik karyotipi bulunmaktadır. Mozaiklik yapısal X kromozom bozukluklarıyla birlikte de saptanabilmektedir. (5,10) Sitogenetik Tanı Yöntemleri: Klinik bulgular Turner sendromunu saptamada çok etkili olmasına rağmen kesin tanı için sitogenetik tanı yöntemlerine başvurulmalıdır. Bu yöntemlerle bireyin karyotip analizi yapılarak kesin tanı konulabilir. Saptanan karyotipe bağlı olarak fenotipik etkilenme öngörülebilir ve hastanın klinik takipleri buna göre düzenlenir. Sitogenetik tanı yöntemleri postnatal dönemde olduğu kadar prenatal dönemde de riskli durumlarda kullanılmaktadır. (17) Prenatal Tanı : Fetusun ultrason görüntülerinde Turner sendromunun klasik bulgularına rastlanırsa (Gelişme geriliği, ense kalınlığında artış, kalp ve böbrek anomalileri, tarama testlerinde risk belirlenmesi) koryon villüs biyopsisi ve amniyosentez ile bebeğin karyotipi saptanır ve tanı kesinleştirilebilir. Bu aşamada sonuç en az iki kültür incelenerek verilmelidir ve mozaiklik açısından dikkatli olunmalıdır. (14,17) Postnatal Tanı: Postnatal tanı için periferal kan ve cilt fibroblast hücreleri kullanılabilir. Mozaikliğin sıkça görüldüğü olası Turner vakalarında ilk 20 hücrede mozaikliğe rastlanılamazsa en az 30 hücreye bakılmalıdır. Düşük seviyede 45,X mozaikliğine rastlanırsa, bu duruma doğal zaman akışı içinde gelip gelmediğini anlamak için hastanın yaşı hesaba katılır. Normal karyotipli bir hastada Turner sendromu şüphesi varsa ikinci bir dokuda (hücre kültürü için deri biyopsisi, yanak epitel hücreleri) sitogenetik çalışma yapılır. 30 hücrelik analiz sonucu mozaik olmayan 45,X karyotipi ortaya çıkarırsa ek çalışmalar yapılmalıdır. Non- mozaik 45,X karyotipine sahip fenotipi TS ile benzemeyen hastalarda X ve Y kromozomlarını işaretleyen floresan boyalar kullarak Floresan In Situ Hibridizasyon (FISH) analizi düşük seviyede cinsiyet kromozom mozaikliğini ortaya çıkarır. X ve Y sentromer probu ile FISH uygulamasından sonra en az 200 interfaz hücresinde analiz yapılarak sonuç verilmelidir. Hastada mozaik olmayan 45,X karyotipi ve 3

4 klitoromegali veya beklenmeyen bir fenotipik bulgu varsa Y kromozomu bulunduran hücre kültürü mozaikliği görülme olasılığı yüksektir. (8,17) TURNER SENDROMU NDA KARYOTİPİK BULGULAR: 45,X Sıklık: %50 Fenotip: Karakteristik yüz görünümü, kısa boy, düşük doğum ağırlığı, seksüel gelişimde gecikme, böbrek ve kalp anomalileri, boyunda yelelenme, düşük arka saç çizgisi, ayrık meme başları ile birlikte geniş göğüs kafesi ve artmış sıklıkta renal ve kardiyovasküler anomaliler yer alır. (9) Gonadal disgenezis (genelde overin idamesinin bozulduğunu gösteren çizgi şeklinde gonadlar) (15) embriyolarda üreme hücreleri görülürken yetişkin bireylerde görülmez. Yumurtalık normal gelişmediği için cinsiyet steroidlerinin salgısında eksiklik olur. Östrojen ve androjen düzeyi düşer, FSH ve LH düzeyi artar. (10,16) 45,X/46,XX Sıklık:%15 Fenotip: Mozaik bireyler 45,X bireylere göre daha az anomali gösterirler. 45,X bireylerin %3 ünde görülürken mozaik bireylerin %20 sinde menstruasyon görülür. 45,X bireylerin %5 inde göğüs gelişimi vardır bu oran mozaik bireylerde %18 e yükselir. Ortalama erişkin boyu mozaik bireylerde daha yüksektir. Mozaik bireylerin %25 inde erişkin boyu 162 cm yi geçebilir. Mozaik bireylerde somatik anomali bulunma olasılığı 45,X bireylere göre daha düşüktür. Sybert (2002) takip ettiği 45,X/46,XX vakaların %34 ünde spontan menstruasyon %61 inde boy kısalığı tespit etmiştir. Bu vakaların %14 ü fertil bireylerdir. (10,12) 46,X,del(X)(q?) Sıklık:%10 Fenotip:Genellikle yalnızca gonadal disfonksiyon görülür. Terminal delesyonlar göğüs gelişimi geriliği, primer amenorrhea ve tam ovaryum işlevsizliği gözlenir. Distal X(q) delesyonu proksimal X(q) ya göre ovaryum gelişmesinde daha önemsizdir. (1,12) 46,X,del(X)(p?) Sıklık:%10 Fenotip: Klasik TS bulgularına ek olarak sıklıkla kısa boy ve konjenital malformasyonlar görülür. Ovaryum gelişimi 45,X e göre daha sık görülür. X kromozomunun kısa kolunun merkezden uzak bölgelerindeki delesyonlar sonucu menstruasyon görülme miktarı artmasına rağmen hala kısırlık ve ikincil yumurtalık gelişimi yetersizliği görülür. X(p) delesyonu görülen çoğu bireyde kısa boy gözlenir bu durum yapısal genlerin X(p) kolunun üzerinde olmasından kaynaklanır. Xp delesyonunun ailesel geçişinin gösterildiği bir çok vaka bildirilmiştir. (12) 46,X,i(X)(q10) Sıklık:%15 4

5 Fenotip: Çizgisel gonad görülür. Üreme sistemi gelişimi neredeyse tamamen eksik kalmıştır, bu durum uzun kol delesyonunu terminal delesyondan(46,x,del(xp11)) ayırır.terminal delesyon gösteren kadınların neredeyse yarısında göğüs gelişimi ve menstruasyon gözlenir. Kısa boy ve Turner stigmatanın çok sık olduğu kabul edilmiştir. Bazı vakalarda menstruasyon gözlenir ancak buna dair yüzdeler çalışmalara göre farklılıklar göstermektedir. (6,12) 46,X,r(X) Sıklık:%10 Fenotip: Halkasal X kromozomu taşıyan TS li bireylerin gösterdiği fenotipler, halkasal kromozomun boyutuna ve kromozomda XIST ekspresyonu olup olmamasına bağlı olarak çeşitlilik gösterir. 46,X,r(X) karyotipi taşıyan bireylerde, normal bir TS bulgusu olmayan zeka geriliği görülür. X inaktivasyon merkezini içeren ve XIST ekspresyonu olan büyük (2, 12) ringler klasik TS fenotipini gösterirler. Karyotipte Y Kromozom Materyali Bulunan TS: 45,X/46,XY; 45,X/46,X,del(Y) Sıklık: %6-11 Fenotip: Turner Sendromlu dişilerde Y kromozom materyalinin tespiti gonadoblastoma riski açısından önemlidir. Gonadoblastoma, üreme hücrelerininden kaynaklanan bir neoplazmadır ve gonadların çıkarılması bu hastalarda koruyucu olması açısından önemlidir. Y kromozomunu uzun kolunda delesyon olan XY dişilerde önceden tahmin edildiği gibi neoplazma (11, 12) gelişmez, ancak normal Y olan bireylerde neoplazma oluşur. SONUÇ: Sonuç olarak, Turner Sendromunda, hastaların ortalama olarak yarısının beklenenden farklı karyotipe sahip olabileceği görülmektedir. Hastaların karyotipine göre farklı klinik tabloların oluşması nedeniyle, tedavi ve takibin kişinin karyotip bulgularına göre düzenlenmesi önem taşımaktadır. Bu nedenle, Turner Sendromundan şüphelenilen durumlarda karyotip analizi mutlaka yapılmalıdır. Karyotipleme yapılan hastaların, tanı öncesinde olası genetik anormalliklerin anlatılması, tanı sonrası ise sonuçların açıklanması amacıyla genetik danışma almaları bireylerin içinde bulundukları durumu ve kromozom sonuçlarını anlamaları açısından önem taşımaktadır. 5

6 KAYNAKLAR: 1. Atabek M.E., Oran B., Erkul İ., et al. 46,X,del(X)(q22) Karyotipine Sahip Turner Sendromlu Bir Olguda Fenotip Karyotip İlişkisi, S.Ü. Tıp Fakültesi Dergisi 1999; 15(4): Berletch J., Yang F., Xu J., Carrel L., Disteche C. ; Genes That Escape From X Inactivation. Hum Genet. 2011: 130(2): Cherian R.S, Keshava S.N,George O., et al, Cervical Aortic Arch in a Patient With Turner Syndrome, Diagn Interv Radiol 2010; 16: Djordjevic V.A., Jovanovic J.V., Drakulic D.D., et al. Cytogenetic Findings in Serbian Patients With Turner Syndrome Stigmata.Genetics and Molecular Research 2010; 9(4): Heard E, Turner J: Function of the sex chromosomes in mammalian fertility.cold Spring Harb Perspect Biol. 2011; 3:a Margaret M, Tilak P, Rajangam S. 45,X/47,X,i(X)(q10),i(X)(q10)/ 46,X,i(X)(q10) Isochromosome Xq in Mosaic Turner syndrome. Int J Hum Genet. 2010; 10(1-3): Davenport ML. Approach to the patient with Turner syndrome. J Clin Endocrinol Metab. 2010;95: Morgan T.; Turner Syndrome: Diagnosis and Management. Am Fam Physician. 2007; 76(3): Nayar V., Santarsieri A., Belham M. ; Interrupted Aorta In Mosaic Turner Syndrome. Cardiology Journal. 2011; 18(5): Nussbaum, R.L., Mclnnes, R.R., Willard, H.F.: Thompson &Thompson Genetics in Medicine, 6 th Ed, Saunders,Phledelphia, 2005: Rocco de Oliviera R., Verreschi I.T., Lipay M.V. et al; Y Chromosome In Turner Syndrome: review of the literature. Sao Paulo Med J. 2009; 127(6): Simpson JL, Elias S. Chapter 10 Disorders Of Sex Differentiation: Gonadal Abnormalities and Hypogonadotropic Hypogonadism in Genetics in Obstetrics and Gynecology. 3rd ed.saunders, Phledelphia, 2003: Stochholm K., Juul S., Juel K., et al. ; Prevalence, Incidence, Diagnostic Delay, and Mortality in Turner Syndrome. J Clin Endocrinol Metab. 2006; 91(10): Surerus E., Huggon I.C., Allan L.D., Turner Syndrome in Fetal Life. Ultrasound Obstet Gynecol. 2003;22: Uhlenhaut NH, Jakob S, Anlag K et al: Somatic sex reprogramming of adult ovaries to testes by FOXL2 ablation. Cell. 2009;139(6): Sybert VP., McCauley E. Turner s Syndrome N Engl J Med 2004;351: Wolff J.D., Van Dyke D.L., Powell C.M., Laboratory Guideline for Turner Syndrome, Genetics in Medicine. 2010: 12(1);

7 Tablo 1: Turner Sendromunda sık görülen fenotipik bulgular. Mental fonksiyon Sözel IQ> Sosyal IQ Bilişsel defektler Boyun Boyun yelelenmesi(%46) Kısa kalın boyun ( %74) Düşük saç çizgisi (%71) Böbrek At nalı böbrek Tek taraflı renal aplazi Üreter duplikasyonu İskelet Dışa dönük dirsek Çarpık parmak Kısa el tarağı Yetişkinlerde boy kısalığı ( cm) Karakteristik Yüz Brakisefali Düşük göz kapağı (%25) Yüksek damak yapılanması(%36) Anormal diş yapısı Göğüs Dörtgen göğüs yapısı(kalkan göğüs) (%35) Ayrık göğüs uçları Kardiyo-Vasküler anomaliler Aort koarktasyonu veya VSD (%10-16) Deri ve Lenfatik Sistem Ciltte koyu renkli benler Lenfödem Gonadlar ve cinsiyet farklanma bozuklukları Streak gonad Primer amenore Sekonder amenore Erken menopoz İnfertilite 7

8 Şekil1: Turner sendromu fenotipinden sorumlu genlerin X kromozomu üzerindeki yerleşimi. 8

9 Şekil 2: Turner Sendromu fenotipine yol açan karyotip örnekleri: a) 45,X b)46,x,del(xq) c) 46,X,del(Xp) d)46,x,i(x)(q10) e)46,x,r(x) f)46,x,i(y)(q10). 9