LOKALİZE PROSTAT KANSERİNDE İZLEM Mİ? RADYOTERAPİ Mİ?

Transkript

1 LOKALİZE PROSTAT KANSERİNDE İZLEM Mİ? RADYOTERAPİ Mİ? Dr. Tahsin TURUNÇ Başkent Üniversitesi Tıp Fakültesi Üroloji A.B.D. Adana Uygulama ve Araştırma Merkezi 10 Mayıs GAZİANTEP

2 Lokalize Prostat Karsinomu TRUSG+Biyopsi veya TUR-P ile tanısı konmuş Prostat karsinomunun prostat kapsülü ile sınırlı olduğu klinik durumdur Klinik evre T1-T2, N0, M0

3 Erken evre Prostat Ca da en etkili yöntem hangisidir? Radikal Prostatektomi? Radyoterapi? Aktif İzlem?

4 Prostat Ca da risk grupları Düşük risk PSA 10 ng/ml Biyopside Gleason 6 Evre T1c veya T2a Orta risk PSA ng/ml Biyopside Gleason 7 Evre T2b Yüksek risk PSA>20 ng/ml Biyopsi Gleason 8-10 ng/ml Evre T3b

5 İZLEM Yakın izlem (watchful waiting=deferred treatment=delayed therapy) Aktif izlem (active surveillance)

6 Yakın izlem; hastaların belirli aralıklarla lokal ya da sistemik yayılım gelişene kadar izlenmesi ve daha sonra palyatif tedavinin verilmesi (Hormonoterapi, vb) esasına dayanır Aktif izlem; küratif tedaviye (RP, RT) gereksinimi doğana kadar hastaların belirli aralıklarla takip edilmesi esasına dayanır

7 Bazı olgularda aktif izlem (active surveillance), bazı olgularda ise hormonalpalyatif amaçlı yakın izlem (watchful waiting) tedavisi daha uygundur Aktif izleme son verildikten sonra uygulanacak olan tedavi küratif tedavi iken yakın izleme son verildikten sonra uygulanacak olan tedavi hormonal-palyatif tedavidir (çünkü bu izlem süreci metastaz gelişene kadar olan takip sürecini kapsamaktadır)

8 Yakın izlem, beklenen yaşam süresi <10 yıl olan, hayat kalitesi düşük, yüksek komorbiditeli ve küratif tedavilerden kaçınanlarda uygulanır. Son yıllarda lokalize Prostat Kanserinde izlem ile ilgili yapılan çalışmaların çoğu aktif izlem (active surveillance) ile ilgilidir

9 AKTİF İZLEM

10 Aktif izlemde amaç Hastaların RP ve RT gibi kökten tedavi yöntemlerinin morbiditesi ve dolayısıyla kötü yaşam kalitesi tehdidinden, kısa ya da uzun süre ve hatta belki de bir ömür boyu korunabilmeleri

11 Hangi hastalara? Öncelikli olarak düşük risk grubundaki hastalara (T1c veya T2a, PSA 10 ng/ml, Biyopside Gleason 6) Bu grup yeni tanı konulmuş Prostat Ca lı hastaların yaklaşık %45 ini oluşturmaktadır Klotz L ve ark. Nat Clin Pract Oncol. 2007; 4: kordan daha azında tümör olması ve her korun %50 sinden azında tümör olması Epstein JI ve ark. JAMA. 1994; 271: yaş hastalarda; PSA 15 ng/ml,gleason skor 7(3+4) ve komorbiditeye bağlı beklenen yaşam süresi <10 yıl olanlar

12 Aktif izlem şeması PSA ve PRM TRUSG+Biyopsi 2 yıl süre ile her 3 ayda bir 2 yıldan sonra 6 ayda bir 1 yıl sonra kor Daha sonraki yıllarda 3 yılda bir (Yaşa özgü yaşam beklentisi <10 yıl olana kadar ya da 80 yaşına kadar) TRUSG Ara yıllarda yapılabilir Progresyon PSA katlanma zamanı <3 yıl, yeni nodül, rebiyopside Gleason 7 (4+3), yıllık PSA artışı 2 ng/ml olması

13 Neden Aktif izlem? 50 yaş hastalarda Prostat Ca dışı nedenlerle ölmüş erkek hastalarda yapılan otopsi çalışmalarında histolojik prostat kanseri prevelansı %30-40 tır Sakr WA ve ark. J Urol. 1993; 150: Prostat kanserine yakalanan yaklaşık 7 erkekten sadece 1 i prostat kanserinden ölmektedir Jemal A ve ark. CA Cancer J Clin. 2006;56:

14 Neden Aktif izlem? 20 yıllık takibe bakıldığı zaman doğal seyrine bırakıldığında Gleason derecesi 6 olan hastaların sadece %23 ü prostat kanseri nedeniyle ölmektedir Albertsen PC ve ark. JAMA. 2005; 293: Albertsen PC ve ark. Natl Cancer Inst. 2005; 97: PSA taramaları nedeniyle yaş diliminde gereksiz erken tanı ortalama %50 ve ömür boyu kansere yakalanma riski %80 civarındadır Draisma G ve ark. J Natl Cancer Inst. 2003; 95:

15 Neden Aktif izlem? RP, yalnızca yakın izlem yapılan gruba göre 10 yıl içinde hastalığa özgü ölüm riskini %5.3, genel ölüm riskini %5, lokal ilerleme riskini %25.1 ve metastaz riskini %10.2 azaltabilmektedir Bill-Alexon A ve ark. N Eng J Med. 2005; 352: RP sonrası tümörsüz, inkontinanssız ve erektil disfonksiyonsuz optimal sonuca (ameliyattan önceki duruma) ancak %53 olguda ve ameliyattan ancak 4 yıl sonra ulaşılabilmektedir Saranchuk JW ve ark. J Clin Oncol. 2005; 23:

16 Neden Aktif izlem? Klinik T1-T2 tümörlerde tümör volümü ortalama 4 yıl sonra iki katına çıkar Prostat Ca da 15 progresyon riski: yılda metastatik hastalığa T1-T2: %13 T3-T4: %25 Johansson JE ve ark. JAMA. 1997; 277:467 PSA taraması ile saptanan tüm tümörlerin %50- %80 inin gereksiz tanı aldığı belirlenmiştir Yao Sl ve ark. J Natl Cancer Inst. 2002; 94:

17 Neden Aktif izlem? Lokalize Prostat Ca tanısı alan yaş arası 767 olgunun retrospektif analizi 20 yıllık izlem sonucu Gleason 2-4: 6/1000 ölüm/yıl Gleason 5,6: 16-30/1000 ölüm/yıl Gleason 8: 121/1000 ölüm/yıl Albertsen PC ve ark. JAMA. 2005; 293:

18 Aktif izlem çalışmaları Olgu sayısı: 157 Kriter: Evre T2, Gleason 6, PSA 15 ng/ml Ortalama izlem süresi: 45.3 ay 5 yıllık progresyonsuz takip öngörüsü: %85 Exitus: 0 Soloway MS ve ark. BJU Int. 2008; 101: 165-9

19 Aktif izlem çalışmaları Olgu sayısı: 326 Kriter: T1- T2a, Gleason 7, PSA < 15 ng/ml İzlem süresi: 4 yıl (median 22 ay) Biyokimyasal progresyon: PSA velositesi>1 ng/ml/yıl Histolojik progresyon: Primer Gleason Grade 4 ya da korun %50 tümör görülmesi Radikal cerrahi: 65 hasta (%20) Aktif izleme devam: 238 hasta (%73) van As NJ ve ark. Eur Urol, Mar 7, 2008

20 Aktif izlem politikasının yararları Aktif izlem politikası, gereksiz tanının (overdiagnosis) neden olduğu gereksiz erken tedaviyi (overtreatment) önleyerek yaşam kalitesini korur Yakın gelecekte olası gelişmeler ve daha uygun tedavi yöntemleri için zaman kazanılmış olur

21 Aktif izlem politikasının yararları Prostat Ca da yan etkisi az ve maliyeti az bir aktif tedavi protokolü yoktur Başlangıçta düşük riskli olan ve zamanla yüksek riskli hale gelen hastalara radikal tedavi uygulandığında hastaların çoğunda kür elde edilir Aktif gözlemde yaşanan psikososyal sıkıntı, küratif tedaviden sonra yaşanan sıkıntıdan daha fazla değildir

22 Aktif izlem politikasının zararları Kökten tedaviyi ertelemek şifa şansını kaybettirebilir Hastalar ne kadar genç ise seçim kriterlerinde o kadar titiz davranılmalıdır Lokalize hastalığın progresyonunu belirleyecek ek bir güvenilir biyolojik belirteç yoktur Ertelenen tedavi ve hastanın kanserle yaşaması yaşam kalitesini olumsuz yönde etkileyebilir

23 Aktif izlem tedavisinde en önemli sorun, ne zaman progresyon gelişeceğinin kesin kriterlerle belirlenememesidir Dolayısıyla şu an aktif izlem için kullanılan PSA, DRM ve TRUSG+Biyopsi dışında yeni belirteçlere ihtiyaç vardır

24 "Düşük riskli lokalize prostat kanserinin kökten tedavisi balyozla sivrisinek öldürmeye benzer " " Aktif izlem politikası sivrisinekten sineklikle kurtulmaya çalışırken, balyozu zehirli akrep için kullanmayı planlamaktadır " Klotz L. Active surveillance for genitourinary cancer. An overview. Urol Oncol. 2006; 24: 44-5

25 Aktif izlemde hasta belirli bir süre, belki de ömür boyu hiçbir ek tedaviye gereksinim duymadan rahat ve sağlıklı yaşayabilir

26 RADYOTERAPİ

27 Radyoterapi 1. Konvansiyonel 2. Üç boyutlu konformal (Three-dimensional Conformal Radiotherapy=3-DCRT) 3. Yoğunluk ayarlı (Intensity Modulated Radiotherapy=IMRT) 4. Görüntü ayarlı (Image Guided Radiotherapy=IGRT)

28 Radyoterapi, ileri yaşlı ve komorbiditesi olan hastalarda daha düşük yan etki profili ile RP e ciddi bir alternatiftir

29 KONFORMAL RT

30 Üç boyutlu konformal RT avantajları Hedef doku alanı daha sağlıklı ve kesin olarak belirlenir Hedef dokulara daha yüksek doz RT verilebilir Çevre organ ve dokulara daha az oranda RT verilebilir Konformal tedavi ile standart RT dozlarından daha yüksek dozlar uygulanabilir (Standart RT dozları genelde 70 Gy ve altıdır)

31 Konformal Radyoterapi tekniği Çok iyi bir immobilizasyon şarttır İstenilen bölgenin BT ile ince kesitlerinin alınması ve BT ortamına aktartılması Üç boyutlu dozun hesaplanması BT kontrollü doz verilmesi Tedavinin verifiye edilmesi

32

33

34

35

36

37

38

39 Konformal RT uygulanması Günde tek fraksiyonda Haftada 5 gün 7-8 hafta boyunca Her seans yaklaşık dakika sürer

40 Tümör Dozları: Birçok merkezde 1.8Gy-2.0Gy /gün ile haftada 5 gün olarak tedavi uygulanmaktadır Düşük riskli hastalara en az 72 Gy ve orta-ileri riskli hastalara en az 78 Gy uygulanmalıdır EAU Guidelines 2008 Pelvik ve paraaortik lenf nodlarına 45 Gy uygulanır

41 YOĞUNLUK AYARLI RT (IMRT)

42 Yoğunluk ayarlı RT (Intensity Modulated Radiation Therapy- IMRT) Üç boyutlu konformal RT nin daha gelişmiş modeli Hedef organ daha yoğun RT alır (81 Gy e kadar çıkılabilir) Risk altındaki organlar daha az RT alır Normal organların aldığı RT dozunu azaltmak amacıyla her ışın hüzmesinin kendi içinde ışın yoğunluğu ayarlanarak doz verilir

43 Yoğunluk ayarlı RT (IMRT) de öncelikle transabdominal olarak USG ile prostat lokalize edilir ve daha sonra planlama yapılır

44 IMRT Multileaf Collimator Beam Angles Beamlet Intensity Pattern

45 IMRT Inversely planned plans are generated which match entered constraints (to target volume and normal tissue volume) Prostate PTV >98% 76 Gy >95% 76 Gy Rectum <20% 70 Gy <40% 60 Gy <60% 40 Gy Bladder Same as rectum Femoral heads/necks <10% 50 Gy

46 IMRT

47 Lokalize Prostat Ca da RT monoterapisi için uygun hastalar: En az 72 Gy RT almak kaydı ile Kuban ve ark. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2003; 57: 915 Düşük ve orta risk grubundaki hastalar: T1c-T2a, Gleason 2-6, PSA <10 T2b, Gleason 7, PSA D Amico AV ve ark. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1999; 45: 1227 Yaşlı hastalar Komorbiditesi olan hastalar Cerrahiyi kabul etmeyen hastalar

48 RT kontrendikasyonları Mutlak Önceden yapılmış Pelvik RT Kolorektal cerrahisi uygulanan (prostat etrafında anastomoz) Rektumda aktif inflamatuar hastalık Rölatif Otoimmün hastalık (SLE, Skleroderma) Ciddi üriner obstrüksiyon bulguları RT öncesi blokör/hrt RT öncesi TUR (RT ye 6-8 hafta sonra başlanmalı) Diyare Düşük mesane kapasitesi

49 RT sonrası takip RT sonrasında asiner hücrelerin ölümü ile dolaşımda salgılanan PSA nedeniyle serum PSA düzeyleri geçici yükselebilir PSA, RT sonrası 1-2 yıl içinde düşerek nadir seviyesine ulaşır

50 RT sonrası PSA nüksü Amerikan Radyasyon Onkolojisi (ASTRO) rehberi: Değerlendirme için en az 24 aylık izlem olmalı PSA kontrolleri ilk 2 yıl 3 ayda bir, sonraki yıllar 6 ayda bir yapılmalı RT sonrası PSA seviyesi nadir seviyeye ulaştıktan sonraki 3-6 aylık aralıklarla yapılan testlerde ardışık 3 yükselme, PSA nüksüdür Nüks zamanı, nadir PSA ya ulaşılan süre ile ardışık üç yükselmeden ilkinin orta noktasıdır American Society for Therapeutic Radiology and Oncology Consensus Panel. Int J Radiat Oncol Phys. 1997; 37:

51 ASTRO kriterlerinin RT+Hormon tedavisi alanlarda iyi sonuç vermemesi, klinik progresyon ve sağkalımla bağlantısının olmaması nedeniyle yeniden yorumlandı: Phoenix fikirbirliği toplantısı 1. Biyokimyasal nüks: Hormonal tedavi olsun olmasın RT sonrası ulaşılan nadir PSA değerinden 2 ng/ml artış olması 2. Nüks zamanı değerin ulaşıldığı andır (geriye dönmeye gerek yoktur) 3. Klasik ASTRO kriterleri hormonal tedavi verilmeyenlerde kullanılabilir Roach M ve ark. Int J Radiat Oncol Phys. 2006; 65:

52 RT sonrası amaçlanan nadir PSA düzeyi: 0,5-2 ng/ml <0.5 ng/ml olanlarda hastalıksız sağkalım çok iyi Ray ME ve ark. Int J Radiat Oncol Biol Phys.2006;64: Bu değerlere ulaşmak için 2 yıl zaman geçebilir, en az 2 yıl beklenmeli

53 PSA sıçraması RT sonrası ilk 60 ayda PSA düzeyinde aniden yükselme olması ve zamanla tedavi sonrası ilk değerlere düşmesi RT ve hormonal tedavinin bitmesiyle serum Testosteron düzeyinin normale dönmesi ile ilişkili Hastaların %12-33 ünde olabilir, 9-12 ayda normale döner PSA sıçraması biyokimyasal başarısızlığın göstergesi değildir

54 Küratif RT sonrası biyopsi RT nin küratif olup olmadığının belirlenmesinde TRUSG+Biyopsinin rolü: Pozitif biyopsi: RT den 13 ay sonra (ortanca) %33 RT den 28 ay sonra: %24 RT den 36 ay sonra: %18 RT den 44 ay sonra: %7 RT den ay sonra alınan biyopsiler sağkalım açısından belirleyici Crook J ve ark. Int J Radiat Oncol Phys. 2006; 65:

55 RT yan etkileri Üretra, mesane tabanı ve rektumun ön duvarı etkilenmektedir Yan etkiler 2 şekilde gözlenmektedir: 1. Kısa dönem yan etkiler 2. Uzun dönem yan etkiler

56 Kısa dönem yan etkiler Üretra ve rektumun etkilenmesiyle oluşur Semptomlar: Abdominal kramp, tenezm hissi, urgency ve frequency vb. %15 hastaya antidiyareik ve üriner şikayetlerine yönelik medikal tedavi uygulanır %65 hastada şikayetleri olsa bile medikal tedaviye ihtiyaç duyulmamaktadır %14-50 hastada ED görülebilir (Daha çok eş zamanlı uygulanan hormonoterapi ile ilişkilidir) Kısa dönem şikayetleri RT bitiminden sonraki 2-3 hafta içinde gerilemektedir

57 Uzun dönem yan etkiler Rektum ve mesanenin yakın komşuluğu ve aldığı yüksek dozlar ile ilişkili Semptomlar: Urgency, frequency, hematokezya vb. Sadece %2 hastada koterizasyona ihtiyaç olan rektal kanamalar görülmektedir Rektumun %25 den fazlasının 70 Gy veya daha fazla doz aldığı durumlarda rektal komplikasyonlar anlamlı derecede artmaktadır Mesane boynu darlığı, üretral darlık ve kontrakte mesane dada az sıklıkla görülür Üriner inkontinans nadir görülür (Hastaların ancak %1 i inkontinans için günlük pet kullanma gereksinimi duyar)

58 RT komplikasyonları Olgu sayısı: 561 Evre T1-T2 Yoğunluk ayarlı RT-81 Gy Ortalama takip süresi: 7 yıl Geç dönem komplikasyonlar: Grade 2 rektal kanama: %1.6 Grade 3 rektal kanama: %0.1 Grade 2 üriner toksisite (üretral striktür): % 9 Grade 3 üriner toksisite: % 3 Erektil disfonksiyon: % 49 Zelefsky MJ ve ark. J Urol. 2006; 176:

59 RT komplikasyonları ED; internal pudental ve penil arterlerde RT ye bağlı gelişen endarterit e bağlıdır Konformal RT sonrasında 1., 2. ve 3. yıl sonunda erektil fonksiyon sırasıyla %100, %83 ve %63 oranında korunmuştur Wilder RB ve ark. Am J Clin Oncol.2000; 23: 330-3

60 Radyoterapi çalışmaları Olgu sayısı: 4839 (9 merkez) Evre T1-T2 8 yıl PSA relapsı olmadan yaşam: 70 Gy: %55 5 yıldan sonra senelik relaps oranı: %4 Kuban DA ve ark. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2003; 57: 915

61 RT etkinliğini arttırmaya yönelik Doz eskalasyonu çalışmalar Neoadjuvan/konkomitant/adjuvan hormonoterapi Neoadjuvan kemoterapi (?)

62 RT de doz yükseltme çalışmaları 301 hasta (tedavi öncesi PSA>10 ng/ml) 5 yıllık PSA relapsı olmadan yaşam: 78 Gy: %75 70 Gy: %48 Pollack A ve ark. J Clin Oncol, 18: 3904, 2000

63 Doz eskalasyonu çalışmaları Konformal RT verilen 339 hasta Evre T1-T2 Ortalama takip süresi: 10 yıl Tedavi sonrası biyopsi: %32 pozitif %21 şiddetli tedavi etkisi %47 negatif Orta riskli hasta : 75.6 Gy ve üstü RT: %24 pozitif 70.2 Gy ve altı RT : %42 pozitif Yüksek riskli hasta: 81 Gy ve üstü : %15 pozitif 75.6 Gy RT : %33 pozitif 70.2 Gy ve altı RT: %51 pozitif Zelefsky MJ ve ark. J Urol. 2008; 179:

64 Neoadjuvan-Adjuvan hormonal tedavi ile birlikte RT RT öncesi verilerek tümör apoptozisini aktive etmek Prostat dokusunun involüsyonu ile birlikte daha küçük bir alana RT yapılmasına olanak vermek Olası bir üriner sistem obstrüksiyonunu ortadan kaldırmak

65 Neoadjuvan-Adjuvan hormonal tedavi ile birlikte RT Günümüzde neoadjuvan-adjuvan hormonal tedavi (Goserelin, Bicatutamide 150 mg, MAB) daha çok lokal-ileri evre ve yüksek riskli hastalarda önerilmektedir Bu konu ile ilgili yapılan çalışmaların çoğu T2-T4 evrelerinde yapılmıştır

66 Lokalize Prostat Ca da RT den 2 ay önce başlayarak RT sonrasında devam eden toplam 6 aylık hormonal tedavi grubu (MAB) ile sadece RT alan grup karşılaştırılmış (n=1586) Orta ve yüksek riskli grupta kombine tedavi grubunda 5 yıllık PSA relapssız sağ kalım daha iyi Fakat, düşük risk grubunda (T1c-T2a, Gleason 6, PSA <10) 5 yıllık PSA relapssız sağ kalım aynı D Amico ve ark. JAMA. 2000; 284:

67

68 Lokalize Prostat Ca da standart tedaviye (RP,RT,Aktif izlem) neoadjuvan hormon tedavisi eklenmesinin (MAB,Bicalutamid (150 mg) hastalıksız sağkalıma hiçbir faydasının olmadığı gösterilmiştir McLeod DG ve ark. BJU Int. 2006; 97: EAU Guidelines Lokalize olan yüksek riskli hastalarda neoadjuvan-adjuvan hormonoterapinin RT ile kombine edilmesi PSA relapssız sağkalımı arttırmaktadır Zelefsky MJ ve ark. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2008; Feb 23 D Amico AV ve ark. JAMA. 2008; 23:

69 Tedavi öncesi yapılan Üç boyutlu Konformal RT ve IMRT tedavisi sonrası 10 yıllık biyokimyasal sonuç nomogramı Zelefsky MJ ve ark. Urology. 2007; 70: 283-7

70 Radyoterapi-İzlem çalışması İzleme alınan Evre T1-T3a olan 69 hasta aynı sayı ve özellikteki Konformal RT yapılan hasta grubu ile karşılaştırıldı 5 yıllık yaşam süresi: İzlem grubunda %94 RT grubunda %95 8 yıllık yaşam süresi: İzlem grubunda %73 RT grubunda %75 Her iki grupta uzak metastaz olana kadar geçen süre ile yaşam süreleri arasında istatistiksel olarak anlamlı bir farklılık yok Kramer ve ark. BJU Int. 2004; 94: 59-62

71 RT-RP karşılaştırılması Düşük riskli (PSA 10 ng/ml ve Gleason skoru<7) T1-T2 evreli 382 hastada 7 yıllık takip sonucunda iki tedavi yöntemi arasında herhangi bir fark bulunmamıştır Martinez AA ve ark. Cancer 2000; 88: Lokalize Evreli 1682 hastanın 8 yıllık izlemi sonucunda her iki yöntem arasında herhangi bir fark bulunamamıştır Kupelian PA ve ark. J Clin Oncol. 2002; 20:

72 Lokal evre Prostat Ca da hangi tedavi? Çalışmaya alınan doktor: 746 Ürologlar: %74 RP Onkologlar: %8 RP Radyasyon onkologları: % 34 RT % 33 Brakiterapi % 20 RP Gillatt D ve ark. Eur Urol Suppl. 2007; 6: 325-6

73 SONUÇ Düşük riskli grubunda: Aktif izlem ciddi bir alternatif olabilir Orta risk grubunda: RP ya da RT Yüksek risk grubunda: Kombine tedaviler