Vasküler Kalsifikasyon.Kemikleşme? Dr. Mehmet Kanbay İstanbul Medeniyet Üniversitesi Tıp Fakültesi Nefroloji Bilim Dalı

Transkript

1 Vasküler Kalsifikasyon.Kemikleşme? Dr. Mehmet Kanbay İstanbul Medeniyet Üniversitesi Tıp Fakültesi Nefroloji Bilim Dalı

2 Böbrek Yetmezliği ve Sağ Kalım Hospitalizasyon Hastaneye Yatış 86,75 45,26 17,22 13,54 144,61 Kardiyovasküler olay Kardiyovasküler Olay 36,6 21,8 11,29 2,11 3,65 Ölüm ,76 1,08 Ölüm 4,76 11,36 14, < < <15 egfr (ml/dakika/1.73 m2) egfr (ml/dakika/1.73 m2) egfr (ml/dakika/1.73 m2) egfr = glomerular filtrasyon oranı *Yaşa göre 100 hasta/yıl standardize edilmiştir N=1,120,295 hasta Takip süresi median: 2.8 yıl Go AS et al. N Engl J Med. 2004;351:

3 Diyaliz Hastaları & Mortalite Normal popülasyona göre mortalite oranları kat artmıştır Foley RN. AJKD 1998;32 (suppl 3)

4 Kardiyovasküler Hastalıklar Diyaliz Hastalarında Ölümlerin >%40 ından Sorumludur (ARO çalışması- Avrupa Diyaliz Hasta Populasyonu) 2 yıllık izlem sırasında ölüm nedenleri Diğer/ Bilinmeyen %43.0 Kardiyovasküler %41.6 N=1678 Kanser %7.4 Enfeksiyon %8.0 de Francisco A et al. Nephron Clin Pract 2011;118:c143 c154

5 Böbrek Yetmezliğinde Kardiyovasküler Hastalık Nedeni Multifaktoryel Dislipidemi Oksidatif stres inflamasyon Yaş, hemodiyaliz süresi Hipertansiyon Hiperparatroidizm Diabetes Mellitus Genetik Kardiyovasküler Hastalık Vitamin D azlığı Hiperfosfatemi Sigara Aşırı kalsiyum alımı homosistein CA P

6 Kemik Mineral Metabolizma Laboratuar Anormallikleri Kalsiyum, fosfor, PTH, vitamin D metabolizması ve FGF23 Bozuklukları Kalsifikasyon Vasküler ve diğer yumuşak Calcification dokularda kalsifikasyon Renal Osteodistrofi Kemik yapım-yıkımında, mineralizasyon, hacim ve lineer büyümede bozukluk Kemik ağrısı Kırık Paratiroid hiperplazisi Paratiroidektomi Klinik Sonuç Kardiyovasküler olay Hospitalizasyon Mortalite Yaşam kalitesinde azalma KDIGO; CKD-BMD working group, Kidney Int. 2009:76 (Suppl13)

7 Kemik ve Damar Duvarı

8 Diyaliz Hastalarının Büyük Çoğunluğunda Koroner Arterlerinde Kalsifikasyon Mevcuttur Oh, 2002 %92 BT Stompor, 2003 %53 Multislice BT Matsuoka, 2004 %82 Elektron beam BT Barreto, 2005 %72 Multislice BT %0 Sıklık (%) %100 BT: bilgisayarlı tomografi Kalpakian MR et al. Semin Dial. 2007;20:

9 2001 Diyaliz Hastalarında Kalsifikasyon-Mortalite ilişkisi Hypertension Oct;38(4):

10 KDIGO 2009-ERBP 2010 Vasküler ve Valvüler Kalsifikasyon Tanı Klavuzu Vasküler ve valvüler kalsifikasyonu noninvaziv değerlendirme: Bilgisayarlı Tomografi X-Ray Ultrasonografi Ekokardiyografi Birçok X-ray ile skorlama sistemi kullanılmıştır: Abdomen aorta kalsifikasyon skoru Basit vasküler kalsifikasyon skoru

11 Lateral göğüs grafisi aorttaki kalsifikasyon ciddiyetini gösterir Kalsifikasyon yok Orta kalsifikasyon Ciddi kalsifikasyon Noordzij M et al. Nephrol Dial Transplant 2010; Advance access online September 29

12 Ekokardiyografi: aort kapak kalsifikasyonu Am J Geriatr Cardiol 2003

13 Böbrek Hastalarında genellikle intimal ve medial arteryel kalsifikasyon birlikte olur Intimal Medial Sonuç Akut tıkanma (okluzyon olur) Vasküler stiffness (oklüzyon olmaz) Oluş Kardiyovasküler Hastalık KBY, diyabet, yaşlılık (Mönckeberg sklerozu) Patogenez Lipid, makrofaj, VSMC, inflamasyon Elastin, VSMC Giachelli CM. J Am Soc Nephrol. 2004;15: London GM, et al. Nephrol Dial Transplant. 2003;18:

14 İntimal ve Medial Kalsifikasyonun X-ray görüntüsü Intimal kalsifikasyon Medial kalsifikasyon

15 Kemik-Mineral Metabolizma Bozukluğu- FGF-23 Fizyopatoloji Kemik rezorpsiyon 200 mg/gün birikme Damar Vasküler kalsifikasyon Paratroid bezi Kan 200 mg/gün rezorpsiyon 150 mg/gün yapım Böbrek Yetmezliği 800 mg/gün emilim FOSFOR 1200 mg 400 mg Gayta ile atılım Bağırsak

16 Kardiyorenal toksin: Fosfat FGF-23 salınımını uyarır Erken yaşlanmaya neden olur Kırık riski artar PTH düzeyini arttırır Proinflamatuar faktör salınımı arttırır IL-6, TNF-alfa artar Myokardda fibrosise neden olur 1,25 dihidroksivitamin D sentezi azalır FGF-23/KLOTHO Hiperfosfatemi Subklinik renal disfonksiyon!! Direk olarak vasküler endotel hasarına neden olur Vasküler Kalsifikasyonu Arter duvar kalınlığını arttırır Oksidatif stress Kemik yapımını arttıran faktör salınımını Kardiak kontraktiliteyi azaltır Koroner kalsifikasyonu arttırır Myokardda fibrosise neden olur Kanbay et al. Blood Purification 2008

17 Kanbay et al. Blood Purification 2008

18 FGF-23/Klotho: Kemik-Mineral Bozukluğunda yeni oyuncu? Fosfor İskelet Paratiroid İnce Bağırsak 1,25 vitd Mineralizasyonu inhibe eder Kalsiyum ve Fosfor emilimi azalır 1,25D UYARIR FGF-23 α hidroksilaz ı inhibe eder Uyarır + Klotho Fosfatüri FGF23 PTH mrna transkripsiyonunu ve protein sekresyonunu inhibe eder Böbrek Emmett M, et al. Kidney International 2008;73:3-5

19 FGF-23/Klotho: Kemik-Mineral Bozukluğunda yeni oyuncu? Pi İskelet Paratiroid İnce Bağırsak 1,25D Mortalite Mineralizasyonu inhibe eder Son-dönem böbrek yetmezliği Sol ventrikül UYARIR hipertrofisi Kalsiyum ve Fosfor FGF-23 emilimi azalır Kalp yetmezliği Vasküler Kalsifikasyon 1,25D 1 α (OH)D 3 α hidroksilaz ı inhibe eder Uyarır + Klotho Fosfatüri FGF23 PTH mrna transkripsiyonunu ve protein sekresyonunu inhibe eder Böbrek Emmett M, et al. Kidney International 2008;73:3-5

20 FGF23 ve Kronik Böbrek Yetmezliği Guiterrez et al. J Am Soc Nephrol 2005; 16:

21

22 KDIGO: Kalsiyum ve Fosfor Tedavi Hedef Aralıkları Evre Hedef PO 4 1,2 Hedef Ca 1, D KDIGO: Normal limitler KDOQI: mg/dl KDIGO: Normal limitler KDOQI: mg/dl KDIGO: Normal limitler! KDOQI: mg/dl KDIGO: Normal limitler KDOQI: laboratuar normal değerler KDIGO: Normal limitler KDOQI: laboratuar normal değerler KDIGO: Normal limitler KDOQI: mg/dl Kalsiyum-fosfor çarpımı kullanımı yerine herbir değerin ayrı ayrı kullanılması tavsiye edilmektedir 1. Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) CKD-MBD Work Group. KDIGO clinical practice guideline for the diagnosis, evaluation, prevention, and treatment of chronic kidney disease-mineral and bone disorder (CKD-MBD) Kidney Int. 2009;76(suppl 113):S1-S National Kidney Foundation (NKF). KDOQI clinical practice guidelines for bone metabolism and disease in chronic kidney disease. Am J Kidney Dis. 2003;42(4 suppl 3):S1-S201.

23 KDIGO: PTH Hedef Değerleri Evre D Hedef Tedavi Aralıkları KDIGO: Normal Limitin üst sınırı* (2C) KDOQI: pg/ml KDIGO: Normal limitin üst sınırı* (2C) KDOQI: pg/ml KDIGO: Normal limitin üst sınırı* (2C) KDOQI: pg/ml KDIGO: 2-9 üst limit aralığında (2C) KDOQI: pg/ml *KBY Evre 3-5 hastalarında PTH değerindeki artış tüm diğer nedenler düzeltilmesine rağmen yüksekse vitamin D ve analogları ile tedavi edilmelidir (2C) 1. Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) CKD-MBD Work Group. KDIGO clinical practice guideline for the diagnosis, evaluation, prevention, and treatment of chronic kidney disease-mineral and bone disorder (CKD-MBD) Kidney Int. 2009;76(suppl 113):S1-S Adapted from National Kidney Foundation (NKF). KDOQI clinical practice guidelines for bone metabolism and disease in chronic kidney disease. Am J Kidney Dis. 2003;42(4 suppl 3):S1-S201.

24 KBH ında Serum ipth, Ca ve P Düzeyleri ve Mortalite (hedef değerlerin dışında olması mortaliteyi artırır) HR (log scale) Baseline ipth Time-dependent ipth Baseline Calcium Time-dependent Calcium ( g ) Baseline Phosphate Time-dependent Phosphate ipth (pg/ml) Calcium (mg/dl) Phosphate (mg/dl) N=8963 Floege, J et al. Nephrol Dial Transplant. 2010; 25:

25 Hedef Değerlere Ulaşmada Başarı Oranı: DOPPS çalışması Hiperfosfatemi en sık rastlanan Diyaliz hastalarının %90 fosfor bağlayıcı ajan kullanmakta ve %35 i KDIGO hedef değerlerinin dışında Prospective observational cohort study patients with ESRD on hemodialysis. Outcomes: Adjusted hazard ratios (HR) for all-cause and cardiovascular mortality using Cox models. Tentori F et al. Am J Kidney Dis. 2008;52:

26 Kronik Böbrek Yetmezliğinde neden vasküler yapılarda KALSİYUM birikir?

27 Hiperparatiroidizm PTH düzeyi kemik döngüsü hakkında KBY hastalarında yardımcı değildir. SONUÇ: Hypoparatiroidizm Kalsifikasyon Kırıklar Mortalite Hızlı ve Yavaş Dönüşümlü Kemik Hastalığı. - Hızlı dönüşümlü kemik hastalığı; kemikten kalsiyum ve fosfor salınımı ile - Yavaş dönüşümlü kemik hastalığı; kemiğe fosfor ve kalsiyum emilimine engel olarak kardiyovasküler sistem ve yumuşak dokuda kalsifikasyon gelişimine neden olur.

28 Vasküler Kalsifikasyon= Vasküler Kemikleşme Oluşum Mekanizması VSMC osteoblast

29 Vasküler Kalsifikasyon Tetikleyici Engelleyici faktörler BMP2 Cbfa1 Fosfor, PTH, Vitamin D FGF-23 Pirofosfate MGP, Osteopontin ve osteoprotegerin Fetuin (a) Smad 6 BMP 7

30 Hiperfosfateminin Kontrolü Diyette fosforun kısıtlanması Diyaliz Fosfor bağlayıcılar Serum fosfor düzeyi sadece diyet ve diyaliz ile kontrol edilmesi genellikle mümkün değildir. New Strategies in Treatment of MBD and Associated Cardiovascular Disease in Patients with CK Spasovski G, Recent Patents on Cardiovascular Drug Discovery, 2008; 3(3): NKF - K/DOQI Clinical Practice Guidelines for Bone Metabolism and Disease in Chronic Kidney Disease. Am J Kidney Dis 2003;42(Suppl 3):S1-S202.

31 K/DOQI* klavuzu: Kemik-Mineral Metabolizma Bozukluğuna Yaklaşım Hastada. Fosfor>5.5 mg/dl ve.. (> 1.8 mmol/l) Primer tedavi olarak. Sevelamer, Lanthanum Kalsiyum içerikli fosfor bağlayıcı, <1500 mg/gün Hiperkalsemi> 10.2 mg/dl (> 2.7 mmol/l) PTH <150 pg/ml Sevelamer, Lanthanum Ağır kalsifikasyon varsa Sevelamer ilk tercih olarak kullanılmalı Kalsiyum içeren bağlayıcılar; düşük PTH, yüksek kalsiyum düzeyinde ve ağır kalsifikasyon durumlarında kontrendikedir National Kidney Foundation K/DOQI Clinical Practic Guidelines for Bone Metabolism and Disease in Chronic Kidney Disease. Am J Kidney Dis 2003;42(Suppl 3):S1-S202.

32 Kalsiyum Kimlerde Kısıtlanmalı? KDIGO önerileri Kalsifikasyon Düşük PTH Hiperkalsemi Adinamik Kemik Hastalığı 6KDIGO. Kidney Int. 2009; 76 (Suppl 113):S1-S130

33 Fosfor Bağlayıcı Ajanlarının Koroner Kalsifikasyonu Olanlarda Sağ Kalım Üzerine Etkisi-RIND çalışması Sevelamer ile tedavi edilen grupta sağkalım daha fazla bulunmuştur. Sevelamer grubunda 11, Kalsiyum bağlayıcı grubunda 23 hasta ölmüştür. Randomize, açık-etiketli, çok merkezli çalışma. Medyan takip süresi 44 ay. (RIND). 127 hasta sevelamer veya Kalsiyum bazlı tedavi randomize Block GA et al. Kidney Int 2007;71:

34 0.6 DCOR: Tüm Nedenlere Bağlı Ölüm Tüm nedenlere bağlı ölüm sıklığı Calcium Sevelamer Takip süresi-yıl Tüm nedenlere bağlı ölüm sevelamer ve kalsiyum içerikli fosfor bağlayıcı grupta benzer bulunmuştur (RR 0.91; p = 0.3). Prospective, randomized trial in 2103 prevalent dialysis patients receiving either sevelamer or Ca-containing phosphate binders. Max. follow up 45 months. Primary endpoint: All cause survival. Secondary endpoints: Cause-specific mortality, all-cause and cause-specific hospitalization, medicare expenditures. Suki W et al. Kidney Int 2007; 72:

35 DCOR: Sevelamer ile Mortalitede Azalma Fetuin-A düzeyi artar FGF-23 düzeyi azalır Lipid profili üzerine olumlu etki -9% 10 Risk -22% azalması (%) p = 0,02-34% 30 Tüm hastalar 65 2 yrs Alt grup analizinde; > 65 yaş olanlar, takip süresi 2 yıldan uzun olanlar da mortaliteyi azaltmiştır. Prospective, randomized trial in 2103 prevalent dialysis patients receiving either sevelamer or Ca-containing phosphate binders. Max. follow up 45 months. Primary endpoint: All cause survival. Secondary endpoints: Cause-specific mortality, all-cause and cause-specific hospitalization, medicare expenditures. Suki W et al. Kidney Int 2007; 72:

36 6 aylık Lanthanum kullanma sonrası

37 KBH-MKB Tedavisi KBH Evre 5D ve PTH seviyeleri yükselmiş hastalara, PTH düzeyini düşürmek amaçlı (2B) kalsitriol, Vit-D analogları, kalsimimetikler veya kalsimimetik+ Vit-D analogu kombinasyonu verilmesi uygundur. Hiperkalsemi varlığında kalsitriol veya Vit-D analoglarının kısıtlanmasını veya durdurulmasını önerilmekte (1B). Hiperfosfatemi varlığında kalsitriol veya Vit-D analoglarının kısıtlanmasını veya durdurulmasını önerilmektedir (2D). KDIGO CKD-BMD working group 2009

38 KBH-MKB Tedavisi ipth düzeyi normal üst seviyenin 2 katının altına düşmesi durumunda; kalsitriol, Vit-D analogları ve/veya kalsimimetiklerin azaltılmasını veya kesilmesi önerilmektedir (2C). Hipokalsemili hastalarda; hipokalseminin derecesi, klinik belirtileri ve semptomları ve beraberinde kullandığı ilaçlara göre kalsimimetiklerin azaltılmasını veya kesilmesini önerilmektedir (2D). KDIGO CKD-BMD working group 2009

39 Sekonder Hiperparatroidizm tedavisinde parakalsitol ile kalsitriol karşılaştırması Sprague SM et al. Kidney Int 2003; 63(4): Parakalsitol ile PTH daha erken dönemde hedef değerlere ulaşılmıştır

40 Hemodiyaliz hastalarının sağ kalımı parakalsitol kullananlarda kalsitol kullananlara oranla daha fazladır Teng M, Wolf M, Lowrie E, et al. N Engl J Med 2003; 349(5): Kalsitrioldan Parikalsitole geçen hastalarda 2 yıllık sağ kalım % 73 Parikalsitolden Kalsitriole geçen hastalarda 2 yıllık sağ kalım% 64

41

42

43 Hemodiyaliz hastalarında alfakalsidol ve parakalsidol FGF23 düzeyinde aynı miktarda artışa neden olmaktadır

44 28 haftalık izlem süreli Çok merkezli, randomize, açık etiketli, Faz 4 çalışma, n: 272 Amaç : SHPT li hemodiyaliz hastalarında (ipth hedeflerine ulaşmak açısından) Parikalsitol temelli tedavi ile Sinakalset temelli tedavilerin etkinlik açısından karşılaştırılması

45 PTH Hedefine Ulaşma (%)

46

47

48 48 haftalık tedavi sonrasında; -Sol ventrikül kütlesi -Diyastolik disfonksiyon KBY hastalarında parakalsitol tedavisi ek düzelme sağlamamıştır.

49 KLOTHO İNFLAMASYON

50

51 ADVANCE Çalışma Dizaynı Titrasyon fazı 20 hafta 180 mg Takip fazı 32 hafta T a r a m a R A N D O M I Z A S Y O N Cinacalcet + Vitamin D grubu n=180 Değişken Vitamin D grubu n= mg 1. gün 60 mg 4 H 90 mg 8 H 120 mg 12H 16H 20H 28H 52H MDCT inceleme MDCT inceleme MDCT inceleme MDCT: multi detector computerised tomograpfi Raggi P et al. NDT Advance Access published December 8, 2010

52 Median Treatment Differences Favour Cinacalcet at All Sites ADVANCE ÇALIŞMASI Agatston skoru Hacim skoru Faydalı Sinekalset grup Faydalı Kontrol grup Total koroner arter Aorta Aort kapağı Mitral kapağı Kalsifikasyonda tedavi sonrası değişme Raggi P et al. NDT Advance Access published December 8, 2010

53 Amaç: Sinekalset in fatal ile nonfatal kardiyovasküler olay gelişmesi üzerine etkisi 22 ülke 3883 hasta randomize Medyan PTH:692 pg/ml (10% - 90% aralık, pg/ml) %87.2 fosfor bağlayıcı ajan, %57.5 vit D analoğu kullanmakta

54 Medyan takip süresi sinekalset için 21.2 ve kontrol grup için 17.5 ay (maksimum: 64 ay) HEDEF SONLANMA NOKTAYA ULAŞMA, Sinekalset 938/1948 (%48.2) Kontrol grup 952/1935 (%49.2) CI ( ), P=0.11

55 Sodium Thiosulfate

56 Sodyum Tiosulfat Kalsiyum tuzlarının birikimini ve biriken kalsiyum tuzlarının rezorbe olmasına yardımcı olur Kalsiyum-fosfor-PTH üzerine bir etkisi yok Bulantı-kusma-hipotansiyon gelişebilir Kemik üzerine etkileri bilinmemekte!

57 Pirofosfat ve Bifosfonatlar İn vitro olarak kalsiyum birikimini engeller Düz kas hücrelerinde pirofosfat varlığında kalsifikasyonun engellediği gösterilmiştir SDBY hastalarında pirofosfat düzeyi azalmıştır Alkalen fosfataz pirofosfatı hidrolize eder. Bu şekilde vasküler kalsifikasyona katkıda bulunur. Yarı ömrü kısa (hızlıca hidroliz olur).klinik kullanımını kısıtlamakta Klinik çalışma mevcut değil Etidronat!! (pirofosfatın hidrolize olmayan yarı-ömrü uzun formu) O Neill WC. Nephrol Dial Transplant 2009

58 Diğer.. FGF-23 ve Klotho Bone-Morphogenic Protein-7, Smad6 Osteokalsin Osteoprotegerin Fetuin-A Vitamin K Magnezyum Östrojen!! Demir!!

59 Vitamin K: Kırıktan Korur ve Vasküler Kalsifikasyon gelişmesini engeller Vitamin K Kemik yapım-yıkım-mineralizasyonunda KIRIK RİSKİNİ AZALTIR Atherosklezun gelişimini engellemede Apopitozda Kalsifikasyonu engellemede Antiinflamatuar etki K vitamini; Matriks GIa protein karboksilasyonunda Osteokalsin karboksilasyonunda önemli rol oynar. Bu iki faktör vasküler kalsifikasyonun en önemli inhibitörlerindendir. Brunning N et al. Eur Heart J 2011

60 53 hemodiyaliz hastası, 50 kontrol Hemodiyaliz hastalarında; dephosphorylated-uncarboxylated MGP 4.5 kat uncarboxylated osteocalcin 8.4 kat sağlıklı kontrollere oranla daha yüksek saptanmıştır Vitamin K tedavisi ile her 2 inde de anlamlı düşme tespit edilmiştir.

61 Vita-VASC study

62 Arterlerimizde Kemik-Kalsiyum Taşı? Vasküler Kemikleşme? Hiperfosfatemi diyet ve diyaliz ile kontrol altına alınması mümkün olmayabilir DİYALİZ SÜRESİ UZATILMALI Mevcut bilgiler ışığında fosfor bağlayıcı ajanlar arasında etkinlik ve uzun dönem prognoz açısından bir farklılık yoktur.ancak Hipoparatiroidizm, Hiperkalsemi, Kalsifikasyon durumlarında kalsiyum içerikli olmayan fosfor bağlayıcılar tercih edilmeli Kalsiyum içerikli fosfor bağlayıcı ajanların dozu <1-2 gr/gün Düşük kalsiyumlu diyalizat kullanılması (1.25 mmol/l) Kırık riski ve kardiyovasküler hikayesi olanlarda kalsiyum içerikli olmayan fosfor bağlayıcılar tercih edilmeli Vitamin D analogları ve kalsimimetikler gerektiğinde-gereken dozda!!...kombinasyon!!!