Prof. Dr. Dilek Taşkıran Ege üniversitesi Tıp Fakültesi Fizyoloji Ab.Dalı

Transkript

1 OKSİTOSİN RESEPTÖRÜ: TİPLERİ, DAĞILIMI VE İŞLEVİ Prof. Dr. Dilek Taşkıran Ege üniversitesi Tıp Fakültesi Fizyoloji Ab.Dalı

2 Oksitosin (OT) Nörohipofizer hormon Nörotransmiter Nöromodulatör Nanopeptid

3 Oksitosin (OT) Hipotalamusparaventriküler ve supraoptik çekirdekler Aksonal transport Nörofizin ile taşınma Arka hipofizden salım

4 Oksitosin (OT) Ventral tegmental alan (VTA) Korpus striatum Anterior singulat korteks (ACC) Amigdala N.Akumbens (NAc) Hipokampus Suprakiazmatik nuk. (SCN) Beyin sapı

5 Oksitosin (OT)

6 Oksitosin (OT) Sir Henry Dale Yunanca ωκνξ, τoκoxξ Oksi: Hızlı Tokos: Doğum

7 Oksitosin (OT) 1910-Ott ve Scott- Süt atılımını uyarması Vincent du Vigneaud- aa diziliminin bulunması ve sentezlenmesi Nobel ödülü

8 Oksitosin- Vazopressin * *

9 Oksitosinin 700 yıllık tarihi

10 OT reseptörü GPCRs (G proteini eşlenik reseptörler) Vazopressin reseptörleri (V1a, V1b, V2) ve OT reseptörü benzer yapıda Ligand özgüllüğünde L8 ve F103 arası etkileşim önemli

11

12 Beyinde OT reseptörü (OTR) Reseptör dağılımında türe ve cinsiyete göre farklılıklar var in situ hibridizasyon (IHC), reseptor otoradyografi teknikleri Davranışsal farklılıkların açıklanmasında önemli

13

14 Beyinde OT reseptörü (OTR) SIÇAN Olfaktör tüberkül ve bulbus Amygdala Neokorteks Nükleus akumbens Ventromedial hipotalamus İNSAN Preoptik anterior hipotalamik alan Substantia nigra Broca alanı Lateral septal nukleus Omurilik arka boynuz

15 Beyinde OT reseptörü Hipotalamus Üreme davranışı PVN, ventral tegmental alan Amigdala, olfaktör tüberkül Annelik davranışı Sosyal bellek, koku belleği (Ostrowski N, 1998)

16 Cinsiyetin rolü OTR- Beyindeki dağılım dişide ve erkekte farklı OT ve OTR ekspresyonu dişilerde yüksek OT in santral ve davranış üzerindeki etkileri steroid hormonlardan etkilenir (Insel et al, 1991; Carter, 2007) Doğum sonrasında OT bağlanmasının artması epigenetik faktörlerin ekspresyonu etkilediğini gösterir (Francis et al, 2002)

17 Östrojen ve OT OT in birçok etkisi östrojen varlığında ortaya çıkar OT geninde ERE (estrogen response elements) var Doğum öncesi uterus ve meme myoepitelial hücrelerdeki OT res. sayısı artar OT ile ilişkili birçok davranışsal süreçler OVX hayvanlarda bozulur

18 Oksitosin ve beyindeki etkileri 1) Eş tercihi ve eşe bağlanma 2) Annelik davranışı (anne-bebek bağı) 3) Sosyal bellek

19 Eş tercihi- eşe bağlanma

20 Eş tercihi- eşe bağlanma

21 Eş tercihi- eşe bağlanma

22 Monogamik ve poligamik farelerde OTR dağılımı PL: Prelimbik korteks LS: Lateral septum BNST: Bed nucleus of stria terminalis AmL: Lateral amigdala AmC: Amigdala santral cekirdek VMN: Ventromedial nükleus

23 Eş tercihi-eşe bağlanma Eş tercihinde OT ve vazopressin (VP) rol oynar Cinsiyete özgü reseptör dağılımı Monogamik dişi farelerde N.accumbens de OTR, Erkek farelerde ventral pallidumda V1aR dansitesi artmıştır Hammock EA, Young LJ, 2006

24

25 Eş tercihi-eşe bağlanma i.c.v verilen OT disi farelerde, VP ise erkek farelerde eş tercihini ve eşle zaman geçirme davranışını uyarır VP ve OT antagonistlerinin uygulanması bu davranışı baskılar Hammock EA, Young LJ, 2006

26

27

28 Annelik davranışı

29 Annelik davranışı; OT ve OTR Gebelikte ve doğum sonrasında ventral septum, paraventriküler nükleus (PVN) ve supraoptik nukleusta OT ekspresyonu artar Doğumdan sırasında ve 12 saat sonrasında amigdala, olfaktör bulbus, medial preoptik alanda OTR ekspresyonu artar

30 İyi annelik- kötü annelik Annelik davranışının derecesi farklı olabiliyor İyi annelerde OT ve OTR ekspresyonu yüksek

31 Annelik davranışı ve OT Dişi sıçanlara i.c.v. OT uygulanması tipik maternal davranışa yol açar (Pedersen and Prange, 1979) Bu davranışın ortaya çıkmasında yüksek estradiol düzeyinin rol oynar Dopamin ve serotonin ile etkileşim

32 Annelik davranışı ve OT Bosch and Neumann, 2012

33 Maternal agresyon OXT knock-out farelerde azalmış agresyon (Young et al., 1998) Kronik OT (icv) agresyonu uyarır (Neumann, 2001) Amigdala- OT salımında artış (Bosch et al., 2005)

34 Maternal agresyon

35 Sosyal bellek Türün devamı için gerekli (dostun düşmanın bilinmesi) Amigdalanın rolü önemli Sosyal bellek= Sosyal tanıma + bağlanma + agresyon Farklı cinsler arasında bağı kuvvetlendirici (üreme, annelik- babalık davranışı) Aynı cinsler arasında rekabete ve agresyona yol açar OT canlıda sosyal anıların oluşumunda çok önemli

36 OT sosyal belleği güçlendirir Sıçanlarda özellikle koku belleği üzerinde etkili OT koku belleğini Noradrenalin salımı OT antagonisti

37 İnsanda sosyal bellek ve OT İnsanda görsel belleği Non-verbal iletişimi güçlendirir Güven duygusu sağlar

38 OT ve dopaminerjik sistem; Karşılıklı etkileşim OT Dopamin VTA ve Nac Insertohipotalamik yolak Dopamin salımı artar Annelik davranışı Eşe bağlanma D2 reseptörü bulunan OT hücreleri OT salımı uyarılır

39 Santral sinir sistemi; diğer etkiler OT hayvanlarda lokomotor aktiviteyi azaltır. Yüksek doz OT sedatif etkiler oluşturur Anksiyete ve stresi azaltır İntranazal uygulanan OT posttravmatik stres bozukluğu belirtilerini azaltır Post-partum depresyon tedavisi?

40 Stres ve OT I.D. Neumann / Frontiers in Neuroendocrinology 30 (2009)

41 Santral sinir sistemi; diğer etkiler Tokluk hormonu Oksitosinin periferik veya santral yolla uygulanması yiyecek alımını azaltır (doza bağımlı) Anorektik bireylerde yüksek OT düzeyleri Hiperfaji (Prader-Willi sendromu) azalmış OT ve OTR

42 Oksitosin ve nöroprotektif etki İn vivo ve in vitro çalışmalarda nöroprotektif etkilidir Nöral hücre kültüründe 6-OHDA ile indüklenmiş hasarı önler

43 Oksitosin ve ağrı Anti-nosiseptif Santral ve periferik uygulama ağrı eşiğini yükseltiyor Kemirgenlerde nöropati modelinde ağrıyı önlüyor Insan çalışmalarında da olumlu etkiler var

44 Beyin dışında OT reseptörü Böbrek Over Testis Timus Kalp Endotel Pankreas adacık hücreleri Osteoklast Adipositler Kanser hücreleri

45 Oksitosinin periferik etkileri Natriüretik etki Dişi ve erkek üreme fonk. T hücre işlevleri Kardiyovasküler kontrol Kemik ve kasta anabolik etkili Kanser hücrelerinde proliferasyon etkisi

46 Oksitosin ve inflamasyon Oksitosinin 100 ve 1000 µgr/kg dozlarında oldukça güçlü anti-inflamatuvardır Yara iyileşmesini ve iskemik deri fleblerinin canlığını sürdürmesini sağlar

47 Oksitosin ve inflamasyon Karaciğerde oluşturulan iskemi-reperfüzyon hasarı öncesi oksitosin verilmesi transaminazların ve sistemik dolaşımdaki TNF-alfa nın yükselmesini önler (Dusunceli, 2008)

48 Oksitosin ve inflamasyon Sepsis sonucu oluşan multipl organ yetmezliğinde hasar önleyici etkisi gösterilmiştir (Iseri, 2005)

49 SONUÇ

50 Anksiyolitik Anti-depressif Sedatif Empati Hasar önleyici- koruyucu etkiler OKSİTOSİN Annelik davranışı Annelik agresyonu Seksüel davranış Eşleşme Anti-nosisepsiyon Stres yanıtının baskılanması Sosyal bellek Koku belleği

51 Teşekkürler