Dirençli mikroorganizmaların saptanması. Dr.Ayşe Esra KARAKOÇ Ankara Eğitim ve Araştırma Hastanesi Tıbbi Mikrobiyoloji

Transkript

1 Dirençli mikroorganizmaların saptanması Dr.Ayşe Esra KARAKOÇ Ankara Eğitim ve Araştırma Hastanesi Tıbbi Mikrobiyoloji 1

2 Sunum planı Direncin saptanmasının önemi Mikrobiyolojik sürveyans Hangi bakteriler Klinik kültürler duyarlılık testleri Kümülatif duyarlılık raporları Aktif sürveyans kültürleri 2

3 Antimikrobiyal direnç Multifaktöriyel Birçok mikroorganizma grubunda Virüsler HIV, HBV, CMV, influenza Parazitler Plasmodium falciparum Mantarlar Azol dirençli Candida glabrata, C.krusei, amfoterisin dirençli Aspergillus terreus, caspofungin dirençli C.parapsilosis, çoklu ilaç dirençli C.haemulonii Çoklu ilaç dirençli tüberküloz Çoklu ilaç dirençli bakteriler (ÇDB) Bhattacharya s.early diagnosis of resistant pathogens. Virulance 2013; 4(2):

4 ÇDB Hastanın klinik gidişine etkisi Mortalite oranlarında artış Yoğun bakım ve invaziv işlem gereksiniminde artış Virülans benzer ancak tedavi seçeneklerinin kısıtlı olması, empirik tedavide başarısızlık, etkin tedavinin başlanmasında gecikme Risk faktörleri: transplantasyon, mekanik ventilasyon, hastanede yatış süresinin uzaması, antibiyotik kullanım öyküsü (özellikle sefalosporinler, karbapenemler, kolistin) Bhattacharya s.early diagnosis of resistant pathogens. Virulance 2013; 4(2):

5 Bhattacharya s.early diagnosis of resistant pathogens. Virulance 2013; 4(2): ÇDB tipi Direnç paterni Tedavi seçeneği MRSA Tüm beta laktamlara direnç (penisilinler, sefalosporinler (CS), karbapenemler) Glikopeptid (örn.vanko, teiko), oksazolidinon (örn.linezolid), glisilsiklin (örn.tigesiklin), lipopeptid (örn.daptomisin) VRE Glikopeptidlere direnç Oksazolidinon (örn.linezolid), glisilsiklin (örn.tigesiklin), lipopeptid (örn.daptomisin) ESBL Tüm CS ve aztreonama direnç Karbapenemler, aminoglikozidler, BLveBLI, polimiksin (örn.kolistin), glisilsiklin (örn.tigesiklin) AMP C İndüklenebilir sefalosporin direnci Karbapenemler, polimiksin (örn.kolistin), glisilsiklin (örn.tigesiklin) MBL Karbapenemler, penisilinler ve CS direnç Polimiksin (örn.kolistin), glisilsiklin (örn.tigesiklin) KOLİSTİN Karbapenemler, penisilinler, CS ve kolistine direnç Glisilsiklin (örn.tigesiklin, nadir vakada), fosfomisin (nadir vakada), nötropenik hastadaki ciddi sistemik enfeksiyonlarda etkin 5 tedavi yok

6 Antimikrobiyal duyarlılık testi Tıbbi mikrobiyoloji laboratuvarının en önemli testi Hasta yönetimine doğrudan katkı Empirik antimikrobiyal tedavi için özet duyarlılık verisi Hastaneye alınacak ilaçlara karar verilmesi Doern V. Antimicrobial susceptibility testing. Journal of clinical microbiology 2011; 40(9 suppl):24 6

7 Klinik tahmin değeri Doern GV, Brecher SM.Journal of clinical microbiology 2011; 40(9 suppl):

8 Otomasyonla raporlama 3.78 gün Eczane üzerinden raporlama 8 saat Kişiye özel antibiyogram raporlaması İdentifiye edilen organizma MİK değeri Hasta ile ilgili faktörler (örn.immün durum, kilo, kreatinin klerens, albümin düzeyi, alerji, altta yatan hst vs.) Enfeksiyon bölgesi Veriliş şekli (bolus ya da sürekli) Oral ya da iv İlaç interaksiyonu Maliyet Raporlama Byrne K., et al Impact of prospective Pharm.D. directed antibiotic utilization review (AUR), abstr. C-124, p Abstr. 91st Gen. Meet. Am. Soc. Microbiol. American Society for Microbiology, Washington, DC. 8 Schreckenberger PC, Binnicker MJ. Optimizing antimicrobial susceptibility test reporting. Journal of clinical microbiology 2011; 49 (9 suppl):15-19

9 Çoklu dirençli bakteri (ÇDB) kontrol önlemleri İdari Eğitim Antimikrobiyal yönetimi Sürveyans Enfeksiyon kontrolü Çevresel Dekolonizasyon 9

10 Mikrobiyolojik sürveyans Neden önemli? Empirik tedavi seçeneklerinin belirlenmesi Enfeksiyon kontrol önlemlerinin zamanında alınması Yöntemi ne? Klinik kültürler Aktif sürveyans kültürleri (yalnız ÇDB kontrol programının parçası olarak yapılması öneriliyor) 10

11 Mikrobiyoloji laboratuvarısorumluluklar Bakteri tanımlama ve antibiyotik duyarlılık testlerinin çalışılmasında standart yöntemlerin kullanılması Gerekli durumlarda klinisyen ve enfeksiyon kontrolünden sorumlu kişilerin uyarılması ÇDB izolatlarının saklanması Klinik izolatlarda ÇDB aranması 11

12 Mikrobiyoloji laboratuvarısorumluluklar Periyodik antimikrobiyal duyarlılık raporları hazırlanması ve yayımlanması ÇDB nin ilk kez ortaya çıkması ve hastane içi yayılımı açısından antimikrobiyal duyarlılıklarının izlenmesi Hastanede sorun oluşturan ÇDB insidansındaki eğilimin izlenmesi ÇDB kontrolü için alınacak önlemlerin belirlenmesi ve izlenmesine katkı sağlanması 12

13 Epidemiyolojik açıdan önemli!!! 1. Hastanede yayılma ya da hastadan hastaya bulaş riski yüksek olan 2. Antimikrobiyal tedavi yönünden risk oluşturan 3. Altta yatan klinik hastalığı olanlarda mortalite ve morbiditesi yüksek olan 4. Yeni ortaya çıkan dirençli bakteriler 13

14 Yayılma ya da hastadan hastaya bulaş riski yüksek olanlar İkiden fazla hastada VRE, MRSA ve MSSA, karbapenem dirençli Enterobacteriaceae, A.baumannii, Clostridium difficile, Enterobacter spp, Serratia spp, grup A streptokok tespit edilmesi Sağlık hizmeti kaynaklı grup A streptokok enfeksiyonu tek olgu da olsa araştırılmalı, enfeksiyon kontrol önlemleri alınmalı 14

15 Antimikrobiyal tedavi yönünden risk oluşturanlar Birinci seçenek ilaçlara dirençli olanlar MRSA VRE VISA VRSA ESBL pozitifler NDM pozitif Enterobacteriaceae Kolistin dirençli Beklenmedik direnç paterni gösterenler Burkholderia cepacia complex, Ralstonia spp nin kistik fibrozis dışı izolasyonu Kinolon dirençli Pseudomonas izolasyonu İntrensik ya da kazanılmış çoklu antimikrobiyal direnci gösterenler Enterobacteriaceae, A.baumannii Stenotrophomonas maltophilia Acinetobacter spp 15

16 NHSN Surveillance System, Amerika Epidemiyolojik Önemi Olan Dirençli Bakteriler Karbapenem dirençli Enterobacteriaceae Karbapenem orta duyarlı ya da dirençli Acinetobacter baumannii Karbapenem orta duyarlı ya da dirençli Pseudomonas aeruginosa Çoklu dirençli Enterobacteriaceae Çoklu dirençli Acinetobacter baumanii Çoklu dirençli Pseudomonas aeruginosa 16

17 NHSN Surveillance System, Amerika Epidemiyolojik Önemi Olan Dirençli Bakteriler Kolistin/polimiksin B dirençli Acinetobacter baumanii Kolistin/polimiksin B dirençli Pseudomonas aeruginosa Kolistin/polimiksin B dirençli Enterobacteriaceae Daptomisin duyarlı olmayan ve linezolid dirençli Enterococcus spp Vankomisin dirençli Staphylococcus aureus (VRSA) Daptomisin duyarlı olmayan ve linezolid dirençli Staphylococcus aureus Vankomisin dirençli koagülaz negatif stafilokok (VRKNS) 17

18 Dirençli bakteriler için tanımlar En az üç ve daha fazla antibiyotik grubundan birer antibiyotiğe direnç gösteren izolatlar: Çoklu dirençli (MDR) En fazla iki antibiyotik grubundan birer antibiyotik dışındakilere dirençli izolatlar: Yaygın dirençli (XDR) Tüm antibiyotik gruplarına dirençli izolatlar: Panrezistan (PDR) Magiorakos AP, Srinivasan A, Carey RB, et al. Multidrug-resistant, extensively drug-resistant, pan drug-resistant bacteria: an international expert proposal for interim standard definitions for acquired resistance. Clin Microbiol Infect 2012; 18:

19 UAMDSS 19

20 20

21 21

22 İntrensik Kazanılmış MRSA VRE ESBL/AmpC/metallobetalaktamaz yapan gram negatifler Kolistin dirençli gram negatifler Enfeksiyon: klinik kültürler Kolonizasyon: aktif sürveyans kültürleri 22

23 Klinik kültürler Duyarlılık testi sonuçları İntrensik direnç (CLSI Ocak 2015) Test yöntemlerinin doğruluğunu değerlendirmenin bir yolu Bazı fenotipleri tanımayı sağlar Kümülatif duyarlılık verisinin verifikasyonu Duyarlı sonucu dikkatle değerlendirilmeli; ADT ve identifikasyonun doğru ve tekrarlanabilir olduğu kontrol edilmeli MO \ AB AMP AMC PİP CEFI CEFII C.mycin IMP NİT KOL TİG AG C.freundii R R R R R E.aerogenes / cloacae E.coli K.pneumoniae R R R R R Beta laktamlara intrensik direnç yok R M.morganii R R R R * R R R P.mirabilis Beta laktamlara intrensik direnç yok * R R R P.rettgeri R R R * R R R P.stuartii R R R * R R R ** S.marcescens R R R R R R R 23

24 Duyarlılık testi sonuçları *: Proteus, Providentia, Morganella türleri imipenem için karbapenemaz yapımı dışındaki mekanizmalarla artmış minimal inhibitör konsantrasyon gösterebilir **: Providentia stuartii gentamisin, netilmisin ve tobramisine dirençli; amikasine değil Enterobacteriaceae da 3.kuşak CS, sefepim, aztreonam, tikarsilin-klavulanat, piperasilin-tazobaktam ve karbapenemlere intrensik direnç yok 24

25 MO grubu Enterobacteriaceae Direnç fenotipi Karbapenem I / R AK, GN, TOB R A.baumanii Kolistin R Karbapenem I / R P.aeruginosa Kolistin R Karbapenem I / R AK, GN, TOB R S.maltophilia TMP SMX I / R Enterococcus Daptomisin NS Linezolid R Vankomisin R Yüksek düzey AG R S.aureus Vankomisin >=8 Seftarolin R Daptomisin NS Linezolid R Quino/dalfo I / R Vankomisin = 4 Oksasilin R Değerlendirme, kayıt hataları, kontaminasyon, hatalı panel, hatalı kart kullanımını kontrol et Hastanın önceki raporlarını kontrol et; daha önce doğrulanmış suşu var mı? Aynı yöntemle çalışmayı tekrarla: tekrarlanabilirliği kontrol et İdentifikasyonu ikinci bir yöntemle doğrula ADT yi ikinci bir yöntemle doğrula (MBD, agar dilüsyon, DD, gradient test) 25

26 ÇİD gösteren K. pneumoniae izolatlarında karbapenem grubu antibiyotiklere direnç düzeyini broth mikrodilüsyon (BMD) yöntemiyle tespit etmek; rutin laboratuvarda duyarlılığı belirlemede kullandığımız antibiyotik duyarlılık testi (ADT) yöntemlerinin performans ve sınırlamalarını değerlendirmek Ocak 2009-Aralık 2012 tarihleri arasında yatan hastalardan gönderilen örneklerden izole edilen Klebsiella pneumoniae izolatları Aynı hastadan, primer etken olan tek izolat CLSI karbapenemaz tarama kriterlerine uyan izolatlar 26

27 CLSI M100-S20 CLSI M100-S21 Antibiyotik S İM R S İM R Ertapenem Meropenem İmipenem

28 İzolatların karbapenem grubu antibiyotikler için elde edilen MİK değerlerinin dağılımı Dilüsyon Aralığı (µg/ml) Antibiyotik Toplam (n) Ertapenem Meropenem İmipenem

29 İzolatların karbapenem grubu antibiyotikler için MİK 50 ve MİK 90 değerleri Antibiyotik MİK 50 (µg/ml) MİK 90 (µg/ml) Ertapenem 4 16 Meropenem 1 8 İmipenem

30 Ertapenem VITEK 2 BMD S İM R S 2 Antibiyotik Çok Büyük Büyük Meropenem Hata Küçük Hata İM 2 Hata VITEK 2 R 80 BMD Ertapenem 0 2 S İM0 R Meropenem 0 S İmipenem İM 6 1 İmipenem BMD VITEK R 29 S Sayı İM(n) R SToplam29 İM 2 Yüzde 10(%) R

31 VITEK 2 expert sistem tarafından duyarlılık sonuçları değiştirilen izolatların karbapenem MİK değerleri İzolat No Meropenem İmipenem VITEK 2 BMD VITEK 2 BMD VES Yorumu 1 S R (MİK=1) İM (MİK=2) R (MİK=4) R (MİK=4) 2 R (MİK=4) R (MİK=4) S R (MİK=1) S (MİK=1) 3 S R (MİK=1) S (MİK=1) R (MİK=4) R (MİK=4) 4 S R (MİK=1) S (MİK=1) R (MİK=4) R (MİK=4) 5 R (MİK=4) S (MİK=1) S R (MİK=1) S (MİK=1) Karbapenemaz üretimi Permeabilite azalması Karbapenemaz üretimi Karbapenemaz üretimi Permeabilite azalması 31

32 Duyarlılık sonuçlarının uyumsuz olduğu izolatlarda ertapenem e-test sonuçları İzolat No Ertapenem Duyarlılık Sonucu VITEK 2 BMD Hata türü E-test 1 R (MİK=8) S (MİK=0.25) Büyük hata S (MİK=0.25) 2 R (MİK=4) S (MİK=0.25) Büyük hata R (MİK=8) 32

33 Duyarlılık sonuçlarının uyumsuz olduğu izolatlarda meropenem e-test sonuçları Meropenem Duyarlılık Sonucu İzolat No VITEK 2 BMD Hata türü E-test 1 R (MİK=16) S (MİK=0.125) Büyük hata S (MİK=0.25) 2 R (MİK=4) İM (MİK=2) Küçük hata İM (MİK=2) 3 S (MİK=1) İM (MİK=2) Küçük hata İM (MİK=2) 33

34 Duyarlılık sonuçlarının uyumsuz olduğu izolatlarda imipenem e-test sonuçları İzolat No İmipenem Duyarlılık Sonucu Vitek BMD Hata türü E-test 1 S (MİK=1) R (MİK=4) Çok büyük hata R (MİK=4) 2 S (MİK=1) R (MİK=8) Çok büyük hata R (MİK=4) 3 S (MİK=1) R (MİK=4) Çok büyük hata R (MİK=4) 4 S (MİK=1) R (MİK=4) Çok büyük hata R (MİK=4) 5 S (MİK=1) R (MİK=4) Çok büyük hata R (MİK=4) 6 S (MİK=1) R (MİK=4) Çok büyük hata R (MİK=4) 7 S (MİK=1) R (MİK=8) Çok büyük hata R (MİK=4) 8 S (MİK=1) R (MİK=8) Çok büyük hata R (MİK=4) 34

35 İzolat No İmipenem Duyarlılık Sonucu Vitek BMD Hata türü E-test 9 S (MİK=1) R (MİK=4) Çok büyük hata R (MİK=4) 10 S (MİK=1) R (MİK=4) Çok büyük hata R (MİK=4) 11 S (MİK=1) R (MİK=4) Çok büyük hata İM (MİK=1.5) 12 S (MİK=1) R (MİK=4) Çok büyük hata R (MİK=4) 13 R (MİK=16) İM (MİK=2) Küçük hata İM (MİK=1.5) 14 S (MİK=1) İM (MİK=2) Küçük hata İM (MİK=1.5) 15 S (MİK=1) İM (MİK=2) Küçük hata İM (MİK=1.5) 35

36 (a) Percentages of E. coli BSIs from 1 July 1999 to 30 June 2010 resistant to different antibiotics. D. P. Webster et al. J. Antimicrob. Chemother. 2011;66: The Author Published by Oxford University Press on behalf of the British Society for Antimicrobial Chemotherapy. All rights reserved. For Permissions, please journals.permissions@oup.com 36

37 Kümülatif antibiyotik duyarlılık raporları Yılda en az bir kez kümülatif duyarlılık sonuçları raporlanmalı Verifiye edilmiş sonuçlar dahil edilmeli İzolat sayısı 30 un üzerindeki türler raporlanmalı Klinik izolatlar dahil edilmeli Her hastanın ilk izolatı 37

38 Aktif sürveyans kültürleri Tarama kültürleri Kolonizasyonun sürveyansı Empirik antimikrobiyal tedavinin yeterliliğini artırıyor (özellikle VİP de gösterilmiş) Diğer enfeksiyon kontrol önlemleri ile birlikte birçok dirençli bakterinin (MRSA, VRE, CRE vb) yayılımını önlemede etkinliği gösterilmiş Dirençli bakteri rezervuarına göre uygun anatomik bölgeden alınan örnek AB içeren özgül besiyerine ekim ve inkübasyon Konvansiyonel identifikasyon, direncin doğrulanması 38

39 Tarama kültürleri MRSA Burun, boğaz, kasık, aksilla VRE Dışkı, rektal sürüntü CRE Dışkı, rektal sürüntü Standart işletim prosedürü Doğruluk ve tekrarlanabilirlik için kalite kontrol Tarama kültürlerinin duyarlılığı kullanılan yönteme göre değişiyor Besiyeri Kullanılan antibiyotikler AB konsantrasyonları Ekim yöntemi Ekim yapılan örnek 39

40 Tryptic soy broth (sıvı besiyeri, 5 ml) + 10 µg meropenem veya ertapenem diski Zenginleştirme sonrası karbapenem içeren EMB/MacConkey besiyerine pasaj Kromojenik besiyeri-zenginleştirmeye gerek yok 40

41 Çoklu dirençli bakterilerin erken tespiti için stratejiler Strateji Çoklu dirençli bakteri Örnek türü Laboratuvar yöntemi Test sonuçlanma süresi Sürveyans MRSA Burun, boğaz, kasık sürüntüsü, yara Sürveyans VRE Dışkı, rektal sürüntü Sürveyans ESBL Dışkı, rektal sürüntü Sürveyans MBL/CRE Dışkı, rektal sürüntü Kültür, PCR Ticari sistemler: BD, Cepheid Kültür, PCR Ticari sistemler: Cepheid Kültür Kültür, in house PCR Kültür:3 gün PCR: aynı gün Kültür:4-5 gün PCR: aynı gün Kültür:4-5 gün Kültür:4-5 gün PCR: aynı gün Tanı testleri Pozitif kan kültürü veya steril vücut sıvısından (svs) ADT Kan kültür şişesindeki kan, svs Pozitif buyyondan ADT Pozitif alarmdan sonra otomatize sistemle bir gün 41

42 Tarama ile ilgili soru(n)lar NEREDE Acilde: tarama ve izolasyon Riskli ünitelerde: YBÜ, onkoloji Risk faktörlerine göre: uzun süre hastanede yatan, uzun süreli antibiyotik kullanım öyküsü olanlar HANGİ YÖNTEM In house seçici besiyeri ve antibiyogram Kromojenik besiyeri Moleküler yöntemler Tek bir en iyi yöntem yok 42

43 Tarama ile ilgili soru(n)lar Dirençli bakteri epidemiyolojisi, prevalansı İzolasyon imkanları, maliyeti Planlama Örnek alacak personel Testi çalışacak personel Bildirim yöntemi Finansal kaynak hastaya ya da sosyal güvenlik kurumuna faturalandırılmaması gerekiyor 43

44 Moleküler yöntemlerle karbapenemaz direnç genlerini araştırmak Kombine disk sinerji testi ve kromojenik besiyerinin performansını değerlendirmek 201 Enterobacteriaceae izolatı Meropenem ve ertapenem diskleri için <25 mm, imipenem için <23 mm olan suşlar Aynı hastadan, primer etken olan tek izolat EUCAST karbapenemaz tarama kriterlerine uyan izolatlar KPC&MBL&OXA-48 disc kit (Liofilchem, İtalya) FBA, KPC için Konvansiyonel multipleks PCR DPA, MBL için blakpc, blandm, blavim, blaimp Yüksek ve düzey blaoxa-48 temosilin direnci, OXA-48 için üç farklı reaksiyon miksi Jel elektroforez İkisi multipleks, birisi tek, üç farklı reaksiyon karışımı 1. blakpc ve blaoxa blandm 3. blavim ve blaimp 44

45 EUCAST klinik ve tarama eşik değerler KARBAPENEM MİK DİSK DİFÜZYON ÇAPI S/I Eşik Değer Tarama Eşik Değer S/I Eşik Değer MEROPENEM 2 >0,12 22 <25 Tarma Eşik Değer İMİPENEM 2 >1 22 <23 ERTAPENEM 0,5 >0,12 25 <25 45

46 In house multipleks PCR (Poirel et al) IMP 232 baz çifti (bç), VIM 390 bç, OXA bç, NDM 621 bç, KPC 798 bç 46

47 In house multipleks PCR (Poirel et al) 47

48 In house multipleks PCR (Poirel et al) 48

49 Kombine disk yöntemi (sinerji testi) İnhibitörle birlikte, meropenem inhibisyon zon çapındaki artış Fenilboranik Asit (MR + BO) DipikolinikAsit (MR + DP) Temosilin (TMO) 4 mm <5 mm KPC <4 mm 5 mm MBL 4 mm VE Kloksasilin 5 mm β Laktamazlar <5 mm AmpC + Porin kaybı veya eflüks <4 mm <5 mm <11 mm OXA 48 benzeri 49

50 Kombine disk yöntemi (sinerji testi) 50

51 Kombine disk yöntemi (sinerji testi) 51

52 Kromojenik besiyeri 52

53 Kromojenik besiyeri 53

54 201 Enterobacteriaceae izolatı; 131 OXA 48 (%65,2) 21 NDM (%10,4) 1 VIM (%0,5) 10 OXA 48+NDM (%5) 38 gen yok (%18,9) 54

55 Fenotipik yöntemlerin duyarlılık ve özgüllükleri Fenotipik Yöntem DUYARLILIK ÖZGÜLLÜK Boronik asit (BA) sinerji testi % 97,5 Dipikolinik asit (DPA) sinerji testi % 96,8 % 97,6 Temosilin direnci % 100 % 71,6 Sinerji yokluğu ve Temosilin direnci (Yalnızca OXA 48 pozitifliği gösteren suşlar) Sinerji yokluğu ve Temosilin direnci (OXA 48 ve OXA 48 + NDM pozitifliği gösteren suşlar) % 97,7 % 98,3 % 91,4 % 98,3 Kromojenik Agar % 100 % 42,1 55

56 Kısıtlı imkanları olan ve ÇDB lerin endemik olduğu hastaneler için öneriler Doğru sürveyans için doğru sonuç önemli!!! Duyarlılık testlerinde kullanılan yöntemlerin performansı izlenmeli Hastanede ilk kez tespit edilen direnç paterni dikkatli araştırılmalı (intrensik vs kazanılmış?) Sorun oluşturan dirençli bakterilerin insidansı izlenmeli; epidemiyolojisi araştırılmalı Antibiyotik duyarlılık testi sonuçları izlenmeli 56

57 Kısıtlı imkanları olan ve ÇDB lerin endemik olduğu hastaneler için öneriler Dirençli bakterilerin kontrolünde tarama kültürlerinin yeri var Kültür: süre uzun, maliyet düşük; kromojenik besiyeri denenebilir In house PCR: standardizasyon önemli Ticari moleküler yöntemler: pahalı, maliyet etkinlik değerlendirilmeli Örnek alacak personel, çalışacak personel (7/24), pozitif sonuç bildirimi(7/24), pozitif sonuç elde edildiğinde önlemler (izolasyon, kohort vs), önlemlerin izlenmesi vs. Maliyetler / planlama 57

58 Sonuçlar Dirençli bakteriler ve bunun sonucunda ortaya çıkan tedavi başarısızlıkları son yüzyılın en önemli halk sağlığı sorunlarından Epidemiyolojik açıdan önemli olan ve yeni ortaya çıkan dirençli bakterilerin lokal, bölgesel ve global düzeyde izlenmesi gerekli 58