YDUS (YAN DAL SINAVI) UZMANLIK BİTİRME SINAVI ve TUS İÇİN

Transkript

1

2 YDUS (YAN DAL SINAVI) UZMANLIK BİTİRME SINAVI ve TUS İÇİN KADIN HASTALIKLARI VE DOĞUM BİLGİSİ DERS NOTLARI TÜM ÇIKMIŞ TUS VE YDUS SORULARI İLE Yazarlar Op. Dr. Aytül Çorbacıoğlu Esmer (2011 YDUS Türkiye Üçüncüsü) Op. Dr. Özgür Akbayır Nobel Tıp Kitabevleri

3 2012 Nobel Tıp Kitabevleri Ltd. Şti. YDUS (YAN DAL SINAVI) Uzmanlık Bitirme Sınavı ve TUS İçin Kadın Hastalıkları ve Doğum Bilgisi Ders Notları Yazarlar: Op. Dr. Aytül Çorbacıoğlu Esmer, Op. Dr. Özgür Akbayır ISBN: Bu kitabın, 5846 ve 2936 sayılı Fikir ve Sanat Eserleri Yasası Hükümleri gereğince yazarın yazılı izni olmadan kitabın bir bölümünden alıntı yapılamaz; fotokopi yöntemiyle çoğaltılamaz; resim, şekil, şema, grafik, vb ler kopya edilemez. Her hakkı Nobel Tıp Kitabevleri Ltd Şti ne aittir. Düzenleme: Nobel Tıp Kitabevleri / Selçuk Ertürk Kapak: Selçuk Ertürk Baskı / Cilt: Nobel Matbaacılık, Hadımköy-İSTANBUL

4 ÖNSÖZ Bu kitap YDUS sınavına hazırlanmak amacı ile okunabileceği gibi TUS, uzmanlık eğitimini bitirme sınavı veya yurt dışında yapılan Kadın Hastalıkları ve Doğum sınavları için de iyi bir kaynak niteliği taşımaktadır. Eskiden sadece uzmanlık eğitimine başlamak için girilen çoktan seçmeli test sınavları, günümüzde uzmanlık sonrası eğitim için de gereklilik halini almıştır. Bu sınavlarda başarılı olmak için ne yazık ki bilgili olmak veya çok çalışmak yeterli değildir. Çalışırken nelere dikkat edilmesi gerektiği ve soruların hangi kaynaklardan seçildiği çok önemli olmaktadır. Kimi zaman bir sorunun cevabının yanlış olması gerekçesiyle ÖSYM ye itiraz edilmekte, ama çoğunlukla ÖSYM tarafından farklı bir kitabın kaynak olarak kabul edilmesi nedeniyle soruların iptali reddedilmektedir. Bu nedenle çalışırken soruların en çok sorulduğu kitaplar kaynak olarak kullanılmalıdır. Bununla beraber sorularda kaynak kitap olarak kullanılan ve herkesçe değerli olduğu kabul edilen text-book ları kısa bir süre içinde okumak çoğu meslektaşımız için mümkün olmamaktadır. Bu nedenle bugüne kadar yapılan sınavlardaki gözlemlerime göre en güvenilir kitapları kaynak alarak hazırlamış olduğum notlarımı, meslektaşım Dr. Özgür Akbayır ile derleyerek bir kitap haline getirdik. Üzerinde durulması gereken ve sorulması muhtemel olan bilgilerin koyu renkle belirtildiği bu kitap, aynı zamanda bugüne kadar TUS ve YDUS sınavlarında sorulmuş olan tüm soruları da konuların içinde okuma imkanı sunmaktadır. TUS ve YDUS un iki ayrı sınav olmasına rağmen, daha önce TUS ta sorulmuş olan soruların aynısının veya çok benzerlerinin 2011 YDUS sınavında da sorulduğu görülmüştür. Bu nedenle, YDUS ta başarılı olabilmek için bugüne kadar TUS ta sorulmuş olan soruları öğrenmek büyük önem taşımaktadır. Bir diğer önemli nokta ise TUS ta sorulan Kadın Doğum sorularının giderek zorlaşması ve son derece detaylı bilgi gerektirmesidir. Hekimlerin cevaplamakta zorlandıkları bu sorular için bu kitabın iyi bir kaynak olacağına inanıyorum. Ayıca YDUS sınavında çıkmış olan soruların çok benzerlerinin TUS ta da sorulmasının muhtemel olduğunu düşünüyorum. Bu kitap uzmanlık eğitimini tamamlayan ve bitirme sınavına hazırlanan meslektaşlarımız için de kısa sürede tüm konuları tekrarlama olanağı sunması nedeniyle faydalı olacaktır. Sınavlara hazırlanan tüm meslektaşlarıma başarı dileklerimle... Dr. Aytül Çorbacıoğlu Esmer iii

5

6 İÇİNDEKİLER KISIM 1. REPRODÜKTİF ENDOKRİNOLOJİ Reprodüktif Hormonlar Genital Organların Embriyolojik Gelişimi Seksüel Gelişim Bozuklukları Puberte ve Pubertal Hastalıklar Menstrual Siklus Anovulasyon ve Polikistik Over Sendromu Hirsutizm ve Hiperandrojenizm Amenore Menstrual Hastalıklar Endometriozis Habitüel Abortus İnfertilite Menapoz Kontrasepsiyon KISIM 2. JİNEKOLOJİ Pelvik Anatomi Genital Enfeksiyonlar Pelvik Ağrı Benign Jinekolojik Hastalıklar Jinekolojik Operasyonlar Ürojinekolojik Hastalıklar Pelvik Organ Prolapsusu KISIM 3. JİNEKOLOJİK ONKOLOJİ İntraepitelyal Neoplazi Serviks Kanseri Vajina Kanseri Vulva Kanseri Endometriyum Kanseri Uterin Sarkomlar Over Kanseri İçindekiler v

7 29. Tuba Uterina Kanseri Gestasyonel Trofoblastik Hastalık KISIM 4. PERİNATOLOJİ VE OBSTETRİ Gebelik Teşhisi ve Obstetri ile İlgili Tanımlar Fertilizasyon, İmplantasyon, Embriyo ve Fetus Gelişimi Gebelik Endokrinolojisi Gebelikte Görülen Fizyolojik Değişiklikler Gebelik Öncesi Danışmanlık ve Antenetal Bakım Genetik Hastalıklar ve Prenatal Tarama Gebelik ve Teratojenite Plasenta, Umbilikal Kord ve Membran Patolojileri Antepartum ve İntrapartum Fetal Değerlendirme Obstetrik Ultrasonografi ve Doppler Doğumun Fizyolojisi Doğum Eylemi Doğum Eyleminin İndüksiyonu Distosi Makat Prezentasyon Operatif Doğum Sezaryen, Postpartum Histerektomi ve Sezaryen Sonrası Normal Doğum Obstetrik Anestezi Puerperium Postpartum Kanama Preterm Doğum Eylemi ve Erken Membran Rüptürü Postterm Gebelik Antepartum Kanama Amniyotik Sıvı Bozuklukları Fetal Büyüme Bozuklukları Çoğul Gebelik Fetusta Görülen Hastalıklar Yenidoğan Bakımı ve Hastalıkları Abortus Ektopik Gebelik Gebelik ve Hipertansif Hastalıklar vi İçindekiler

8 62. Gebelik ve Diyabet Gebelik ve Kardiyak Hastalıklar Perinatal Enfeksiyonlar ve Gebelikte Görülen Cinsel Yolla Bulaşan Hastalıklar Gebelik ve Solunum Yolu Hastalıkları Gebelik ve Tromboembolik Hastalıklar Gebelik ve Trombofili Gebelik ve Römatolojik Hastalıklar Gebelik ve Nörolojik Hastalıklar Gebelik ve Psikiatrik Hastalıklar Gebelik ve Üriner Sistem Hastalıkları Gebelik ve Gastrointestinal Hastalıklar Gebelik ve Hematolojik Hastalıklar Gebelik ve Malign Hastalıklar Gebelik ve Dermatolojik Hastalıklar Gebelik ve Endokrinolojik Hastalıklar Gebelik ve Travma Kaynaklar İndeks İçindekiler vii

9

10 Bölüm 1 REPRODÜKTİF ENDOKRİNOLOJİ

11

12 1 REPRODÜKTİF HORMONLAR 1. GnRH (Gonadotropin releasing hormon): Hipotalamik arkuat nukleustan sentezlenir ve pulsatil olarak salınır. Tablo 1. GnRH salınımı etkileyen faktörler. GnRH salınımını inhibe edenler Dopamin Gonadotropinler Endojen opioatlar Östrojen / progesteron (opioat yapımını arttırarak) CRH (opioat yapımını arttırarak) Melatonin Seratonin GABA TUS (Nisan 2009) GnRH salınımını stimüle edenler Noradrenalin Katekolaminler Nöropeptid Y Asetilkolin VIP Naloksan Aşağıdakilerden hangisi, gonadotropin releasing hormon salgılanmasını uyarır? A) Endojen opioidler B) Kortikotropin releasing hormon C) Melatonin D) Noradrenalin E) Gama-aminobütirik asit Doğru cevap: D 2. FSH (Folikül stimülan hormon): Ön hipofizden salgılanır. Reseptörleri granüloza hücrelerinde yer alır. Foliküllerde granüloza hücre proliferasyonu ve östrojen üretimi Granüloza hücrelerinde FSH ve LH reseptör oluşumu Foliküllerin uyarılması ve apoptozdan korunması Aromataz ve 3β-OH dehidrogenaz stimülasyonu TUS (Eylül 1989) Folikül hücrelerini uyararak, endometriyum proliferasyonuna neden olan hormonu aktive eden aşağıdakilerden hangisidir? A) FSH B) LH C) Östrojen D) Progesteron E) Testosteron Doğru cevap: A 3. LH (Luteinizan hormon): Ön hipofizden salgılanır. Reseptörleri esas olarak teka hücrelerinde yer alır. Ovulasyondan hemen önce granüloza hücrelerinde de LH reseptörleri ortaya çıkar. Etkileri: Teka interna hücrelerinin proliferasyonu Ovulasyonun sağlanması Oogenezde 1. mayozun tamamlanması Luteinizasyon ve progesteron üretimi 4. Östrojen: Overden salgılanan C18 yapısında olan bir steroid hormondur. Etkileri: Ürogenital epitel proliferasyonu Vajinada süperfisiyal hücre hakimiyeti Vajinal ph nın azalıp, servikal ph nın yükselmesi Servikal mukusun elastikliğinde artış Endometriyal proliferasyon Progesteron reseptörlerinde artış Uterin kontraktilite ve tubal silier aktivitede artış Memede duktal gelişim Osteoblastik aktivitede artış SHBG de artış Deride vaskularite ve kollajen artışı Reprodüktif Hormonlar 3

13 Bağlayıcı globin, anjiotensinojen, pıhtılaşma faktörleri, antitrombin sentezinde artış Trigliseridde artış Total kolesterolde ve HDL seviyesinde yükselme, LDL seviyesinde düşüş Safra tuzu konsantrasyonunda artış Su ve tuz tutulumu FSH a negatif feedback, ovulasyon öncesi LH a pozitif feedback Opioat yapımını arttırarak GnRH sentezinin inhibisyonu TUS (Eylül 1987) Aşağıdakilerden hangisi östrojenin etkilerinden birisi değildir? A) Fallop tüplerinde motilite artışı B) Servikal mukusun ph sının azaltılması C) Vajen epitelinin kalınlaşması D) Meme kanallarının büyümesi E) Su ve tuz tutulumuna yol açar Doğru cevap: B 5. Progesteron: C21 yapısında olan bir steroid hormondur. Steroid salgılayan tüm dokularda steroid prekürsoru olarak görev yapar Esas olarak korpus luteum ve plasentadan salgılanır. Pregnandiol idrardaki metabolitidir. Etkileri: Vajinada intermediate hücre hakimiyeti Vajinal ph nın yükselip, servikal ph nın düşmesi Servikal mukusun elastikliğinde azalma Endometriyal sekresyon/atrofi Östrojen reseptörlerinde azalma Uterin relaksasyon ve tubal silier aktivitede azalma Memede lobül ve alveolar gelişim Kemiklerde antirezorptif etki SHBG de azalma Su ve tuz tutulumu, yüksek dozlarda natriüretik etki Periferik insülin direnci Termojenik etki (ovulasyonla vücut ısısında artış) LH a negatif feedback, ovulasyon öncesi FSH a pozitif feedback Opioat yapımını arttırarak GnRH sentezinin inhibisyonu TUS (Nisan 1988) Progesteron ile ilgili olarak aşağıdakilerden hangisi yanlıştır? A) Adrenalden sentezlenir B) Trofoblasttan sentezlenir C) Östrojenin prekürsörüdür D) Pregnantriol olarak atılır E) Uterusu gevşetir Doğru cevap: D TUS (Eylül 2000) Progesteronun etkisi olmayan aşağıdakilerden hangisidir? A) Ovulasyonun inhibe edilmesi B) Isı artışı C) Böbreklerde aldosteronun su tutucu etkisini arttırması D) Bazal insülin seviyesinde artış E) Sentetik progestinler androjenik ve östrojenik etki gösterebilirler Doğru cevap: E 4 Reprodüktif Endokrinoloji

14 2 GENİTAL ORGANLARIN EMBRİYOLOJİK GELİŞİMİ Gonadların gelişimi: Genital kabartılar 5. gebelik haftasında mezonefrik kanalların üzerindeki kabartılar olarak ortaya çıkar haftada primordial germ hücreleri yolk saktan çıkar, hindgutun mezenterinden geçer ve bu gonadal kabartılara gelir. Germ hücrelerinin gonadal kabartılara ulaşmadığı durumlarda streak gonad meydana gelir. 6. haftada gonadların bipotansiyeli vardır, yani hem over hem de testis yönünde gelişebilirler. İçlerinde germ hücreleri, epitel (granuloza ve sertoli), mezenkim (teka ve leydig) ve mezonefrik kanal vardır. Bu dönemde Wolf ve Müllerian kanallar yan yana durmaktadır. Dış genital organlar henüz diferansiye olmamıştır. Y kromozomunun kısa kolunun distalinde (seks belirleyici bölge-sry) testis belirleyici faktör (TDF) bulunmaktadır. TDF 6-7. gebelik haftalarında ortaya çıkar. Bu varsa gonad testis olarak, yoksa over olarak gelişir. TDF X kromozomuna transfer olursa XX erkek gelişebilir. Y kromozomunda yok olması halinde de XY dişi gelişimi görülür. SRY varsa Y kromozomundaki SOX 9 geni aktive olur ve testis oluşur. SRY olmadığında ise X kromozomundaki DAX1 geni aktive olarak dişi yönünde gelişim meydana gelir. SOX9 aktivasyonundan sonra erkekte müllerian inhibiting faktör (antimüllerian hormon-amh) ortaya çıkar. DAX1 erken dönemde cinsiyetin belirlenmesi ve steroidegenez için gereklidir. SF1 (steroidogenik faktör) steroidogenik enzimlerin, Sertoli hücrelerinden AMH sentezini ve Leydig hücrelerinden testosteron sentezini sağlar. SF1, DAX1 geniyle beraber çalışır. Bu nedenle de DAX1 de mutasyon olursa adrenal yetmezlik, gecikmiş puberte, geç başlangıçlı X e bağlı adrenal hipoplazi, hipogonadotropik hipogonadizm, azospermi meydana gelebilir. WT1 geni de gonadal ve renal gelişimi sağlar gebelik haftasında gonadal korteks dejenere olur ve medullada Sertoli hücreleri kümelenerek spermatogenik kord ve seminifer tübülleri meydana getirir. Bundan bir hafta sonra Leydig hücreleri ortaya çıkar. Başta Leydig hücreleri β-hcg ile uyarılmaktadır. Gebeliğin haftaları en yüksek testosteron seviyesinin görüldüğü haftalardır. Leydig hücreleri aynı zamanda ACTH uyarısına da cevap verir. 20. haftada pitüiter LH, Leydig hücre kontrolünü alır. Bu nedenle anensefali ve konjenital hipopituitarizmde androjen seviyesi düşüktür. Over oluşumu testise göre iki hafta gecikmeli olarak meydana gelir. Medulla regrese olarak hilusta rete ovari adındaki kalıntıyı oluşturur. Hilusta tubuler ve Leydig hücreleri bulunur. Germ hücreleri 20. haftada en yüksek sayıya (5-7 milyon) ulaşır. Bu haftada primordial foliküllerde oosit vardır. Folikül maturasyonu, atrezinin erken bulguları ve stroma görülür. Atreziye bağlı olarak doğumda 1-2 milyon germ hücresi kalmış olur. Etraflarında bir sıra hücreyle primordial folikülleri oluştururlar ve ilk mayotik bölünmenin profazında kalırlar. İkinci X kromozomunun varlığı overin gelişimi ve idamesi için gereklidir, çünkü 45X kromozomu olduğunda atrezi çok hızlı olmaktadır. Over gubernekulum kontrolünde torakstan pelvise iner. Gubernekulum overden labium majusa kadar uzanır. overle birleşim yerinde paramezonefrik kanalla birleşir, ve ikiye ayrılır. Proksimalde kalan kısmı ovaryen ligamanı, distalde kalan kısım ise round ligamanı meydana getirir. Özetle: 1. Germ hücreleri gonadal kabartıya gelir. 2. Diferansiyasyon SF1 ve WT1 genleri ile olur. Bunlar yoksa XX veya XY kromozomlu gonadal streak meydana gelir. Genital Organların Embriyolojik Gelişimi 5

15 3. SRY erkekte SOX9 ile testis oluşumunu sağlar. 4. Overin gelişimi DAX1 ve Wnt4 aktivitesi ile meydana gelen SOX9 supresyonu ile gerçekleşir. 5. TDF varsa korteks dejenere olur ve medullada Sertoli hücreleri oluşur 6. TDF yoksa medulla rejenere olur ve kortekste primordial foliküller gelişir. Duktal sistemin gelişimi: Renal gelişim esnasında üç değişik kanal oluşur: Pronefrik, mezonefrik ve metanefrik. Mezonefrik kanal (Wolf kanalı) erkekte internal genital organları oluşturur. Paramezonefrik kanal ise (Müllerian kanal) mezonefrik kanalın lateralindedir ve dişide internal genital organların gelişimini sağlar. 8. gebelik haftasına kadar hem Wolf hem de Müllerian kanal bulunmaktadır. Bu dönem ambiseksüel dönem olarak adlandırılır. 12. haftada kanallardan biri kaybolmuş olur. Erkekte internal genital organ gelişiminde testosteron ve AMH rol oynar. Sertoli hücreleri SF1, SRY ve SOX9 aktivasyonu ile AMH sentezine başlar. AMH ipsilateral Müllerian kanalın yok olmasını sağlar. Yani testosteron stimülasyonu olmadan AMH ile Müllerian kanal kaybolur. AMH un başka fonksiyonları da vardır: 1. Oositlerin mayozla bölünmesini inhibe eder. 2. Testisin inmesini sağlar. Testiste gubernakular gelişim ve transabdominal hareket AMH ile sağlanır. İnguinal kanaldaki hareketi ise testosteron ile olur. 3. Akciğerde sürfaktan birikimini inhibe eder. TUS (Nisan 2001) Müllerian inhibiting faktör nereden salgılanır? A) Granüloza B) Teka C) Sertoli D) Leydig E) Wolf kanal hücreleri Doğru cevap: C Dişilerde fetal hayatta hiç AMH yoktur. AMH puberteden sonra küçük foliküller tarafından üretilen bir parakrin inhibitör faktördür. Kalan primordial foliküllerin aşırı yıkımını önler ve sadece bir dominant folikül oluşumunu sağlar. Erkeklerde ise AMH her zaman vardır, ama puberteden sonra testosteron tarafından baskılandığı için seviyesi düşer. İnterseks anomalilerinde testis dokusunun olduğunu gösteren çok duyarlı bir belirteçtir. Androjen insenstivite sendromlarında da testosteron ile baskılanmadığından puberteden sonra çok yüksek seviyede ölçülür. 8. haftada Leydig hücreleri oluşur ve testosteron sentezlemeye başlar. Testosteron Wolf kanalından epididimis, vas deferens, ejakulatuar kanal ve seminal vezikül oluşmasına neden olur. Testosteron ipsilateral kanalı lokal parakrin yolla etkiler, bu nedenle dişi fetusa dışardan testosteron verilmesi bu organların gelişimine neden olmaz. Dişide testosteron ve AMH olmadığı için Wolf kanalı gelişemez. Östrojen Wolf kanalının regrese olmasında rol oynar. Overin varlığından bağımsız olarak Wolf kanalı gelişemediğinde Müllerian kanal gelişir. Yani dişi gelişimi için östrojenin varlığı değil androjenin yokluğu gereklidir. Müllerian kanaldan uterus, tuba, serviks ve vajinanın proksimali meydana gelir. Wolf kanalı kalıntıları: 1. Paraovaryan kistler: Overin hilusunda yer alır. Paraooforon overle uterus arasında, epooforon (Rosenmüller organı) ise overin lateralinde ve üstünde yerleşmiştir. 2. Gardner kanal kisti: Vajina ve uterus yan duvarında yer alır. Genellikle asemptomatiktir. TUS (Nisan 1993, Eylül 2006) Gardner kisti aşağıdakilerden hangisinde lokalizedir? A) Mezosalfenks B) Uterus yan duvarı C) Serviks D) Vajina yan duvarı E) Vestibulum girişi Doğru cevap: D TUS (Nisan 2007) Aşağıdakilerden hangisi Gardner kanalı kistlerinin özelliklerinden biri değildir? A) Embriyonik kaynaklı olması B) Genellikle vajina yan duvarına lokalize olması C) Nadiren semptomatik olması D) Sıklıkla uterin anomalilere eşlik etmesi E) Mezonefrik kökenli olması Doğru cevap: D TUS (Nisan 1996) Paraovaryan kistlerin kökeni ile ilgili olarak aşağıdakilerden hangisi doğrusur? A) Müller kanalı B) Ürogenital sinüs C) Wolf kanalı D) Genital tüberkül E) Yolk kesesi Doğru cevap: C 6 Reprodüktif Endokrinoloji

16 Müllerian kanal aşağıya iner ve ortada birleşerek, uterovaginal kanalı oluşturur. Etraftaki mezenkimden endometriyal stroma ve myometriyum gelişir. Yukarıda birleşmemiş olan kısım çölemik (peritoneal) kaviteye açılıp tüpleri oluşturur. Uterus 10. haftada meydana gelir. Önce ortada, sonra yukarıya ve aşağıya doğru kavite oluşur. 20. haftaya kadar ortadaki septum yok olur ve endometriyum meydana gelir. Vajina embriyonik hayatın ilk 3 ayında gelişir. Distalde posterior üretranın geliştiği bölgede ürogenital sinüsle birleşerek sinus tüberkülü nü meydana getirir. Sinus tüberkülündeki endodermal doku prolifere olarak bir çift sinovajinal bulbu (vajinanın %20 distal kısmı) oluşturur. Uterovajinal kanalın en alt kısmı vajinal plak adı verilen solid bir dokuyla kaplanır. 2 ay içinde bu doku uzar ve santral deskuamasyonla kanalize olur. Periferal hücreler vajinal epitel halini alır. Vajinanın fibromuskuler duvarı uterovajinal kanalın mezoderminden kaynaklanır. Eksternal genitalyanın gelişimi: 6. haftada genital tüberkül, urogenital sinüs ve iki tane lateral labioskrotal katlantı mevcuttur. Genital tüberkül kloakanın iki tarafındaki doku katlantısının ortada birleşimiyle meydana gelir. Kloaka ürorektal septumla bölünür ve perineyi meydana getirir. Kloakal katlantıdan anteriorda ürogenital katlantı, posteriorda anal katlantı meydana gelir haftalarda testosteronun salgılanmasından bir hafta sonra maskulinizasyon başlar ve 14. haftaya kadar devam eder. Testosteron 5α redüktaz ile dihidrotestosterona (DHT) çevrilerek penis, skrotum, üretra, prostat ve bulboüretral bezin gelişimini sağlar haftalar arasında dişi fetusun androjen maruziyeti ile maskulinizasyon meydana gelebilir. Erkek fetusta da androjen seviyesi azsa yetersiz maskulinizasyon olur. TUS (Eylül 2005) Aşağıdakilerden hangisi dış genital organların fenotipini doğrudan etkileyen tek faktördür? A) Dihidrotestosteron aktivitesi B) XY kromozom yapısı C) Gonadın tipi D) Antimüllerian faktör yapımı E) Östrojen yapımı Doğru cevap: A Tablo 1. Dış genital organların gelişimi. Genital tüberkül Labioskrotal kabartı Ürogenital sinus Ürogenital sinüs katlantısı Erkek Penis Skrotum Üretra Prepisyum Dişi Klitoris Labium major Üretra + distal vajina Labium minor İntrauterin dönemde androjen maruziyetinin santral sinir sistemini etkileyerek cinsiyet gelişiminde rol oynadığı öne sürülmüştür. Üretranın dışarıya doğru gelişiminden Skene, ürogenital sinüsün dışarıya doğru gelişiminden Bartolin bezi meydana gelir. TUS (Eylül 1988) Vajinanın distal kısmı gelişmemiş bir primer amenoreli genç kızda, aşağıdaki embriyolojik dokulardan hangisi farklılaşma göstermemiştir? (Eylül-1988) A) Ürogenital sinüs B) Müller kanalı C) Wolf kanalı D) Bipotansiyel gonad E) Primordial germ hücreleri Doğru cevap: A Üriner sistemin embriyolojik gelişimi: Renal toplayıcı sistem ve üreterler mezodermden kaynaklanır. Pronefroz nonfonksiyoneldir ve rudimenter olarak kalır. Böbrek metanefrozdan gelişir. Mezonefrik duktun distalinde üreterik tomurcuklar meydana gelir. Metanefrik blastemden nefronlar, üreterik tomurcuklardan toplayıcı kanallar oluşur. Böbrekler önce mesane seviyesindedir. Sonra yukarıya doğru çıkarlar ve 90 derece dönerler. Ürogenital sinüsün üst kısmından mesane ve üretra gelişir. Allantois hindgutun vestigial divertikülüdür. Kalıntısına urakus (median umbilikal ligaman) denir. Bazen kistleşir ve urakal kist gelişir. Bazen de tamamen açık kalarak umbilikusa açılan urakal fistülü meydana getirir. TUS (Eylül 2008) Aşağıdaki oluşumlardan hangisinin embriyolojik gelişim açısından kökeni diğerlerinden farklıdır? A) Mesane B) Vajina inferior ucu C) Üretra D) Bartholin bezleri E) Serviks Doğru cevap: E Genital Organların Embriyolojik Gelişimi 7

17 Klinikte anormal embriyolojik gelişim: 1. Renal agenezi: Uterus, vajina ve tuba anomalileriyle birliktedir. Üreterik tomurcukların oluşmaması veya dejenere olması nedeniyle metanefrik blastemlerde gelişme olmaz. 2. Renal pozisyon anomalileri: Yukarıya çıkamayan ve rotasyon yapamayan böbrekler ortada buluşur. Buna atnalı böbrek denir. 3. Üreter ve renal pelvis duplikasyonu: Üreterik tomurcuğun erken bifurkasyonu nedeniyle meydana gelir. İki tane üreterik tomurcuk olduğundan iki ayrı toplayıcı sistem gelişir. Bunlardan biri mesaneye diğeri üretra, vajina veya vestibüle açılır. Bu nedenle ilk bulgu inkontinanstır. 4. Gerçek hermafrodizm: Aynı tarafta over + testis (ovotestis) veya bir tarafta testis diğer tarafta over mevcuttur. Overin olduğu tarafta AMH olmadığından tuba ve uterin horn oluşabilir. 5. Pseudohermafrodizm: Genotip ile eksternal genitalyanın uyumsuz olmasıdır. Hormon seviyesindeki veya reseptördeki anormallikten kaynaklanır. Erkek pseudohermafrodizm: Hipospadias, ürogenital ve labioskrotal katlantıların inkomplet füzyonu görülür. Dişi pseudohermafrodizm: Virilizasyon, klitoral hipertrofi ile ürogenital ve labioskrotal katlantıların bir miktar birleşmiş olduğu görülür. 6. Uterovajinal malformasyonlar: a. Vajinal plağın yetersiz kanalizasyonu b. Bir paramezonefrik kanalın yetersiz gelişimi c. Bir veya iki tarafta paramezonefrik kanalın bir kısmının gelişmemesi d. Paramezonefrik kanalların füzyon defekti Müllerian Anomalilerin Sınıflaması (American Fertility Society): 1. Segmental müllerian hipoplazi veya agenezi a. Vajinal b. Servikal c. Fundal d. Tubal e. Mikst 2. Uterus unikornis a. Rudimenter horn i. Komunikan ii. Non-komunikan (en sık formu) b. Rudimenter horn olmayan c. Kavite olmayan 3. Uterus didelfis 4. Uterus bikornis 5. Uterus septus 6. Uterus arkuatus 7. DES e bağlı anomaliler Uterus anomalilerin sıklık sırası (Müllerian agenezi dışındakilerin): Septus > Bikornis > Arkuat > Unikornis > Didelfis (Bkz. Habitüel Abortus ). 8 Reprodüktif Endokrinoloji

18 3 SEKSÜEL GELİŞİM BOZUKLUKLARI 1. DİŞİ PSEUDOHERMAFRODİZM: Kromozom 46 XX tir ve overler vardır. AMH (anti-müllerian hormon) olmadığı için iç genital organlar dişi yönünde gelişmiştir. Fetusun yüksek seviyede androjen maruziyeti nedeniyle dış genitalyada değişik derecelerde erkek yönünde gelişim görülür. Nedenleri: 1. Konjenital adrenal hiperplazi (androgenital sendrom): En sık dişi pseudohermafrodizm nedenidir. 2. Tümör veya ilaç kullanımı nedeniyle maternal dolaşımda yüksek düzeyde androjen bulunması 3. Plasental aromataz eksikliği TUS (Nisan 1992) Dişi pseudohermafroditizmin en sık nedeni aşağıdakilerden hangisidir? A) Kleinfelter sendromu B) Turner sendromu C) Testiküler feminizasyon D) Androgenital sendrom E) Hormon salgılayan over tümörü Doğru cevap: D Konjenital adrenal hiperplazi (Androgenital sendrom): Ambigü genitalyanın en sık nedenidir. Otozomal resesif geçişli bir hastalıktır. Kortizol sentezi için gerekli enzim- Şekil 1. Steroid hormonların sentez basamakları. Seksüel Gelişim Bozuklukları 9

19 lerden birinin eksikliğine bağlı olarak ortaya çıkar. Enzim eksikliği nedeniyle kortizol sentezlenemez ve buna cevaben ACTH salgısı artar ve adrenal hiperplazi gelişir. Adrenal androjenler artarak dişi fetusun maskulinizasyona yol açar. Dişi dış genitalya gelişimi 20. gebelik haftasında tamamlanır. 12. haftadan önce olan androjen maruziyetlerinde labial füzyon ve hipospadias meydana gelirken, daha geç haftalarda klitoral hipertrofi meydana gelir. Fenotip androjenin miktarı, androjene maruz kalma zamanı ve süresi tarafından belirlenir. Ancak klitorisin büyüklüğü androjene maruz kalma süresinden ziyade androjenin miktarından etkilenir. Tedavi uygulanmazsa postnatal dönemde de virilizasyon devam eder. 2-4 yaşında önce pubik bölgede, daha sonra aksilla, gövde ve sakrumda kıllanma meydana gelir. 2 yaşında epifizyal kıkırdaklar kapanır ve boy kısa kalır. Dış görünüş erkek gibidir. Akne, amenore, infertilite ve seste kalınlaşma görülür. İntrauterin dönemdeki hormonal etkiler cinsel kimliğin belirlenmesinde rol oynar. Bu nedenle bu kişilerde homoseksüel aktivitelere yatkınlık vardır hidroksilaz eksikliği: En sık görülen enzim eksikliğidir. 6. kromozomda CYP 21 geninde (21 hidroksilaz geni) meydana gelen mutasyon nedeniyle ortaya çıkar. Çoğunlukla karmaşık heterozigotluk (kromozomun her iki kopyasında farklı genetik lezyonun olması) vardır. 3 formu vardır: a. Tuz kaybettiren tip (%75): Aldosteronun da eksik olması nedeniyle hiponatremi, hiperpotasemi, asidoz ve nadiren hipoglisemi görülür. b. Sadece virilizasyonun olduğu tip c. Geç başlangıçlı (klasik olmayan): Adolesan çağda ve sonrasında hirsutizm, infertilite ve menstrual düzensizlik ortaya çıkar. Bazılarında ACTH cevabı yetersiz olduğu için androjen fazla sentezlenemez. Yine bazılarında enzim eksikliği çok az olduğu için semptomlar ortaya çıkmaz. Ailelerdeki semptomlar genellikle aynıdır. Tedavi olanların çocuklarında görülme olasılığı 1/100-1/200 civarındadır. Kız ve erkek fetuslar eşit risk taşır. TUS (Nisan 2000) Aşağıdakilerden hangi cinsel gelişme anomalisinde dış genital görünüm dişi değildir? A) 21 hidroksilaz defekti B) 5-alfa redüktaz eksikliği C) Komplet testiküler feminizasyon D) Swyer sendromu E) Turner sendromu Doğru cevap: A 2. 11β hidroksilaz eksikliği: 11 deoksikortizolün (compund S) kortizole, 11 deoksikortikosteronun (DOC) da kortikosterona dönüşememesi nedeniyle hipertansiyon, hipernatremi, hipokalemi ve hipokalemik alkaloz meydana gelir. 8. kromozomda bulunan CYP 11B1 mutasyonu nedeniyle ortaya çıkar. Renin-aldosteron sistemi baskılanır, DHEA ve androstenedion artar. Hafif virilizasyonun görüldüğü bir formu da mevcuttur. 3. 3β-OH dehidrogenaz eksikliği: Bu enzim hem overde hem de adrenal bezde bulunur ve DHEA hariç tüm steroidlerin sentezinde rol oynar. Yenidoğan döneminde mortalite yüksektir. DHEA dışındaki tüm steroid hormonları düşük seviyededir ve sadece DHEA düzeyi yüksektir. DHEA periferal dokuda daha potent androjenlere çevrilir. Kızlarda hafif virilizasyon, erkeklerde yetersiz maskulinizasyon ve hipospadias, yani ambigü genitalya mevcuttur. ACTH nın artmasına bağlı olarak 17-OH pregnanolon sentezi de artar. 21 hidroksilaz eksikliğinde olduğu gibi tuz kaybettiren ve kaybettirmeyen iki formu mevcuttur. Erişkinlerde polikistik over sendromu ve hiperinsülinizme bağlı olarak da 3β-OH dehidrogenaz eksikliği gelişebilir hidroksilaz (p450cc) eksikliği: Bu enzimde hem over hem de adrenal bezde bulunur. Sadece 17 hidroksilaz enzimi olmadan sentezlenebilen deoksikortikosteron, kortikosteron ve aldosteron artmıştır. CYP10 genindeki mutasyon ile meydana gelir. Hipertansiyon, hipernatremi ve hipokalemi mevcuttur. Androjen ve östrojenler sentezlenemediğinden dolayı infantil dişi eksternal genitalya ve primer hipergonadotropik amenore görülür. Ambigü genitalya sadece erkeklerde görülür. Progesteron seviyesi de yüksektir. YDUS (Temmuz 2011) On yedi yaşında, fenotipik olarak dişi görünümünde olan bir hasta, primer amenore nedeniyle başvuruyor. Bu hasta için yapılan ileri tetkiklerde, östrojen ve androjen düzeylerinin çok düşük, buna karşın serum progesteron düzeyinin yüksek olduğu ve aynı zamanda hastanın hipertansif olduğu saptanmıştır. Bu durumda kesin tanı aşağıdakilerden hangisidir? A) Galaktozemi B) Rezistan over sendromu C) 17-hidroksilaz yetmezliği D) Konjenital adrenal hiperplazi E) Testiküler feminizasyon sendromu Doğru cevap: C 10 Reprodüktif Endokrinoloji

20 Tanı: Yenidoğanda 21 hidroksilaz ve 11β hidroksilaz eksikliğinde 17-OH progesteron düzeyi kat artar. Mineralokortikoid eksikliğini saptamak için renin ölçülür. Erişkinlerde 21 hidroksilaz eksikliğinde 17-OH progesteronun konsantrasyonu sabahları 200 ng/ml den düşük olmalıdır. 800 ng/ml den yüksekse KAH tanısı konur ng/ml arasındaki değerler için ACTH testi uygulanmalıdır. ACTH a cevaben dramatik şekilde 17-OH progesteron sentezi artar. DHEAS androstenedion ve testosterona dönüştüğü için genellikle normal sınırlar içindedir. 17-OH progesteron karaciğerde pregnanetriole çevrilerek idrarla atılır. 21 hidroksilaz eksikliğinde idrarda pregnanetriol seviyesi yükselir. 11β hidroksilaz eksikliğinde 11-deoksikortizol ve 17-OH progesteron seviyeleri artmıştır. 3β-OH dehidrogenaz eksikliğinde 17-OH pregnanolon ve DHEAS düzeyi yüksektir. 17 hidroksilaz ve 3β-OH dehidrogenaz eksikliğinde 17-OH progesteron sentezi artmaz. 21 hidroksilaz ve 3β-OH dehidrogenaz eksikliğinde renin sentezi artarken, 11β hidroksilaz eksikliğinde artan DOC nedeniyle renin seviyesi düşer. Sınırda olan yükseklikler ACTH uyarısı ile bariz hale gelir. YDUS (Temmuz 2011) 21-hidroksilaz enzim eksiklğine bağlı konjenital adrenal hiperplazide yapımı artan ara madde ya da metabolit aşağıdakilerden hangisidir? A) 17-hidroksipregnenolon B) Deoksikortikosteron C) Pregnanetriol D) Pregnandiol E) Dehidroepiandosteron Doğru cevap: C TUS (Nisan 1994) Konjenital adrenal hiperplazisi olan dişi pseudohermafroditte aşağıdakilerden hangisi görülmez? A) Klitoral hipertrofi B) Kanda 17-hidroksiprogesteron artışı C) İdrarda pregnandiol artışı D) Virilizasyon E) Kısa boy Doğru cevap: C (Pregnandiol progesteronun metabolitidir). Prenatal tanı: 21 hidroksilaz eksikliğinde amniyotik sıvıda 17-OH progesteron (sadece tuz kaybettiren tipte) ve androstenedion artmıştır. 11β hidroksilaz eksikliğinde ise amniyotik sıvıda 11 deoksikortizol, maternal idrarda tetrahidro 11-deoksikortizol düzeyleri artmıştır. Eksiklik az miktarda ise amniyotik sıvıdaki hormon seviyeleri normal olabilir. Bu nedenle artık genetik tanı tercih edilmektedir. Riskli fetuslar için 4-5. gebelik haftalarında deksametazon başlanır. Koryon villus örneklemesi (CVS) ile genetik tanı konur. Fetus erkekse veya CVS sonucu normalse deksametazon tedavisi gereksiz olacağı için kesilir. Deksametazonun fetus üzerinde ispatlanmış bir zararı yoktur. Annede hiperglisemi, GİS problemler ve stria görülebilir. 2. trimesterde doz azaltılabilir veya maternal estriol ile doz ayarı yapılabilir. Tedavi: Hidrokortizon + fluorohidrokortizon tedavisi uygulanır. Amaç 17-OH progesteronu ng/dl arasında ve renini normalin alt sınırında tutmaktır. Cerrahi gibi majör streslerde ek hormon desteği gerekir. Erken dönemde yapılan cerrahi oldukça başarılıdır. Perine operasyonu geçiren bazı kişilerde normal doğum sırasında vajinal hematom veya kanama meydana gelebilir ve sezeryan gerekebilir. Erkek tipi pelvik yapı beklenmez, ancak tedaviye kemik yaşı olduğunda başlanmışsa pelvis dar olabilir. Gebelikte steroid dozu değiştirilmez ve teratojenik etki görülmez. Bebek doğduğunda, intrauterin dönemde adrenal aktivitesi baskılandığı için adrenal yetmezlik açısından incelenmelidir. Çocukluk çağında aşırı tedavi uygulandığında Cushing sendromu, osteopeni ve büyüme geriliği, yetersiz tedavi uygulandığında ise boy kısalığı, infertilite ve hirsutizm görülür. Bazen prematür pubertal büyüme meydana gelir. Böyle durumlarda GnRH agonisti, testolakton (aromatazı inhibe eder) ve flutamid verilir. Ama genellikle nihai boy kısa kalır. YDUS (Temmuz 2011) Aşağıdaki amenore nedenlerinden hangisinin tedavisinde östrojen ve glukokortikoid birlikte verilmelidir? A) 3ß-hidroksisteroid dehidrogenaz B) 17-hidroksilaz defekti C) Aromataz defekti D) 17ß-hidroksisteroid dehidrogenaz defekti E) 5α-redüktaz defekti Doğru cevap: B (17 hidroksilaz eksikliğinde hipergonadotropik hipogonadizm olduğu için glukokortikoidle beraber östrojen de verilmelidir). Seksüel Gelişim Bozuklukları 11

21 Maternal dolaşımdaki androjenin yüksek olması nedeniyle maskulinizasyon: Gebelikte kullanılabilecek gestajenler sadece doğal progesteron ve 17 OH progesteron ailesidir (medroksiprogesteron asetat, siproteron asetat, 17 OH progesteron). Androjen salgılayan tümörler varlığında veya androjenik etki gösteren progestin ya da danazol gibi ilaçların kullanımında, dişi fetusta progresif olmayan virilizasyon meydana gelir. Hormonal tedaviye gerek yoktur, cerrahi düzeltme yeterlidir. TUS (Eylül 1999) Gebede hangi steroid hormonun kullanılması kız fetusta genital sistemde değişikliğine yol açmaz? A) Medroksiprogesteron asetat B) Noretindron C) Noretisteron D) Danazol E) Testosteron Doğru cevap: A Aromataz eksikliği: Nedeni 15. kromozomdaki CYP19 geninde meydana gelen mutasyonlardır. Plasentada aromatizasyon olmaz ve plasental östrojen sentezinde kullanılan fetal androjen seviyeleri yükselir. Hem annede hem de kız bebekte maskulinizasyon görülür. Tanı DHEA ve DHEAS ile yapılan bir test ile konur. Plasental aromataz eksikliğinde bunlara hiç cevap yokken plasental sülfataz eksikliğinde DHEA a cevaben maternal östrojen artar. Overde de östrojen sentezi olmadığı için pubertal gelişim olmaz. FSH artışı ile hafif virilizasyonun eşlik ettiği hipergonadotropik hipogonadizm meydana gelir. 2. ERKEK PSEUDOHERMAFRODİZM Kromozom 46 XY dir. AMH olduğu için müllerian yapılar yoktur. Uterusun olmadığı tek grup budur. Yetersiz androjenik uyarı nedeniyle dış genital organlarda dişi yönünde gelişim olur. Nedenleri: 1. Androjen insensitivite sendromları 2. Anormal androjen sentezi Androjen insensitivite sendromları 1. Testiküler feminizasyon (komplet androjen insensitivitesi): X e bağlı resesif geçişli bir hastalıktur. Androjen reseptöründe fonksiyon bozukluğu mevcuttur (androjenin reseptöre bağlanma bozukluğu). AMH olduğu için müllerian yapılar yoktur ve testisler inguinale kadar inmiştir, ancak testosteron olmadığı için skrotuma inememiştir. Vajina sadece ürogenital sinüsten geliştiği için kısadır ve ucu kördür. Testisler normal yapıdadır, ama azospermi ve leydig hücre hiperplazisi görülebilir. Memeler büyüktür ve aksiller-pubik kıllanma çok azdır. Primer amenorenin 3. en sık nedenidir. İnguinal hernisi veya kitlesi olan çocuklarda akla gelmelidir. Müllerian agenezi ile ayırıcı tanısı yapılmalıdır. Tablo 1. Müllerian agenezi ve testiküler feminizasyonun ayırıcı tanısı. Karyotip Heredite Seksüel kıllanma Testosteron seviyesi Eşlik eden anomaliler Gonadal neoplazi Müllerian agenezi 46 XX Bilinmiyor Normal dişi Normal dişi Sık - Testiküler feminizasyon 46 XY X e bağlı resesif Az/yok Normal veya yüksek erkek Seyrek %5 LH ve östrojen yüksek, testosteron ve FSH seviyesi normal veya hafif yüksektir (erkeğe göre). Pubertede virilizasyon olmadığından, gonadektomi yaşlarında pubertal gelişim tamamlandıktan sonra yapılır (Y kromozomu olan hastalıklar arasında sadece testiküler feminizasyonda tanı koyar koymaz gonadektomi yapmaya gerek yoktur). Böylece o zamana kadar endojen hormonlarla pubertal gelişime izin verilmiş olunur. Germ hücreli tümör oluşumunun insidansı %5-10 dur ve genellikle 25 yaşından sonra görülür. Postoperatif dönemde mg konjuge östrojen veya 1 mg östradiol ile hormon replasmanı yapmak gerekir. Vajinal lubrikasyon yoksa veya ph asidik olmuyorsa doz ayarı gereklidir. Hastaların 1/3 ünde aile hikayesi yoktur ve yeni bir mutasyon olmuştur. TUS (Eylül 1991) Aşağıdakilerden hangisinde reseptör direnci vardır? A) Testiküler feminizasyon B) Gonadal yetmezlik C) Bilateral adrenal hipoplazi D) XY gonadal disgenezis E) Galaktozemi Doğru cevap: A 12 Reprodüktif Endokrinoloji

22 TUS (Eylül 1996) Periferik dokularda androjenlere total direncin olduğu hastalık aşağıdakilerden hangisidir? A) Gonadal yetmezlik B) Bilateral adrenal hipoplazi C) Testiküler feminizasyon D) Klienfelter sendromu E) Swyer sendromu Doğru cevap: C TUS (Nisan 1998) Testiküler feminizasyonda aşağıdakilerden hangisi doğrudur? A) Androjen reseptör defekti vardır B) Testisten testosteron üretilemez C) 5alfa-redüktaz enzim eksikliği vardır D) Progesteron inhibisyonu vardır E) AMH salınımında defekt vardır Doğru cevap: A TUS (Eylül 2006) Aşağıdakilerden hangisi komplet androjen insensitivite sendromunun bulgularından biri değildir? A) 46,XY genotipi B) Testis varlığı C) Dişi dış genitalia D) Dişi sekonder seks karakterleri E) Otozomal geçiş Doğru cevap: E YDUS (Temmuz 2011) Primer amenore nedeniyle başvuran 18 yaşındaki bir hastanın öyküsünden şimdiye kadar verilen hormon ilaçlarına rağmen adet görmediği öğrenilmiştir. Muayenesinde, meme gelişiminin olduğu, aksiller ve pubik kıllanmanın az ve dış genital organların inspeksiyonla dişi olarak geliştiği gözlenmiştir. Hormon profilinde FSH 5 IU/ml, LH 15 IU/ml, östradiol 35 pg/ml, total testosteron 4,5 ng/ml olarak saptanmıştır. Bu hasta için en olası tanı aşağıdakilerden hangisidir? A) Hipotalamik hipofizer yetmezlik B) Hipertekozis C) Mayer-Rokitansky-Kuster-Hauser sendromu D) Gebelik E) Komplet androjen insensitivite sendromu Doğru cevap: E 2. İnkomplet androjen insensitivitesi: Androjen insensivite sendromununun fenotipik spektrumu testiküler feminizasyondan normal infertil erkeğe kadar değişkenlik gösterir. İnkomplet form komplet formun 1/10 sıklığındadır. Bulgular hafif kliteromegali ve labial füzyon ile tam ambigü genitalya arasında değişen bir spektruma sahiptir. Bunun nedeni aynı genetik mutasyon sonucunda değişik prezentasyonların ortaya çıkmasıdır. Reseptör seviyesi ve androjenin reseptöre olan afinitesi ile maskulinizasyon arasında birebir ilişki yoktur. Yani spesifik genotiple fenotipi predikte etmek mümkün değildir. Bazı inkomplet androjen insensitivitesi olgularında androjen tedavisi (topikal dihidrotestosteron) ile virilizasyon sağlanmıştır. Ama kimlerin androjen tedavisine cevap vereceği de önden tahmin edilemez. Hormon profili testiküler feminizasyonla aynıdır. Azospermi ve oligospermi olan erkeklerdeki insidansı %40 civarındadır. Rifenstein (LUNS) sendromunda erkek yönünde gelişim için yeterli fallus büyüklüğü vardır, ama bunun yanı sıra perineal hipospadias da görülebilir. Pubertede seviyesi yükselen androjen östrojene çevrilir ve jinekomastiye neden olur. Bu kişiler infertildir. 3. 5α-redüktaz eksikliği (pseudovajinal perineal hipospadias): Otozomal resesif geçişlidir. 5α-redüktaz enziminin iki izotipi vardır. Tip 1 (5. kromozomda) deride, tip II (2. kromozomda) ise reprodüktif sistemde bulunur ve testosteronu dihidrotestosterona çevirir. Tip II enzim konsantrasyonu veya aktivitesindeki düşüş ya da enzim veya kofaktörün testosterona olan afinitesinde azalma nedeniyle erkek pseudohermafrodizmi meydana gelir. Vajinal hipoplazi ve ciddi perineal hipospadias vardır. Testis fonksiyonu normaldir. Testosteron olduğu için epididimis, vas deferens ve seminal vezikül gelişmiştir. Ejakulatuar kanal vajinaya açılır. Dihidrotestoron uyarısına ihtiyaç duyan prostat, üretra ve eksternal genital organlarda gelişme eksikliği vardır. İnkomplet androjen insenstivitesinde olduğu gibi hipospadias ve labioskrotal füzyon eksikliği görülür. Üretral ve vajinal açıklıklar ayrıdır, bu nedenle genellikle büyük klitorisli kız olarak kabul edilir. İnkomplet androjen insensitivitesinden farklı olarak pubertede maskulinizasyon olur ve jinekomasti olmaz. Dihidrotestosteron fetustaki virilizasyon için şarttır, ama puberte ve sonrasında dihidrotestosteron olmadan da genital virilizasyon gerçekleşir. Tanıda T/DHT oranına bakılır. Özellikle hcg stimülasyonu ile bu oran çok yüksektir ve genital deri fibroblast kültürü ile tanı doğrulanır. Fallus yeterince büyük değilse cinsiye- Seksüel Gelişim Bozuklukları 13

23 Tablo 2. Androjen insensitivite sendromlarının ayırıcı tanısı. 5α- red. eksikliği Komplet a.i. İnkomplet i.a. Rifenstein İnfertil Spermatogenez Müllerian yapılar Genetik geçiş Meme Eksternal genital Az Yok Otozomal resesif Erkek Dişi Yok Yok X- resesif Dişi Dişi Yok Yok X-resesif Dişi Kliteromegali Yok Yok X-resesif Jinekomasti Hipospadias Yok Yok X-resesif Jinekomasti Erkek ti kız olarak kabul edilir ve pubertede virilizasyon olmasın diye ve neoplazi gelişimini önlemek için tanı konar konmaz gonadektomi yapılır. Erkek olarak kabul edilenlerde fertilite korunabilir. Vücut ve yüzde kıllanma ile akne normalden daha az görülür. Bunun yanısıra spermatogenez, kas kütlesi, libido ve ses kalınlığı normal erkeklerdeki gibidir. Homozigot ve XX kromozomu olan kişilerde sadece vücut kıllanmasında azalma ve gecikmiş menarş görülür. Fertilite normaldir. TUS (Nisan 2011) Fenotipi dişi olan bir hastada aşağıdakilerden hangisi androjen insensitivite sendromu ile 5α-reduktaz defekti ayırıcı tanısında belirleyicidir? A) Amenore B) Genotip C) Meme gelişimi D) Müllerian agenezi E) Gonad yapısı Doğru cevap : C Anormal androjen sentezi: 1. Testiküler steroidogenez eksikliği: Otozomal resesif geçişlidir. 3 enzim eksikliği olabilir: a. 3β-OH dehidrogenaz b. 17 hidroksilaz (p45017) c. 17β-OH dehidrogenaz: 17β-OH dehidrogenaz sadece testiste vardır. Androstenedion ve estron normal seviyededir, ama testosteron seviyesi düşüktür. Bu nedenle yenidoğanda dış genitalya kız gibidir ve testis inguinal kanalda kalmıştır. Özellikleri 5α- redüktaz eksikliğine çok benzer. AMH olduğu için müllerian yapılar yoktur. Çocuk genellikle kız yönünde yetiştirilir. Pubertede LH artışı ile androstenedion, etkilenmemiş 17β-OH dehidrogenaz izotipleriyle testosterona çevrilebileceğinden virilizasyon olur. Bu nedenle puberteden önce gonadektomi yapılmalıdır. 2. Gonadotropine dirençli testis (LH reseptör mutasyonu): Otozomal resesif geçişlidir. Leydig hücrelerinin anormal diferansiyasyonu nedeniyle meydana gelir. LH- hcg reseptöründe direnç vardır. Müllerian yapılar yoktur ve vas deferens, epididimis ve seminal vezikül normaldir. Yenidoğan, ambigü genitalyası olan kız veya kriptorşidizm ve Leydig hücre hipoplazisi/agenezisi olan erkek görünümündedir. Reseptörlerdeki mutasyonlar ile bulgular değişkenlik gösterir. Gonadotropinler yüksektir. 3. Konjenital lipoid adrenal hiperplazi: Otozomal resesif geçişlidir. Kolesterolün mitakondrinin dış membranından iç membranına transferi, steroid sentezi için hız kısıtlayıcı basamaktır ve bu transferdeki en önemli protein STAR (steroidogenik akut regülator protein) dir. Bunun gonad ve adrenalde mutasyonu nedeniyle steroid sentezi çok az miktarda olur. Gelişim dişi yönündedir ve pubertede feminizasyona yetecek kadar hormon sentezlenir. Plasenta ve beyinde bu proteinin fonksiyonu yoktur. 4. AMH sentezi, sekresyonu ve cevap defekti (Uterin herni sendromu): Ya AMH sertoli hücrelerinden sentezlenmiyordur, ya da müllerian kanallar AMH reseptörlerine cevap vermiyordur. Otozomal resesif geçişlidir. Normal erkek görünümü vardır. Uterus ve fallop tüpleri inguinal herni kesesi içindedir ve inmemiş testis vardır. Fertilite nadiren korunur. 3. GONADAL GELİŞİM BOZUKLUKLARI: AMH olmadığı için müllerian yapılar gelişmiştir. Karyotip genellikle anormaldir, ama normal de olabilir. Tipleri 1. Erkek pseudohermafrodizm 2. Gerçek hermafrodizm 3. Gonadal disgenezi 14 Reprodüktif Endokrinoloji