HEPATİK ENSEFALOPATİ. Dr. Sait BAĞCI. GATA Gastroenteroloji BD

Transkript

1 HEPATİK ENSEFALOPATİ Dr. Sait BAĞCI GATA Gastroenteroloji BD

2 TANIM Hepatik ensefalopati (HE) (Hepatik Koma, Portosistemik ensefalopati) sirozun prognostik önem taşıyan, sık görülen ve ciddi bir komplikasyonudur. Ciddi karaciğer yetmezliği olan hastalarda ortaya çıkan, beyin fonksiyonlarının reversibl olarak bozulmasıyla karakterize, nöropsikolojik fonksiyonlarda minimal bir bozukluktan komaya kadar değişen bulgular spektrumunu içeren bir tablodur.

3 SINIFLAMA Karaciğer hastalığına göre Tip A (akut karaciğer yetmezliği ile birlikte) Tip B (karaciğer hastalığı olmaksızın, portalsistemik by-pass ile birlikte) Tip C (siroz ile birlikte) Nörolojik belirtilerin süre ve özelliklerine göre Epizodik (akut) Persistan (kronik) Minimal (subklinik) Ferenci P et al. Hepatology 2002;35:

4 Olgu Sunumu Hasta S.Ş., erkek, 1944 doğumlu Ocak 2006 Özofagus varis kanaması tablosuyla başvuruyor. Skleroterapi ile kanama kontrolü sağlanıyor ÖYKÜ: 2005 yılında Anemi etyolojisi araştırılırken özofagus varisleri. Görüntüleme yöntemlerinde portal ve splenik ven geniş, hafif splenomegali Kc iğne biyopsisi: Presirotik bulgular (Temmuz 2005) Etyoloji belirlenemmemiş.

5 ÖZGEÇMİŞ: DM, Tiroidektomi İnsülin ve Levotiron kullanıyor.alkol sigara yok, S0YGEÇMİŞ: Özellik yok F.M. : Tioridektomi skarı dışında sistemik bulgular doğal. LAB: Hb 12.6 g, BK 3200,PLT , AKŞ 147 mg/dl, GGT 50 IU, Alb 4 gr/dl, PTZ 12.5 sn. US de assit mevcut. Transplantasyon hazırlık tetkiklerine başlandı. Diyet, İnsulin (Lantus 18 Ü), Diüretik (Aldacton 100 mg), Dideral (4x1/4 tab), PPİ tedavisiyle taburcu.

6 Temmuz 2006 Özofagus varis kanamasıyla başvuruyor. Bu yatışında TİPS uygulanıyor Ekim 2007 Halsizlik, yorgunluk, konuşma güçlüğü, aşırı unutkanlık, idrarını tutamama yakınmasıyla başvuruyor.(?)

7 ÖYKÜ: 3 gündür mevcut olan şikayetlerinden önceki 2 günde ishal, bulantı, kusma F.M.:Şuur açık, koopere, oryante. Flapping (±) LAB: Hb 12.5 g, BK 5200, PLT , AKŞ 137 mg/dl, Alb 3 g/dl, PTZ 16.5 sn

8 PATOGENEZ Tam olarak aydınlatılamamıştır Normalde karaciğer tarafından efektif bir şekilde metabolize edilen substansların beyinde oluşturduğu bozukluklar sonucu ortaya çıktığı kabul edilmektedir Amonyak, patogenezde rol oynayan en önemli faktör olmaya devam etmektedir

9 Amonyak Amonyak, barsaklarda değişik kaynaklardan oluşturulur: Diyetin nitrojen içeriği Glutaminin (glutaminaz ile) deaminasyonu Kolonik florada bulunan üreaz tarafından ürenin yıkılması

10

11

12 Kaslar Amonyak Metabolizmada anabolik bir artış, kandaki amonyak konsantrasyonunu azaltabilir. Diğer taraftan ilerlemiş sirozda negatif bir protein balansının olduğu biliinmektedir. Değişik klinik durumlarda bu balans kısmen tersine cevrilebilir; izolosin infüzyonları GİS kanamasında anabolik steroidler (akut alkolik hepatitte) normal protein içerikli diyet HE de dallı zincirli amino asitler HE de

13 Amonyak Böbrek GİS kanaması Dehidratasyon Diüretik alımı sonrasında böbrekte amonyak Plazma volumünde artış sonrasında idrarda üre atılımında artış ve amonyak Cordoba J. Semin Liver Dis 2008;28(1):70-80

14 Amonyak Beyin Amonyak toksisitesinin moleküler mekanizmaları : (1) nörotransmitter metabolizmasındaki anormallikler (2) oksidatif stres trarafından indüklenen nörotoksisite Cordoba J. Semin Liver Dis 2008;28(1):70-80

15 Amonyak Beyin (Nörotransmitter anormalliği) Glutamat-glutamin siklusu, amonyak tarafından bir çok basamakta etkilenir İnhibitör GABA nörotransmisyonu: Gama aminobütirik asid (GABA) reseptör agonisti olan nörosteroidlerin aktivasyonu, mevcut mekanizmalardan biridir

16 Amonyak Beyin (oksidatif stres) Amonyak, beyinde oksidatif stresi uyarır Mitokondrial fonksiyon ve normal nörotransmisyon bozulur Astrositlerdeşişmeye yol açar Selüler hidrasyonda değişiklik, HE nin nörolojik belirtileri ve beyin ödeminden sorumlu tutulmuştur

17

18 Amonyak Kan seviyeleri ile HE varlığı ve şiddeti arasında ilişki? Kan-beyin ph sı : Fizyolojik ph da kan amonyağı ionize (NH4 + ) Kan ph artışı kan-beyin bariyerini diffüzyonla geçebilen non-ionize amonyak (NH3) Kompartmanlar arası ph farklılığı konsantrasyon farkı Aktif taşıyıcıların varlığı (?) : Kan-beyin bariyerinden geçişin en az % 20 si, aktif transport yoluyla ionize (NH4 + ) olarak gerçekleşebilmekte Serebral kan akımı ve geçirgen yüzey alanları

19 İnflamasyon Her iki durumda da yüksek amonyak seviyelerine rağmen HE, sirozda görülmekte konjenital portal-sistemikşantlarda görülmemekte Sirozdaki epizodik HE gelişimini izah edebilecek tek faktör : inflamasyon Blei AT. J Hepatol 2004;40:

20 İnflamasyon Sistemik inflamatuvar cevap belirteçlerinin varlığı, HE ile ilişkilendirilmiştir Akut karaciğer yetmezliğinde ciddi HE ye ilerleme, enfeksiyonla birliktedir Kültürlerde astrositlerin sitokinlere maruz kalması, astrositşişmesine yol açar İnflamatuvar cevap, kan-beyin bariyerini toksinlerin etkilerine açabilir İlerlemiş sirozlu hastalarda subklinik enfeksiyon varlığı gösterilmiştir

21 Presipitan Faktörler İlaçlar ve kimyasallar sedatif ve trankilizanlar narkotikler alkol Amonyak üretimi, emilimi ve beyine girişinde artış diyetle aşırı protein alımı gastrointestinal kanama enfeksiyon hipokalemi gibi elektrolit bozuklukları metabolik alkaloz kabızlık

22 Dehidratasyon kusma ishal hemoraji diüretikler geniş volümlü parasentez) Vasküler oklüzyon portal ven, hepatik ven trombozu Porto-sistemikşantlar radyografik veya cerrahi yerleştirilen şantlar spontanşantlar Hipoksi Primer hepatosellüler karsinom

23 KLİNİK ve TANI Kronik karaciğer hastalığıyla uyumlu klinik bulgular Fakat, akut fulminan yetmezlikli hastalarda, bazı bulgulara (kas erimesi, spider telanjiektazi, palmar eritem gibi) rastlamak mümkün olmayabilir Öyküde presipitan faktörlerin varlığı Uyku ritmindeki bozukluklar: Çok yeni bir çalışmada uyku düzenindeki değişikliklerin, sirozlu hastalarda ensefalopati varlığı ve derecesiyle ilişkili olmadığı ileri sürülmüştür (Montagnese S et al. EASL 2008) İlerleyen tablolardaki nörolojik bulgular; asteriksis, hiperaktif derin tendon refleksleri ve çok nadiren de geçici olarak deserebre postürüdür

24

25 Nöropsikolojik Değerlendirme Elektrofizyolojik testler EEG Uyarılmış potansiyeller Psikometrik Testler Epizodik HE Confusion Assesment Method (CAM) West Haven skalası Hepatic Encephalopathy Scaling Algorithm (HESA) Clinical Hepatic Encephalopathy Staging Scale (CHESS) Minimal HE Psychometric Hepatic Encephalopathy Score (PHES) Critical Flicher Frekansı (CFF)

26 Nöropsikolojik Değerlendirme Öneri Yatak başında uygulanabilen basit sistemler (son olayların hatırlanması, yazma-çizme, şekil yapma, sayı birleştirme testi vb) Ferenci P et al. Hepatology 2002;35: Bir çok nörolojik skala ve nöropsikolojik testin kombinasyonu

27

28 Biyokimyasal Testler Rutin biyokimyasal testler karaciğer hastalığının ciddiyetinini belirlenmesi ayırıcı tanı (hipoglisemi, elektrolit bozuklukları, üremi, entoksikasyon vb) Amonyağın venöz veya arteryel kan seviyeleri tanı koydurucu değildir

29

30 Hiperamonyemi Ayırıcı Tanısı Reye Sendromu Renal hastalık Üreaz üreten mikroorganizmalarla üriner enf. Üreterosigmoidostomi Şok Ağır egzersiz/ciddi kas faaliyeti Sigara / alkol Yenidoğan metabolizma defektleri Parenteral nütrisyon Yüksek doz kemoterapi Bazı ilaçlar (Valproik asit, barbitüratlar, narkotikler, diüretikler )

31 Beyin Görüntüleme Yöntemleri MR, HE de standart teknik olmuştur T1 ağırlıklı görüntülerde tipik bir pallidal hiperintensite (manganez birikimi) mevcuttur Ayırıcı tanıda da yardımcıdır MR spektroskopide ; glutamin artışı, myoinositol azalması belirlenir PET : Kortekste azalmış, talamus, kaudat lob ve beyincikte artmış insülin kullanımıyla uyumlu görünüm

32

33 AYIRICI TANI Metabolik Ensefalopatiler Hipoglisemi Elektrolit bozukluğu Hipoksi Azotemi Karbondioksit narkozu Toksik ensefalopatiler Salisilat ve ağır metaller Alkol İlaçlar Sedatifler,trankilizanlar İntrakranial lezyonlar Kanama (subdural hematom vb) Enfarktüs Tümör Enfeksiyonlar Menenjit, abse Ensefalit Diğer Nöropskiyatrik hst Epilepsi ve nöbet sonrası

34 Olgu Sunumu (devam) Ekim 2007 Halsizlik, yorgunluk, konuşma güçlüğü, aşırı unutkanlık, idrarını tutamama yakınmasıyla başvuruyor. F.M.:Şuur açık, koopere, oryante. Flapping (±) LAB: Hb 12.5 g, BK 5200, PLT , AKŞ 137 mg/dl, Alb 3 g/dl, PTZ 16.5 sn (?)

35 Diüretik kesildi Metronidazol tab 250 mg 3X1 Laktuloz susp 3x30 ml ilave edildi. Oral alımı devam etti. 4 gün sonra taburcu edildi.tedavisine Laktuloz susp 2x15 ml ilave edildi.

36 TEDAVİ Amonyak metabolizmasına yönelik tedavi Kolondan amonyak emiliminin azaltılması Antibiotikler (neomisin, rifaximin, vancomycin, metronidazol) Emilmeyen disakkaridler (laktuloz, laktilol) Kolonik floranın değiştirilmesi ( Probiotik-prebiotik?, acarbose kullanımı ) Protein kısıtlaması (?)

37 Disakkaridler - Antibiotikler Bir meta analizde : disakkaridler HE tedavisinde etkili gibi görünmekle birlikte, bunun sağlam bir kanıtı?, ayrıca, antibiotikler daha üstün, fakat uzun süre alındıklarında antibiotiklerin yan etkileri! Als-Nielsen B et al. BMJ 2004;328:1046

38 Protein kısıtlaması Kanıta dayalı temel? Tersine, protein kısıtlaması beslenme durumunu bozar ve artan protein yıkımıyla daha zararlı olabilir Epizodik HE li hastalarda yapılan tek randomize çalışmada, düşük ve normal protein alan hastaların tedavi sonuçları arasında bir farklılık bulunmamıştır Cordoba J et al.j Hepatol 2004;41:38 43

39 Nontoksik nitrojen bileşiklerinin sentezinin uyarılması: L-ornithine L-aspartate(LOLA) L-ornithine phenylacetate(op) orta derecede bir glutamin sentezi sağlar ve plazma amonyak seviyesini azaltırlar. Glutaminin bir taraftan sentezini artırırken diğer taraftan idrarla atılımını kolaylaştıran OP nin, daha etkili ve kalıcı sonuçlara yol açtığı, hayvan çalışmalarında ortaya konulmuştur (Jalan R et al. Med Hypotheses 2007;69: , Wright G et al. Hepatology 2007; 46 (Supple):604A ) İdrarla nitrojen atılımının artırılması sodyum benzoate

40 Flumazenil in faydalı etkisi kısa süreli olup sağkalımı da artırmamakta Melatonin, L-Carnitine, memantine, serotonin ve opioid antagonistleri, henüz araştırılmakta Antiinflamatuvarların kullanımı ve etkinliği (?)

41 Plazma osmolalitesini arttırılması, fulminan hepatik yetmezlikli hastalarda beyin ödemi tedavisini kolaylaştırır (aquaretik ilaçlar) Karaciğer destek cihazları (MARS, PROMETHEUS) Karaciğer transplantasyonu

42 Olgu Sunumu (devam) Hastanın unutkanlık, hareketlerinde ve konuşmasında yavaşlık şikayeti devam etti. (?)

43 Şubat 2008 Tedavisine LOLA granül 2X1 ilave edildi. Yakınmaları minimal düzeye indi.

44 Porto-sistemikŞantların Daraltılması Maelux G et al. AJR 2007; 188:

45 Porto-sistemikŞantların Kapatılması Crespo L et al. Rev Esp Enferm Dig 2007; 99 (11):

46 HE Tiplerine Göre Tedavi Önerisi Epizodik (akut) HE : (a) Presipitan faktörlerin belirlenmesi ve düzeltilmesi, (b) Kan amonyak konsantrasyonunu azaltılması: Oral lactulose (45-90 g/gün) veya lactitol, (oral tölere edemeyenlerde lavman) Antibiotik (neomycin 4-6 g/gün, rifaximine 3X400 mg/gün, metronidazol 3x250 mg/gün)) LOLA İV inf (20 g/gün, en az dört saatte) Alternatif olarak sodium benzoate (2x5 g/gün) Protein kısıtlaması önerilmez

47 HE Tiplerine Göre Tedavi Önerisi Persistan (kronik) HE: Sürekli lactulose alımı önerilir Protein kısıtlaması yapılmaz Özellikle protein alımına hassas kişiler, bitkisel protein ya da dallı zincirli amino asit alımına yönlendirilir Oral LOLA (granül) kullanımı (?)

48 HE Tiplerine Göre Tedavi Önerisi Minimal (subklinik) HE : Sürekli lactulose kullanımından istifade edebilir Mental durumunun psikometrik testlerle ayrıntılı olarak ortaya konabilmesi, yol gösterici olabilir Protein kısıtlaması yapılmaz Oral LOLA (granül) kullanımı (?)

49 TÜRK MİLLİ TAKIMINA BAŞARILAR