GEBELİKTE PROGESTERON KULLANIMI. Doç Dr Abdulkadir TURGUT İstanbul Medeniyet Üniversitesi Tıp Fakültesi Kadın Hastalıkları ve Doğum Anabilim Dalı

Transkript

1 GEBELİKTE PROGESTERON KULLANIMI Doç Dr Abdulkadir TURGUT İstanbul Medeniyet Üniversitesi Tıp Fakültesi Kadın Hastalıkları ve Doğum Anabilim Dalı

2 TARİHÇE

3 TARİHÇE 1929 da progesteron CORNER VE ALLEN tarafından corpus luteumdan saflaştırıldı ve ardından gebelik için önemli olduğu gösterildi de WENNİNG ve BROWNE plasentanın progesteron sentezlediğini gösterdi. Van weganen ve newtonun yaptığı fetektomi (plasenta bırakılarak) çalışmasıyla progesteronun plasenta ve/veya anne kaynaklı olduğu gösterildi. Son olarak 1945 de BLOCH deuterium işaretli kolesterol verdiği gebelerin idrarında deuterium işaretli pregnandiolu göstererek maternal kolesterolün plasental progesteronun substratı olduğunu gösterdi.

4 Çoğu memeli hücresi kolesterolü sentezlerken plasentada yetersiz sentez SYBULSKİ VE VENNİNG placentayı radyoaktif işaretli asetatla perfüze etmişler ama kolesterol alamamışlar. Fakat kolesterol ve pregnenolon verdiklerinde progesteron almışlar 20 alfa hidroksilaz 3 beta hidroksidehidrogenaz

5 PRO GESTATİONAL S TEROİDAL KETONE İlk 7 haftadan önce progesteron yetmezliği veya progesteron reseptör antagonisti kullanımı düşüklere neden olur. N Engl J Med. 1993;328(21):1509. Gebeliğin ilk 7-9 haftalarında corpus luteumda Sonrasında Plasentada Sentezlenen Steroid hormon

6 FİZYOLOJİ Uterus desidualizasyonu ve gebeliğe hazırlanması Ovülasyonun kontrolü İmplantasyonun sağlanması ve erken gebeliğin devamı Myometrial kontraktilitenin azaltması Memede glandular aktivitenin artırılması Doğum sonrası laktasyonun sürdürülmesi Beyin üzerinde neuro-davranışsal etkilerinin artması Kemikte remodelling sağlanması Estrojen resptör transkripsiyonun azaltılması Estradiolun daha zayıf estron ve estriol dönüşmesini artırması Prostaglandin sentezinin engellenmesi N Engl J Med. 1999;341(9):660. J Clin Endocrinol Metab. 2010;95(5):2271.

7 Progesteron-Gebelik İmplantasyon İmmünmodülatör Myometriyal kontraksiyonların inhibisyonu 1935 DiRenzo GC. Gynecol Endocrinology 2012

8 PROGESTERON Progesteron uterin sessizlik için gebeliğin 2. yarısında da önemli gibi görünmektedir. Uterin progesteron reseptör sayısında azalma ( plazma düzeyinde değişiklik olmaksızın) term veya preterm doğum eyleminin başlamasına neden olur. N Engl J Med. 1999;341(9):660. J Clin Endocrinol Metab. 2010;95(5):2271.

9 PROGESTERON Fetal membranlarda apoptozisi ve proinflamatuvar süreçleri engelleyerek erken membran rüptürü ve preterm doğumun önüne geçer. Oksitosin reseptöründe azalma GAP bileşke sayısında azalma Prostaglandin sentezinde azalma Reprod. Sci 2010; 17:532.

10 Progesteron kullanım yelpazesi OBSTETRİK 1) Preterm Doğum Engelleme 2) Düşük Tehdidi 3) Tekrarlayan Düşük JİNEKOLOJİK 1) Disfonksiyonel uterin kanama 2) Kronik anovülasyon 3) Myoma uteri 4) Hiperandrojenizm 5) Endometriyozis 6) Adenomyozis 7) Endometrial hiperplazi 8) Amenore 9) Luteal faz yetmezliği 10) ART sonrası 11) Kontrasepsiyon amaçlı 12) Kronik pelvik ağrı 13) Postmenapozal hormon tedavisi

11 Progesteron

12 Uygulama Şekillleri Oral Vajinal IM Uyum iyi Uterin konsantrasyon iyi Yan etkiler Plazma konsantrasyonunda variabilite Optimal plazma konsantrasyonu Cicinelli E. Obstet Gynecol 2000

13 Progesteron Yan Etkiler Oral Vaginal i.m. Bulantı Başağrısı Uyku hali, Halsizlik Intrahepatik kolestaz Plasma konsantrasyonu değişken Plasma düzeyleri düşük fakat sabit İritasyon, akıntı Optimal plasma düzeyi Nonseptik apse Enjeksiyon yerinde Ağrı Hidroxyprogesteron kaproat GDM riski Şu an uygulama yolu ve dozu hakkında çok az bilgi var

14 Progesterone Fetal Anomali

15 Progesteron desteği-1.trimester Tekrarlayan gebelik kayıpları Abortus imminens IVF gebelikleri

16 Abortus Yaş Enfeksiyonlar Endokrin nedenler Otoimmün faktörler Kromozomal anomaliler Duan L. Early Human Development 2010

17 Progesteron İmmünolojik faktörler Myometriyal hiperkontraktilite Druckmann R. J Steroid Biochem Mol Biol 2005

18 1. İmmünolojik faktörler DiRenzo GC. Gynecol Endocrinology 2012

19 Walch K. Best Practice and Research Clin Obstet Gynecol 2008

20 2. Myometriyal kontraktilite Hücre Düzeyindeki Etkiler Myometriyal hücre kontraktilitesini etkileyen genlerin ekspresyonunun regülasyonu GENOMİK Membran reseptörlerine bağlanarak hücresel aktiviteyi regüle eder. NON GENOMİK Ruddock N. AJOG 2008

21 Düşük Tehdidi - Progesteron Düşük tehdidi, klinik olarak tanı konulmuş tüm gebeliklerin %15-20 ini etkileyen ve bunların yarısının düşük ile sonuçlandığı en sık karşılaşılan komplikasyondur. Wahabi HA, Abed Althagafi NF, Elawad M. Pro-gestogen For Treating Threatened Miscarriage. Cochrane Database Syst Rev. 2007;3:cd

22 Düşük Tehdidi - Progesteron 4 randomize yarı randomize kontrollü çalışma içeren bir metaanaliz 23 haftadan önce düşük tehdidi tanısı konulmuş 421 hasta Progesteron çeşidi, uygulama yolu veya doz dikkate alınmamış Cochrane Database of Systematic Reviews 2011, Issue 12. DOI: / CD pub4.

23 Progestogen for treating threatened miscarriage oral dydrogesterone 10 mg twice a day 25 mg progesterone twice daily in the form of vaginal suppositories 90 mg progesterone (Crinone 8%) vaginal gel once Daily initial 40 mg oral dydrogesterone followed by 10 mg dydrogesterone twice daily Cochrane Database of Systematic Reviews 7 DEC 2011 DOI: / CD pub4

24 Düşük Tehdidi - Progesteron Progesteronun gebeliğin indüklediği hipertansiyon antepartum hemoraji gibi zararlı etkileri görülmeden düşük tehdidinde etkili olduğunu göstermektedir.

25 14 randomize kontrollü (2158 hasta) Progesteron versus plasebo/no treatment Vaginal-intramuskuler-oral Süre değişken (2-3 hafta, haftaya kadar)

26 Progestogen for preventing miscarriage 14 çalışma değerlendirilmiş Anlamlı fark yok Cochrane Database of Systematic Reviews 31 OCT 2013 DOI: / CD pub3

27 Progestogen for preventing miscarriage Tekrarlayan düşükleri ( 3)olmuş hastalarda anlamlı Ancak düşük kalitede yayınlar!!! Cochrane Database of Systematic Reviews 31 OCT 2013 DOI: / CD pub3

28 Sekonder Sonuçlar Preterm doğum Neonatal ölüm Doğum kilosu Fetal anomaliler Maternal olumsuzluklar

29 Multicenter, randomize, double-blind, placebo-controlled 3 veya daha fazla tekrarlayan düşük öyküsü olan 1568 katılımcının 836 sı çalışmaya dahil edilmiş Gebelik testi pozitif olduktan sonra 12 haftaya kadar 404 kişiye vaginal progesterone 2*400mg, 432 kişiye plasebo

30 Klinik gebelik oranları (6-8 gh) Devam eden gebelik (12. haftada) Ektopik gebelik Düşük Ölü doğum Neonatal sonuçlar Ortalama düşük haftası Fark yok

31 Tekrarlayan düşükleri olan hastalarda İlk trimesterda vaginal progesteron kullanımı canlı doğum sayısını anlamlı ölçüde arttırmamıştır.

32 Preterm Doğumda Progesteron Preterm doğum öyküsü Uterin anomali Servikal anomali Fetal anomali İleri anne yaşı Obezite Düşük sosyo ekonomik durum Çoğul gebelik CYBH AM J OBSTET GYNECOL. 2011;205(2):135.E1.

33 Preterm Doğumda Progesteron Etyolojide birden çok patofizyolojik yolak sorumlu olabileceği düşünülmekte Am J Obstet Gynecol. 2011;205(2):135.e1.

34 %99: Düşük-Orta gelirli ülkelerde

35 Preterm Doğumda Progesteron Preterm yeni doğanların prognozu doğum anındaki gebelik haftası ile ilişkilidir Erken doğum önemli neonatal morbidite ve mortalitenin yanı sıra uzun dönemli sakatlıklara neden olur. Neden çok önemli

36 Perinatal mortalite ve morbidite %75 Preterm Doğum Goldenberg RL et al., Lancet 2008; 371: 75 84

37 Preterm Doğumda Progesteron

38 Preterm Doğumda Progesteron

39 Preterm Doğumda Progesteron 36 randomize kontrollü çalışma, 2013 Erken doğum açısından artmış riskli 8523 hasta, infant 2013

40 Preterm Doğumda Progesteron Progesteron, daha önce erken doğum hikayesi olanlarda perinatal ölüm, <34 hafta erken doğum, <2500 gr doğum ağırlıklı infant, nekrotizan enterokolit, neonatal ölüm, yenidoğan yoğun bakım gereksinim riskinde azalma ile ilişkili bulunmuş. Progesteronun kısa serviks tespit edilen hastalarda kullanımı <34 hafta erken doğum riskinde azalma ile ilişkili bulunurken, kullananlarda ürtiker riskinde anlamlı artış saptanmış.

41 Preterm Doğumda Progesteron Çoğul gebeliklerde anlamlı farklılık bulunmamış <2500 gr doğum ağırlığı riskinde anlamlı azalma ile ilşikili (one study; 70 infants; RR 0.52, 95% CI 0.28 to 0.98). Diğer risk faktörü olanlarda da <2500gr doğum ağırlığı riskinde azalma ile ilgili (three studies; 482 infants; RR 0.48, 95% CI 0.25 to 0.91).

42 NICE Daha önce erken doğum öyküsü veya hafta arasinda gebelik kaybı olan Ve hafta arasında yapılan usg ile servikal uzunluğu <25 mm ölçülenlerde progesteron veya serklaj önerilmesini öneriyor Herhangi bir risk faktörü olmaksızın hafta arasında usg de servikal uzunluğu 25 mm altında olanlara progesteron önerilmesini öneriyor

43 Spontan preterm doğumu engellemek için daha önce preterm doğum öyküsü olan tekil gebelere GH progesteron başlanmalı (servikal uzunluğun önemi yok) Erken doğum öyküsü olmayan 24 GH servikal uzunluğu 20 mm saptanan asemptomatik tekil hastalara vaginal progesteron bir opsiyon olabilir. Progesteron ikiz ve üçüzlerde riski azaltmadığı için önerilmez.

44 Serklaj + Progesteron Preterm doğum riski yüksek olan kadınlarda progesteron ve serklajın birlikte kullanımının, preterm doğum riskini azaltmada daha etkin olduğuna dair yeterli kanıt bulunmamaktadır.

45 VAGİNAL PROGESTERON 1228 hasta, 610 plasebo ve 610 progesteron grubu Vaginal progesteron erken doğum veya istenmeyen neonatal sonuç riskinde azalma ile ilişkili değildir.

46 Table 1. Primary Outcomes OPPTIMUM Outcome Progesterone Placebo Odds Ratio PValue Fetal death or delivery before 34 weeks Neonatal morbidity or death Cognitive composite score in 2- year-old children 16.0% 18.1% % 10.2%

47 OPPTIMUM Table 2. Secondary Outcomes of Childhood Disability Outcome Cognitive function Respiratory event Gastrointestinal event Progesterone, % Placebo, % Odds Ratio P Value Renal event <.001

48 VAGİNAL PROGESTERON 5 tane randomize kontrollü çalışma, 974 hasta 200 mg vaginal progesteron/plasebo-tedavisiz Tekil, midtrimester CL 25mm Primer sonuçlar: 34 haftadan önce preterm doğum veya fetal kayıp

49 Kısa Serviks - Progesteron USG ile tanı konulmuş servikal uzunluğu 25 mm olan tekil gebelerde vaginal progesteron uygulanması erken doğum ve fetal morbidite ve mortalite riskinde anlamlı ölçüde azalma ile ilişkilidir.

50 Tokolitik tedavi ve Progesteron 4 küçük RCT Preterm eylem tehditi ve doğrulanmış preterm eylem <34 hafta veya <2500 gr doğumlar azalmamakta <37 hafta doğumlarda olası bir Su LL, SamuelM, Chong YS. Progestational agents for treating threatened or established preterm labour. Cochrane Database of Systematic Reviews 2014, Issue 1. Art. No.: CD DOI: / CD pub3.

51 Preterm Doğumda Progesteron Tokoliz + Progesteron 2015,Tanı konularak tokoliz başlanan hafta, 385 hasta 200mg vaginal supp Multicentre (29 merkez), randomize, çift kör, plasebo kontrollü Preterm doğum oranı ve neonal sonuçlar aynı Etkili olduğuna dair kanıt yok

52 PPROM ve Progesteron haftada PPROM Haftalık 17OHP plasebo Doğum zamanı ile şekli ve neonatal morbitide ile mortalite benzer 17 OHP plaseboya göre gebelik süresini uzatmamakta Briery CM, Veillon EW, Klauser CK, Martin RW, Magann EF, Chauhan SP, Morrison JC. Women with preterm premature rupture of the membranes do not benefit from weekly progesterone. Am J Obstet Gynecol Jan;204(1):54.e1-5.

53 Eve Götürülecek Mesaj ACOG, reaffirmed

54 Eve Götürülecek Mesaj

55 Eve Götürülecek Mesaj

56 (Up to date 2016)

57 Eve Götürülecek Mesaj Düşük tehdidinde progesteron kullanımı sınırlı çalışmada faydası gösterilmiş olsa da KULLANIMINI DESTEKLEYECEK VEYA REDDEDECEK YETERLİ VERİ YOKTUR Tekrarlayan gebelik kaybı olanlarda progesteron kullanımı ÖNERİLMEMEKTEDİR. (Up to date 2016)