TİMEKTOMİ İLE TEDAVİ EDİLEN MYASTHENİA GRAVİS HASTALARINDA PROGNOSTİK FAKTÖRLER

Transkript

1 T.C. Siyami Ersek Göğüs Kalp Damar Cerrahisi Eğitim ve Araştırma Hastanesi Göğüs Cerrahisi Anabilim Dalı Şef: Op. Dr. Ilgaz DOĞUSOY TİMEKTOMİ İLE TEDAVİ EDİLEN MYASTHENİA GRAVİS HASTALARINDA PROGNOSTİK FAKTÖRLER UZMANLIK TEZİ Dr. Nilay ÇAVUŞOĞLU YALÇIN 2006 İSTANBUL

2 TEŞEKKÜR Göğüs Cerrahisi asistanlık eğitimim boyunca yetişmemde ve tez çalışmamda büyük katkıları olan, benden yardım ve desteklerini esirgemeyen, gerek akademik gerek kişisel her konuda bilgi ve tecrübelerini aktaran, destek ve katkılarını gördüğüm başta Dr Siyami Ersek Hastanesi Göğüs Cerrahisi Klinik Şefi sayın hocam Op.Dr. Ilgaz Doğusoy a ; Hastanemiz Başhekim i Prof.Dr.İbrahim Yekeler e; Eğitimim süresince hep yanımda olan,bilgi ve deneyimlerinden istifade ettiğim, her konuda desteklerini ve yardımlarını esirgemeyen klinik şef muavinlerim Op.Dr.Tamer Okay a, Doç. Dr. Muharrem Çelik e; Eğitimim süresince kendileri ile çalışmaktan mutluluk duyduğum, Baş asistanlarım Op. Dr. Murat Yaşaroğlu na, Op. Dr. Mehmet Yıldırım a, Op. Dr. Güven Olgaç a: Tezimin hazırlanmasında ve eğitimim sırasında ilgi ve emeğini esirgemeyen Op.Dr. Bülent Aydemir e ve anlayış ve yardımları ile hep yanımda olan uzmanlarım Op. Dr.Oya İmamoğlu na ve Op.Dr.Hatice Coşgun Demirbağ a ; Kalp ve Damar Cerrahisi Şefleri, Doç.Dr. Ergin Eren e, Doç.Dr.Azmi Özler e, Op.Dr.Serap Aykut Aka ya, Doç.Dr. Sabri Dağsalı ya, Doç.Dr.Murat Demirtaş a, Doç.Dr. Fuat Bilgen e, Prof.Dr. Sertaç Çiçek e, Prof Dr. Mehmet Salih Bilal e, şef muavinlerim; Op.Dr.Atilla Kanca ya, Op. Dr. Remzi Tosun a, Op.Dr.Murat Akçar a, Op.Dr.Fikri Yapıcı ya, ve Doç Dr. Hakan Gerçekoğlu na, tüm başasistan ve uzmanları na; Anestezi ve Reanimasyon Klinik Şefi Dr. Sevim Canik e, Prof. Dr. Zuhal Aykaç a, tüm şef muavinlerine, tüm başasistan ve uzmanları na; Tüm Kardiyoloji şef ve şef muavinleri ne; Radyoloji şef ve şef muavini ne; teşekkürü bir borç bilirim. Eğitimimin ilk döneminde yanımda olan bilgi ve tecrübesinden yararlandığım Op. Dr. Alper Fındıkçıoğlu na, çalışma arkadaşı olmanın yanında, arkadaş ve sırdaş olmaktan gurur duyduğum Dr.Murat Hanözü ne, desteklerini ve dostluklarını esirgemeyen asistan arkadaşlarım Dr. Alper Tabur a, Dr. Gökhan Güneren e, Dr.Hakan İlter e, Dr.Elif Suner e,dr.zeynep Paçin e, Dr.Recep Ustaalioğlu na, Dr. Utkan Tiyekli ye, Dr.Tuba Koç a, Dr.Didem Güngör e, Dr.Rüçhan Anbar a ve Dr. Cemallettin Tunçkaya ya; Kalp Cerrahisi ndeki tüm asistan arkadaşlarıma; Servis sorumlu hemşiremiz Güngör Güldalı na ve hastanemizin değerli hemşirelerine, çalışan tüm personel ve görevlilerine; Hastanede tanışıp dost ve kardeş olduğum sevgili arkadaşlarım Dr. Betül Çelikkol a, Dr.Sümeyye Gökkaya ya, Dr.Müzeyyen Kurt a;. Gösterdikleri özveri ve desteklerinden dolayı başta aileme ve eşim Dr. Mustafa Yalçın a en içten teşekkürlerimi sunarım.

3 İÇİNDEKİLER İç Kapak i Teşekkür ii İçindekiler iii 1. GİRİŞ 1 2. GENEL BİLGİLER Timus Anatomisi Myasthenia Gravis Myasthenia Gravis de Tanı Yöntemleri Laboratuar Yöntemleri Elektromiyografi Anti-asetilkolin Reseptör Antikorları Diğer Antikorlar Radyolojik Görüntüleme Myasthenia Gravis de Medikal Tedavi Antikolinesterazlar Kortikosteroidler Azothioprine ve Diğer İmmünsüpresif İlaçlar İntravenöz İmmünglobulin ve Plazmaferez Myasthenia Gravis de Cerrahi Tedavi Preoperatif Hazırlık Anestezi Yönetimi Premedikasyon İntraoperatif Yönetim Postoperatif Ağrı Kontrolü Standart Timektomi Transservikal Timektomi VATS (Video Yardımlı Timektomi) Ekstended Transsternal Timektomi Transservikal-Transsternal Maksimal Timektomi 31

4 3. MATERYAL ve METOD BULGULAR TARTIŞMA 42 KAYNAKLAR 52

5 1. GİRİŞ Myasthenia gravis, istemli kasların tekrarlayan aktivitesi ile artan, dinlenmekle ve antikolinesterazlarla tamamen veya kısmen düzelen anormal kas yorgunluğu ile karakterize, otoimmün kökenli nöromusküler bir hastalık olarak tanımlanmaktadır. En önemli klinik bulgu iskelet kaslarında zayıflık ve yorgunluktur. Hastalık remisyon ve alevlenmeler ile seyreder. Hastalık çoğu zaman oküler belirtilerle, en sık olarak da pitozis ile başlar ve buna diplopi eşlik eder. Hastaların %15 inde kas zayıflığı ekstraokuler kaslar ve göz kapağı ile sınırlıdır. Hastaların çoğunda ise oküler bulgulara, kısa zamanda bulber kaslar ve ekstremite kaslarına ait belirtiler eklenir, bu durum jeneralize Myasthenia gravis olarak adlandırılır. Myasthenia gravisli hastaların %10 unda timoma, %70 kadarında timus hiperplazisi bulunur. Hastaların büyük kısmı timektomiden yarar görmektedir (1,2,3). Son 30 yılda Myasthenia gravis tedavisinde birçok ilerleme gözlenmektedir yılından itibaren de medikal tedavideki değişik modaliteler önem kazanmıştır (4). Myasthenia gravisin medikal tedavisi antikolinesteraz ajan kullanımını, immünoterapiyi (kortikosteroid, azothiopurine, immünoglobulin) ve plazmaferezi içermektedir (5). Myasthenia gravisin medikal tedavisi yanında cerrahi tedavisi de önem arz etmektedir. Hastalık alevlenmeler ve remisyonlar ile gitmesi ve ağırlık derecesinin her hastada farklı olması hem tedavi sonuçlarını etkilemekte hem de ne zaman cerrahi tedavi gerekli sorusunu akla getirmektedir (1). Myasthenia gravis tedavisinde halen birçok nöroloji kliniği medikal tedaviye rağmen yanıt alınamayan hastalara cerrahi tedavi önerse de cerrahi tedavinin, özellikle de ekstended timektominin Myasthenia gravis tedavisinde palyasyon ve remisyon oranlarına daha fazla katkıda bulunduğu düşünülmektedir. Bizde çalışmamız da ekstended timektomi sonuçlarını etkileyen prognostik faktörleri incelemekteyiz.

6 2. GENEL BİLGİLER Timus Anatomisi Yetişkinde timus üst mediastende yerleşir. Genellikle puberte sonrası regresyona uğradığı için timusun biloblu yapısını ayırt etmek mümkün olmaz, bunun yerine pembe veya kahverengi, yağlı irregüler alanlar gözlenir. Anteriorda yüzeyelden derine; sternumun manibrium ve gövde kısmı, sternohyoid ve sternothyroid köşesi, pretrakeal fasya, anterolateralde kostal kartilajlar ve mediastinal plevra kenarı, lateralde mediastinal plevra, frenik sinir, posteriorda süperiordan inferiora trakea, arkus aorta dalları, sol brakiosefalik ven, fibroz perikardın arkus aorta komşuluğu bulunmaktadır. Timus klasik olarak sağ ve sol lobtan oluşmaktadır. Lobuller genel olarak asimetriktir. Gros olarak bez H şeklinde bir konfigürasyona sahiptir (Şekil 1). Üst polü boyun tabanına ve tirotimik ligament ile tiroide uzanır. Alt polü ise perikarda kadar uzanır. Buna ek olarak; boyut varyasyonları ve timus bezinin konfigürasyonları değişen boyutlarda gros yada mikroskopik, loblar dışında boyundan diafragmaya kadar gözlenebilir. Timik doku %44,4 oranında anterior mediastinal yağlı dokuda, %7.4 oranında retrokarinal yağlı dokuda saptanır. Preaortik yağlı dokuda gözlenmez. Timusun arterial beslenmesi inferior tiroid ve internal torasik arter ile venöz drenaj inferior tiroid venler, internal torasik venler ve sol brakiosefalik ven ile sağlanmaktadır (şekil 2). Timus lenfatik drenajında afferent sistem bulunmamakta, efferentler ise parasternal lenfnodları, trakeobronşial lenf nodlarına olmaktadır (6).

7 Şekil 1 : Timusun genel anatomik görünümü Bez dışı timik dokunun yerleşim varyasyonları Jaretzki ve Wolft tarafından yayımlanmıştır. Timik dokunun lokalizasyonunda ki servikal ve mediastinal varyasyonlar şematik olarak gösterilmiştir (7)(şekil 3). Timik doku normal servikal gelişmesi dışında; insanların %36 sında boyunda bulunur. Mediastende tüm bireylerde klasik mediastinal loblar dışında timik doku bulunur. Kapsülü olmayan timik doku ayrıca frenik sinir bölgesinde, innominat ven arkasında, aortikopulmuner pencerede, aortakaval köşede, önde ve kardiofrenik yağlı dokuda gözlenir. Bu lokalizasyonlarda timik dokunun varlığı epitelial timik tümör ve gerçek timik kist gelişimini açıklar. Yetişkinde bezin üst bölümü sol innominat ven üzerine uzanır. Bazı durumlarda bir yada her iki lob venin üzerinde değilde arkasında uzanmaktadır. Yetişkinde alt sınır sternokostal seviyeye ve bazende kardiofrenik yağlı dokuya kadar uzanır (1,6,8).

8 Şekil 2: Timusun arteriel beslenmesi ve venöz drenajı Şekil 3: Ektopik timik doku lokalizasyonları

9 2. 2. Myasthenia Gravis Myasthenia Gravis; istemli kasların tekrarlayan aktivitesi ile artan, dinlenmekle ve antikolinesterazlarla kısmen veya tamamen düzelen anormal kas yorgunluğu ile karakterize, elektrofizyolojik olarak tek fiberli elektromiyografide tekrarlayan uyarılara karşı azalan cevap, patolojik olarak timus anormallikleri ve immünolojik olarak nikotinik asetilkolin reseptörlerine karşı anti AchR antikoru gelişimi, kompleman ile reseptör hasarı oluşumu ve immünsupresif tedaviye yanıt veren otoimmun kökenli nöromuskuler bir hastalık olarak tanımlanmaktadır. Bir çok Avrupa ülkesi ve A.B.D. de yapılan epidemiyolojik çalışmalarda elde edilen farklı değerler Myasthenia gravis in insidansının 4-15/ milyon/ yıl, prevalansının ise / milyon arasında değiştiğini göstermektedir. En sık ortaya çıkış yaşı kadınlarda yaş arası ve 50 yaş üstü olmak üzere bimodal, erkeklerde ise 50 yaşın üstündedir. Kadınlarda erkeklere göre daha sık, yaşlılarda ise kadın ve erkekte aynı oranda görülür. Myasthenia gravis 1 yaşın altında görülmez, 1-10 yaşları arasında da nadirdir. Semptomlar ortalama 3. dekatta başlar, erkeklerde yüksek oranda timoma ile birliktelik vardır. En önemli klinik bulgu iskelet kaslarında zayıflık ve yorgunluktur. Hastalık remisyon ve alevlenmelerle seyreder. Hastalık çoğu zaman oküler belirtilerle, en sık olarak da pitozis ile başlar ve buna diplopi eşlik eder. Hastaların %15 inde kas zayıflığı, ekstraoküler kaslar ve göz kapağı ile sınırlıdır. İki yıl sadece oküler belirtilerle seyreden Myasthenia gravis in artık oküler dışı kaslarda belirti verme olasılığı çok azdır ve oküler Myasthenia gravis den sözedilir. Hastaların çoğunda ise oküler bulgulara kısa zamanda bulber kaslar ve ekstremite kaslarına ait belirtiler eklenir, bu durum jeneralize Myasthenia gravis olarak adlandırılır. Fasyal ve bulbar kasların tutulumunda karakteristik yüz ve gülümseme, nazal konuşma, çiğneme ve yutma zorluğu ortaya çıkar. Jeneralize kas zayıflığı genellikle ekstremite proksimal kasları, diyafragma ve boyun ekstansör kaslarını etkiler. Hastalık oküler kaslarda başlayabildiği gibi bulber kaslarda da başlayabilir. Ekstremite kaslarına ait

10 belirtilerle başlaması daha nadirdir ve daha çok gençlerde görülür. Eğer hastanın klinik tablosu entübasyon ve mekanik ventilasyon gerektiriyorsa, bu durum myasthenik kriz olarak adlandırılır. Myasthenia gravis hastalığının klinik bulguları Osserman tarafından geliştirilen bir skala ile derecelendirilmiştir. Osserman sınıflandırılması modifiye edilerek Osserman ve Genkins sınıflandırması elde edilmiştir (Tablo 1). Pitoz genellikle tek taraflıdır, iki taraflı olduğu zaman asimetrik olması dikkat çekicidir. Ekstraoküler kas tutulumu genellikle bilateraldir ve belli bir paterne uymaz. Güçsüz kas dağılımı belli bir innervsyonu düşündürmez. Serebral özellikle beyin sapı hastalıklarında görülen internükleer oftalmopleji veya konjuge bakış kusuru tarzında olması doğal değildir. Fakat nadiren de olsa bu tarz tutulum da olabilir. Bu nedenle her türlü göz hareket bozukluğunda akla myasthenia gravis gelmelidir. Muskulus orbikularis okuli zaafı myasthenia gravis de sabit bir bulgudur. Remisyondaki hastalarda bile tek bulgu olabilir. Genellikle bilateral olan yüz zaafı olan hastalarda ağzın horizontal yerine vertikal yönde kayması şeklinde tipik bir gülüşe neden olur (myastenik snarl ). Muayene bulguları motor alana sınırlıdır. Kemik veter refleksleri normaldir, hatta canlı bulunabilir. Duyu muayenesi normaldir. Hastalıkta otoantikorlar çizgili kaslarda postsinaptik olarak yerleşmiş olan nikotinik asetil kolin reseptörlerine karşı oluşur. Antiasetilkolinesteraz reseptör (AchR) antikorları birkaç yoldan reseptör sayısını azaltır. En önemli iki yol kompleman aracılığı ile postsnaptik membran harabiyeti ve antikorların birleştirdiği (cross-linking) reseptörlerin daha hızlı harab olmasıdır. Bazı hastalarda anti AchR antikorları saptanamaz, ancak pasif transfer ile hastalığın geçebilmesi bu hastalardaki antikorları kanıtlar. Son çalışmalarda bu hastalarda yeni bir antikor (kasa spesifik tirozin kinaza karşı antikor, anti MuSK antikorları) bulunmuştur. Anti-AchR antikorları B lenfositleri tarafından yapılır, ancak otoimmün cevabın oluşumunda T helperların da katkısı gerekir. Otoimmün yanıtın nasıl başladığı bilinmemektedir. Myasthenia gravisli hastaların %10 unda timoma,

11 %70 kadarında timus hiperplazisi bulunur. Hastaların büyük bir kısmı timektomiden yarar görür. İmmunolojik olarak kendi antijenlerine cevap veren zararlı T hücrelerinin elimine edildiği yer timustur, timusun yüzeyinde AchR taşıyan myoid hücreler vardır. Timik lenfositler anti AchR antikoru üretebilir ve timomalarda AchR veya bazı subünitelerine benzeyen bir protein salgılaması dikkati timus üzerine çekmiştir. Ancak timusun hastalığın başlangıcından mı sorumlu olduğu yoksa immunolojik sürecin daha sonraki aşamalarında mı devreye girdiği bilinmemektedir. HLA ile ilişkili genetik bir predispozisyon söz konusudur. Timomasız gençlerde A 1, B 8, DRw 3 pozitifdir. Timomasız yaşlılarda ise A 3, B 7, DRw 2 pozitiftir ancak timomalı hastalarda bu işaretleyiciler saptanmamıştır. Myastenik kavşakta bir çok reseptör harab olmuş ve birleşen Ach- AchR miktarı azalmıştır. Bunun sonucu son plak potansiyeli düşer ve bunların bir kısmında son plak potansiyeli aksiyon potansiyeli oluşturabilecek amplitüde erişemez. Bir çok kavşakta aksiyon potansiyeli oluşamazsa kas zaafı oluşur. Myasthenia gravisde görülen yorulma fenomenini ise patolojik postsnaptik durumun fizyolojik presinaptik durumla birleşmesi ile açıklayabiliriz. Gelen ilk impusta bol miktarda asetil kolin salgılanacağından bir çok reseptör harab olmuş olsa da yine de salgılanan asetil kolinin sağlam kalmış reseptörler ile birleşme oranı yüksektir; dolayısıyla, yeterli sayıda kas lifinde aksiyon potansiyeli oluştuğundan ilk impusta kas zaafı oluşmaz. Fizyolojik olarak her yeni gelen impulsta serbest kalan asetil kolin miktarı azalacağından son plak potansiyel amplitüdü giderek azalır ve aksiyon potansiyeli oluşturamaz böylece tekrarlanan impulslar sonrası kas zaafı ortaya çıkar (1,2,3).

12 Tablo 1 : Osserman ve Genkins Sınıflandırması 1- Pediatrik M.G. A- Neonatal grup (%1) -M.G li annelerin infantları -Kendiliğinden iyileşen ve doğumdan sonra 6 haftadan uzun sürmeyen -Plasenta vasıtasıyla geçen asetilkolin reseptörlerine bağlı olduğu düşünülen B- Juvenil grup (%9) -M.G. olmayan anne -Doğumdan puberteye kadar herhangi bir dönemde ortaya çıkan hastalık -Kalıcı olmaya meyilli -Ailede diğer bireylerde bulunan -Erişkin M.G. gibi sınıflandırılabilen 2- Erişkin M.G. A- Grup I. Oküler M.G. (%15-20) B- Grup IIa. Hafif jeneralize (%30) C- Grup IIb. Orta derecede ciddi jeneralize M.G. (%20) D- GrupIII. Akut fulminan M.G. (%11) E- Grup IV. Geç ciddi hastalık (%9) -Sadece oküler kaslar ile sınırlı -%40 hastada jeneralize gruba geçiş -Periferik kas gruplarında EMG sonuçlarının (+) olabildiği -Kranial, ekstremite ve gövde kaslarını tutan -Solunum kaslarının korunduğu -Antikolinesteraz tedaviye iyi yanıt alınan -Düşük mortalite -Belirgin diplopi ve ptozis -Bulbar kas tutulumu olan; disartri, disfaji, beslenme zorluğu -Ekstremitelerde zayıflık -Egzersiz intoleransı -Hastalığın aniden ortaya çıkması -En ciddi semptomların 6 ay içinde görülmesi -Erken dönemde solunum kasları tutulumu -Bulbar, ekstremite ve gövde kaslarında ciddi zayıflık -Antikolinesteraz tedaviye düşük yanıt -Sık tekrarlayan krizler -Yüksek mortalite -Diğer gruplardan daha sık timoma görülme insidansı -Hafif hastalıktan ciddi tabloya 2 yıl içinde geçiş -Yüksek timoma insidansı -Rölatif olarak kötü prognoz

13 2. 3. Myasthenia Gravis de Tanı Yöntemleri Okülobulber bulguları olan ve tipik myastenik yüzü olan (simetrik olmayan düşük göz kapakları, rölatif olarak hareketsiz olan köşeleri yere dönük olan dudaklar, çoğunlukla karmaşık bir gülümseme, elle kapatılan çene) hastada tanı çok kolaylıkla konur. Ancak sadece hastaların çok az kısmı bu safhada doktora başvurur. Çoğunlukla pitozis, diplopi, çiğneme veya konuşma güçlüğü ile hastalar başvurur ve serebrovasküler hastalık varlığı şüphesi ile tanı atlanabilir. Ancak öyküde aktivite ile artan şikayetlerin varlığı ve spontan remisyonlar myasthenia gravis tanısını destekler. Asetilkolin esteraz ile kas gücünde objektif ve net düzelme ile tanı konur (Tablo 2). Tablo 2: Myasthenia gravis tanı algoritması Tanı - Öykü (okülobulber zaaf, alevlenme, remisyon) - Antikolinesterazlara net cevap İnceleme (tanıya destek) - Ardışık sinir uyarımı ve /veya tek lif EMG -Anti-asetilkolin reseptör antikor tayini - Timus incelenmesi Tanıda kısa etkili adrophonium kloride (tensillon) veya daha uzun etkili neostigmin bromid (prostigmin) kullanılır. Edrophonium klorid in etkisi birkaç saniyede başlar ve birkaç dakikada sona erer. 10 mg lık ampül formları olan edrophonium klorid in önce 2 mg ını intravenöz olarak verip 1 dakika beklemek, cevap alınamazsa gerisini vermek gerekir. Neostigmin bromid in etkisi ise 20 dakika kadar sonra başlar ve 2 saat sürer. İki ampül neostigmin bromid, 0.4 mg atropin ile birlikte intramusküler olarak yapılır. Bu testler motor nöron hastalığı ve poliomyelit gibi bazı hastalıklarda hafif pozitif olabilir. Ama genellikle cevap myasthenia gravis de olduğu kadar net ve tekrarlanabilir değildir (1,2). Tanıda EMG ve anti-achr antikor tayini de yararlı olmakla birlikte negatif olmaları myasthenia gravis tanısını dışlamaz. En zor tanı oküler

14 myasthenia gravis de konur. Bazen pitoz ve göz hareket bozukluğu asetilkolin esterazlara yanıt vermez. Ardışık uyarım testlerinde dekrement (kas aksiyon potansiyel amplitüdünde tipik düşme) saptanmaz ve olguların yarısında anti AchR antikoru tespit edilemez. Okuler myasthenia gravis de ayrıca Anti-Musk antikorları da bulunmaz. Sonuç olarak sadece tek lif EMG si tanıyı desteklemede bize yardımcı olabilir. Anamnez bize kuvvetle myasthenia gravisi düşündürüyor ise steroidlere alınan yanıtla da tanı konulabilir (1,2) Laboratuar Bulguları Elektromiyografi (EMG) Ardışık sinir uyarım testleri; sinire supramaksimal düşük frekanslı (2 Hz veya 3 Hz) ardışık uyarım verilir ve birbirini izleyen bileşik kas aksiyon potansiyellerinin amplitüdünde tipik bir düşme (myasthenik dekrement) kaydedilir. Elde edilen ilk potansiyele göre %10 veya daha fazla düşüş varsa anlamlı olarak kabul edilir. Bu düşüşün myasthenia graviste birkaç patterni vardır. Bu testi distal kaslarda yapmak daha kolaydır, ancak proksimal kaslarda ve yüz kaslarında myasthenik dekrementi ortaya çıkarmak daha olasıdır. Remisyonda olmayan ve çok hafif olmayan jeneralize myesthenia gravesli hastaların %95 inde dekrement bulunabilir. Tek lif EMG si nöromüsküler iletideki defekti taramak için daha sensitif bir metoddur. Tüm myasthenik hastalarda artmış jitter bulunur. Özellikle güçsüz bir kasta jitter in normal bulunması myasthenia gravis tanısını dışlar. Tek lif EMG si özellikle oküler myastheni ve hafif jeneralize olgularda çok yararlıdır. Testin duyarlılığı çok yüksek olmasına rağmen, spesifitesi ardışık sinir uyarımına göre daha düşüktür (1,2) Anti-asetilkolin Reseptör Antikorları Bu antikorlar myasthenia gravis için oldukça özgündür. Antiasetilkolin reseptör antikorları jeneralize myasthenia gravis li hastaların %85 inde

15 positiftir. Timomalı hastaların hemen tamamında pozitifdir. Ancak oküler myasthenili hastaların sadece %50 sinde pozitifdir. Bazı hastalarda ise ilk testte negatif olduğu halde daha sonra pozitif bulunabilir. Bu nedenle test tekrarlanmalıdır (1,2,3) Diğer Antikorlar Anti-asetil kolin reseptör antikorları devamlı negatif olan myasthenik hastalara seroloji negatif myasthenia gravis denir. Bu hastalarda son zamanlarda kasa spesifik tirozin kinaz reseptörüne karşı antikor bulunmuştur (anti-musk antikorları). Bu enzim postsnaptik membranın normal yapısını sağlamakta ve asetilkolin esteraz reseptörlerinin kümelenmesini sağlamaktadır (2). Scuderi ve arkadaşları çoğunluğu kadın olan anti-musk antikoru positif olan hastaların spesifik bir klinik tablosunun olduğunu söylemişlerdir (9) Radyolojik Görüntüleme Timus dokusu ilk beş yıllık yaşam boyunca tüm radyolojik inceleme yöntemleri ile dörtgen şeklinde, homojen iç yapıda, bikonveks kenarlı ve geniş tabanlı sternal ilişkide bir doku olarak görüntülenmektedir. 0-5 yaş arasında % 100 bu görünümde olan timus dokusu 5-10 yaş grubunda % 33 ve yaş grubunda % 11 oranında aynı görünümü korur. 15 yaşından sonra bikonkav, düzgün kenarlı ve sternumla ilişkisi en aza inmiş üçgen şeklinde bir görünüm kazanır (10). Ön mediastinal bölge yağ, lenfoid doku ve değişik büyüklükteki artık timus dokusundan oluşmuştur. Kaynak doku ne olursa olsun PA göğüs grafisinde ön-üst mediastende genişleme görülür. Kitlenin kenarları düzgün veya lobule olabilir. Lateral grafide retrosternal bölge yumuşak doku kitlesi ile dolu olup trakea da bası ve az da olsa arkaya doğru yer değiştirme saptanır. Bu yerleşimdeki patolojilerin ayırıcı tanısında göğüs grafileri yetmediğinde incelemeye sonografi ve BT ile devam edilir. Bu tetkiklerde vasküler bir patoloji düşünüldüğünde MRG nin tanıya katkısı olur. Sonografi ile çocukluk

16 yaş grubunda timus, göç anomalisi gösteren timus ve timik kistlerin tanısında noninvaziv bir yöntem olarak kullanılmaktadır. Ön mediastinal kitlelerin çoğunluğu timus kaynaklıdır. Malign veya benign timoma en yaygın tümördür ancak karsinoid tümör, germ hücreli tümör, timolipoma gibi tümörler, timik kist veya hiperplazi de olabilir. Timoma sıklıkla asemptomatik olmakla birlikte erişkinde miyasthenia gravis nedenlerinden birisidir. PA ve lateral göğüs grafilerindeki mediastinal genişlemeye ek olarak sonografide homojen veya heterojen, kaba bir eko paterni izlenir. BT en hassas görüntüleme yöntemi olup bezin şekli, iç yapısı varsa kalsifikasyonların saptanması, sağ ve sol lobun kalınlık ölçümlerine olanak tanır. MRG nin tanıda BT ye üstünlüğü yoktur (10). Normal timus, timik kitlenin tersine BT de komşu büyük damarlara bitişik olmasına rağmen onları deforme etmez. Nadir rastlanan timik kistler ayrı tutulduğunda, timik genişleme genellikle timoma nedeniyle oluşmaktadır. Diğer tümörler ise malign lenfoma, timik karsinoid ve timik karsinomlardır (11,12,13). Timoma periferik kalsifikasyon, kanama ve nekroz gösterebilir. Lezyonun timus içindeki morfolojik özelliklerinden çok, bez kapsülü dışına taşması malignite kriteridir. % oranında invazivdirler. Başta myasthenia gravis olmak üzere birçok otoimmün hastalığa eşlik ederler. Myasthenia gravisi olan hastaların %10-20 sinde timoma veya timik hiperplazi mevcuttur. Timik hiperplazi patolojik bir tanı olup, BT veya MRG ile tanınması imkansızdır (12). Noninvaziv timomalar ön mediastenin bir tarafına asimetrik büyüme gösteren, yuvarlak veya oval kitleler şeklinde görülürler. Mediastende prevasküler alan dışında kalp tabanında veya tiroid bezi alt polü ile perikard ön yüzü arasında herhangi bir yerleşim gösterebilirler. İnvaziv timoma BT de düzensiz ve belirsiz sınırlı kitle şeklindedir. Plevral yüzeyler boyunca büyür ve arka mediastene geçip aort kenarından aşağıya uzanıp diyafram krusu ve retroperitona inebilirler (Şekil 4)(11,12).

17 Şekil 4: Timomalı iki hastaya ait BT kesitleri Myasthenia Gravis de Medikal Tedavi Myasthenia gravis medikal tedavisi antikolinesteraz ajan kullanımını, immunoterapiyi (kortikosteroid, azathiopurine, immunoglobulin) ve plazmaferezi içermektedir (5). Hastalığın alevlenme ve spontan remisyonlarla gitmesi ve ağırlık derecesinin her hastada farklı olması tedavi sonuçlarını değerlendirmeyi güçleştirmektedir. İlaçların hangi kombinasyon halinde ve dozda kullanılacağı hakkında kesin formüller öne sürülememektedir. Tedavi hekime ve hastaya göre bazı değişiklikler gösterebilmektedir (Tablo 3)(1).

18 Tablo 3: Myasthenia gravis de kullanılabilecek tedavi şemaları Genç jenarilize Bulber belirtiler geri planda ise sırasıyla MG - Uygun dozda AKE - Optimal durumda timektomi - Timektomi sonrası olabildiğince beklemek, gerektiğinde immünsüpresif başlamak Bulber belirtiler ön planda ise sırasıyla - Uygun dozda AKE - Steroid ve/veya İVİg (İVİg yerine plazmaferez olabilir) - Optimal durumda timektomi Yaşlı MG Bulber belirtiler ön planda ise sırasıyla - Uygun dozda AKE - Steroid - Timoma varsa mutlaka, yoksa <60 yaşında hastada hastanın isteği doğrultusunda timektomi (optimal durumdayken) - Timektomi söz konusu değilse steroide ek azathioprine - Gerektiğinde İVİg Sadece oküler belirtiler varsa sırasıyla - Uygun dozda AKE - Yakınmalar sürüyorsa düşük doz günaşırı steroid Tüm - AKE i kesmek veya düşük bir seviyede tutmak seçeneklerde amaç - Steroidleri gün aşırı hale getirmek ve hastanın tolere edebileceği en düşük seviyeye yavaşça indirmek (genellikle kesmemek) - Diğer immünsüpresifleri hastanın tolere edebileceği en düşük seviyeye indirmek

19 Antikolinesterazlar (AKE) AKE asetilkolinin yıkılmasını engelleyerek sinaptik aralıkta daha uzun süre kalmasını sağlamaktadır. Tedavide en sık kullanılan ajan piridostigmin bromid in (mestinon) 60 mg lık oral formudur. Etkisi dakikada başlar, 1-2 saatte maksimuma erişmekte ve 3-4 saat sürmektedir. Ayrıca neostigmin bromid (prostigmin) ve ambenonium klorid (mytelase) kullanılabilecek ajanlardır. AKE ı belirtiler ortaya çıkmaya başladığı zaman almak gerekir. Beklenen ilacı aldıktan 1-2 saat sonra belirtilerin azalması veya kaybolmasıdır. Hastalığın şiddetine göre günde 1-8 draje arası almak çoğu zaman yeterlidir. Ağır hastalarda 2-3 saatte bir 2 drajeye kadar (12x120 mg) çıkmak gerekebilmektedir. Hastalığın ağır dönemlerinde AKE ı olabildiğince 24 saat içine eşit aralıklarla yaymak gerekir. Timik tümörü olmayan hafif vakalarda, timektomi sonrası parsiyel remisyon gösteren hastalarda ve saf oküler myastenide antikolinesteraz ilaç kullanımı belkide tedavinin tek formudur. İmmünsüpresif başlanmışsa amaç, immünsüpresif ajan etkisini gösterdikçe AKE dozunu azaltmak ve hasta remisyona girdiğinde AKE ı kesmektir (Tablo 4)(1,2). Tablo 4: Myasthenia gravis de kullanılan ilaçların dozları Doz İlaç etkisinin başlama süresi Maksimum etki süresi Piridostigmin 60 mg (oral) 40 dakika 1 saat (mestinon) Neostigmin oral 15 mg 1 saat 1.5 saat (prostigmin) Neostigmin IM 1.5 mg 30 dakika 1 saat Neostigmin IV 0.5 mg hemen 20 dakika

20 Kortikosteroidler Orta ile ciddi jeneralize güçsüzlüğü olan, antikolinesteraz ilaçlara yetersiz yanıt gösteren myastenik hastalarda uzun dönem kortikosteroid tedavisi Pascuzzi ve arkadaşları tarafından en dengeli ve efektif tedavi şekli olarak büyük serili hasta çalışmalarında tanımlanmıştır (14). Kortikosteroidler hastaların büyük çoğunluğunu tamamen düzeltmekte ve düzelme 4-6 hafta içinde görülebilmektedir. Ancak düzelme süreci daha da uzayabilmektedir. Genellikle kullanılan kortikosteroid tedavi formu prednizon veya eş değer dozda prednizolondur mg/gün dozu ile başlar, başarılı klinik cevap elde edilene veya günlük doz mg a ulaşana kadar doz derece derece artırılır. Hastaların bir bölümünde predznizolon kullanımı sonrası 1 hafta-10 gün sonrasında kas zaafı geçici olarak artabilir. Özellikle bulber zaafı olan olgularda bu nedenle denge bozulabilmekte ve solunum güçlüğü izlenebilmektedir. Bu bakımdan ilaca düşük dozda başlamak birkaç günde bir dozun yükseltilmesi ile istenilen doza çıkmak daha güvenilir bir yoldur. Hastanede yatan hastada, solunumun korunabileceği şartlar sağlanabiliyorsa doğrudan yüksek doz başlanabilir. Prednizolon başlandıktan sonra hastada belirgin bir iyileşme elde edilince ilaç dozu düşürülmeye başlanır. İlaç günaşırı mg gibi bir idame dozunda sürekli olarak tutulur. İlaç dozu düşürülürken ya da kesildikten sonra alevlenme olursa yeniden yüksekçe bir doza çıkarak vermek ve yeni bir immünsüpresif eklemeyi düşünmek gerekir (1,2) Azothioprine ve Diğer İmmünsüpresif İlaçlar Azothioprine, kortikosteroid alamayan hastalarda, kortikosteroid dozu düşürülürken alevlenme olduğunda, kortikosteroid dozu hızlıca düşürülmek istendiğinde tedaviye eklenebilir. Tedavi 50 mg (1 tablet) birkaç gün, günde 2

21 kez olarak başlanır. Eğer tolere edilirse doz 2-3 mg/kg/gün ( mg/gün) e çıkartılır. Buna rağmen azothiopurine ile ilerleme daha yavaş gözlenir ve belirgin yanıt aylar ile yıllar içinde oluşur (15). Karaciğer ve lökositler üzerine toksik etki gözlenebildiğinden karaciğer fonksiyon testleri ve kan sayımı ile izlem gerekir. Azothiopurine e göre daha az kullanılan cyclophosphamide ve cyclosporine-a etkileri daha çabuk ortaya çıkan ancak yan etkileri daha çok olan immünsüpresiflerdir. Mycophenolate mofetil de yeni denenen ilaçlar arsındadır (1,2) İntravenöz İmmünglobulin (IVIG) ve Plazmaferez Birbirlerine üstünlükleri kanıtlanmamış iki tedavi yöntemidir. Plazmaferezin yan etkileri (enfeksiyon, hipovolemi) intravenöz immünglobilin tedavisine göre daha fazladır. Bu iki ajan ani bozulmalarda kısa süreli olarak ya da diğer immünsüpresifler ile iyi kontrol altına alınamayan durumlarda uzun süreli kullanılabilen tedavi şekilleridir. Birkaç gün içinde başlayan olumlu etki birkaç haftada sona ereceğinden bunların tek başına kullanılması söz konusu değildir. Mutlaka başka bir immünsüpresife ek olarak ya da timektomi öncesi hazırlık amacıyla kullanılırlar. İntravenöz immünglobulin genellikle myasthenia gravisin kısa dönem kontrolünde faydalıdır. Genellikle doz 2 gr/kg dır ve 3 ila 5 güne bölünmektedir. Çeşitli küçük seriler intravenöz immünglobulinin etkisinin plazmafereze eşit olduğunu göstermektedir (1,2). Plazmaferez; respiratuar tutulumu olan daha akut hastaları stabilize etmek için kullanılır. Goti ve arkadaşları pridostigminin etkisi olmazken, plasmaferezin 1. dakika zorlu ekspirasyon volümünü (FEV 1 ) arttırdığını, fonksiyonel residüel kapasiteyi azalttığını (FRC) göstermişlerdir (16). Plasmaferez (4-8 değişim) myasthenia gravisli hastaların %45 inde remisyon sağlar ve etkisi 1-2 hafta devam eder (17). Plasmaferez vital kapasitesi 2 litrenin altında olan myastenik hastalara önerilmiştir (18). Ayrıca plasmaferezin kullanımı postoperatif dönemde yoğun bakım ünitesinde mekanik ventilasyon süresini kısalttığı gösterilmiştir (19).

22 2. 5. Myasthenia Gravis de Cerrahi Tedavi Preoperatif Hazırlık Preoperatif hazırlığın özellikleri dikkate alınırken hali hazırda ortak bir karar olmamasına rağmen cerrahi öncesi hastaları nörolojik olarak stabilize etmek için sistemik bir yaklaşım söz konusudur. Wechsler myasthenia gravis hastalarının muhtemel yönetimi hakkında en güçlü taraftarlarından biri olmuştur. Taraftarı olduğu yaklaşım Duke üniversitesinde geliştirilmiş ve mümkünse timektomiyi tek başına tedavi olarak kabul eder. Medikal tedavi sadece gerektiğinde kullanılır ve rutinde uygulanmaz (20). Preoperatif enfeksiyonlar, klinik olarak önemsiz görülse de, timektomi öncesi tedavi edilmelidir. Çünkü lokalize enfeksiyon sistemik immün fonksiyona etki edebilir, bu da myasthenik semptomların ortaya çıkmasına neden olarak terapotik sonuçları etkiler (21). Bir çok çalışma postoperatif solunum yetmezliği için preoperatif risk faktörlerini incelemiştir. Leventhal ve arkadaşları myasthenik hastalardaki anestezik riski değerlendirmek için skor sistemi geliştirmiştir. Bu sistemin temelinde hastalığın süresi, solunum hastalığı varlığı, preoperatif vital kapasite <2.9 litre vardır (22). Buna rağmen diğer otörler bu sistemin sternotomi ile timektomiye giden hastalarda sınırlı bir değeri olduğunu söylemektedir (23,24). Baraka nın yapmış olduğu çalışmada myasthenik hastalarda ki cerrahi sonrası postoperatif ventilatör gereksinimi ile ilgili risk faktörlerini belirtmiştir. Bu faktörler; hastalığın ciddiyeti (osserman evre 3 veya 4), sınırlı preoperatif solunum fonksiyon testleri, timektomiye transsternal yaklaşım olarak bildirmiştir (25).

23 Anestezi Yönetimi Premedikasyon Premedikasyondan genellikle kaçınılır. Eğer hasta çok endişeli ise küçük doz benzodiazepin, midazolam veya diazepam gibi ajanlar verilebilir. Cerrahinin öncesinde antikolinesterazların sabah dozunun verilmesi tartışmalıdır. Cerrahi sonrası antikolinesteraz ihtiyacı genellikle azalacağından antikolinesterazın azaltılması veya kaçınılması esastır. Eğer antikolinesteraz verilmezse hasta operasyondan sonra güçsüz olabilir. Krucylak ve arkadaşlarının görüşü hastanın operasyona kadar antikolinesterazını alması yönündedir (17). Kronik steroid tedavisi gören hastalar genellikle ek doz hidrokortizon alır, anestezi indüksiyonu öncesi 100 mg intravenöz uygulanır ve daha sonra 8 saat ara ile 3 ek doz yapılır (21) İntraoperatif Yönetim Timektomiye gidecek tüm hastalara standart basit monitörizasyon (non invazif kan basıncı, elektrokardiografik monitörizasyon, puls oksimetre, endital karbondioksit, ısı, nöromusküler blokaj ve oksijen konsantrasyonu) uygulanır. İndüksiyon sırasında kullanılan prekordial steteskop belki daha sonra cerrahi sahayı işgal etmemek için ösefagial steteskop ile değiştirilir. Belirgin kardiovasküler veya solunum problemleri olan, sternotomi ile timektomiye gidecek hastalara arteriel kan gazı monitörizasyonu yapılmalıdır. Videotorakoskopik cerrahi teknik kullanılmayacaksa tek lümenli endotrakeal tüp yeterli iken Video yardımlı timektomi kullanılacaksa çift lümenli endotrakeal tüp kullanılır (21). Anestezik indükasyon genellikle intravenöz ajan (tiopental, propofol veya etomidate) kullanılarak ve inhalasyon ajanı ile kombine edilerek yapılır. Bazı anestezisler kas gevşeticileri kullanmaktan kaçınır, çünkü hastanın taban kas güçsüzlüğü ve inhalasyon anesteziklerinin kas gevşetici etkileri

24 trakeal entübasyon için yeterlidir. Buna rağmen diğer anestezistler kas gevşeticiler ile dengelenmiş tekniği tercih etmektedir (25). İtoh ve arkadaşları myastenik hastalarda nöromüsküler monitörizasyonda orbikularis okuli kasının, adductor pollicis kasından daha sensitif olduğunu göstermişlerdir (26). Antikolinesteraz ilaç kullanan hastalar, depolarizasyon ile kas gevşetici etki gösteren süksinil kolin e anormal yanıt gösterirler (uzamış blok oluşabilir). Ayrıca süksinil kolin resistansı, asetil kolin reseptör sayısı azalmış aktif hastalıkda görülebilir (27). Plazmaferez yapılmış hastalarda süksinil kolin ve diğer plazma kolinesterazlarla metabolize edilen mivacuryum ve remifentanil metabolizması gecikir, etki süresi uzar (17). Aktif myasthenia gravis i olan hastalar genellikle non depolarizan kas gevşeticilerin (örneğin vecuranyum, rocuranyum, atracuryum) etkilerine duyarlıdır. Belki de hem uzamış etki hem de azalmış yanıt oluşabilir. Atrakuryum önerilen bir nondepolarizandır. Çünkü, kısa yarı ömür eliminasyonu vardır ve hızlı yarılanması plasma kolinesteraza bağlıdır (28). Vekuranyum da ayrıca myasthenik hastalarda başarılı sonuç verir. Bu hastalarda mg/kg dozunda kullanılan vekuranyum (normal dozun onda biri) güvenli nöromusküler blokajı sağladığını gösteren çalışmalar vardır (22). Nöromusküler blokaj neostigmin veya edrofronyum (Tensilon) ile döndürülebilir. Klinik uygulamada görülmemesine rağmen antikolinesteraz tedavi gören hastalarda, bu ilaçların kullanılması kolinerjik krize sebep olabilir. Bu ilaçların kullanımı sırasında ayrıca bu yan etkilerin görülebileceği akılda tutulmalıdır. Ayrıca; aminoglikozid türü antibiyotiklerin, kalsiyum kanal blokerlerinin ve kinidin ve prokainamid gibi antiaritmiklerin de bu tarz yan etkileri vardır (21). Antikolinesteraz infüzyonu, genellikle neostigmin, peroperatif dönemde kullanılabilir. Hastanın günlük pridostigmin dozu 60 a bölünür ve bulunan değerde neostigmin 24 saatte verilir. Hasta oral ilaçlarını kullanabileceğinde, infüzyon kesilir ve pridostigmin oral dozu başlanır (1,2,21).

25 Postoperatif Ağrı Kontrolü Transsternal timektomi sonrası, torakal epidural anestezinin en iyi ağrı kontrolünü sağladığı bildirilmiştir (29). Kirsch ve arkadaşları tarafından yapılan bir çalışmada, lomber epidural morfinin preoperatif kullanımının, intravenöz narkotiklerle transsternal timektomi yapılan hastalara göre postoperatif dönemde daha iyi ağrı kontrolü ve daha iyi respiratuar mekanik sağladığı gösterilmiştir (30). Her iki grup arasında postoperatif entubasyon veya ventilasyon farkı saptanmamıştır. İntratekal opioidler de postoperatif ağrı kontrolünde sıkça kullanılmaktadır. İntratekal veya epidural analjeziye uygun olmayan hastalarda postoperatif ağrı kontrolü için düşük doz parenteral narkotikler verilmektedir (21) Standart Timektomi Timoma olmadığında parsiyel sternal ayrılma tekniğini tercih edilir. Sternal çentikten 4. interkostal aralığa kadar cilt insizyonu yapılır. Manibrum mutlaka tamamen ve sternum en az 3. interkostal aralığa kadar açılmalıdır. Bu insizyon ile timusun mediastinal parçası ve servikal uzanımı görülebilir. Timoma varsa komplet sternotomi yapılmalıdır. Mediastene ulaşınca bezin anterior yüzeyi ayırt edilir. Künt ve keskin diseksiyonla timus, perikard ve mediastinal plevradan serbestleştirilir. Sağ alt kutup, künt ve keskin diseksiyonla ayrılır ve kafaya doğru çekilir. Bir kez alt kutup mobilize edildiğinde ipsilateral üst kutup da tirotimik ligamente doğru serbestleştirilir, bağlanır ve kesilir. Daha sonra üst ve alt kutuplar mediale doğru çekilir ve internal mammarian arterden gelen mevcut arteriel kaynağı yok edilir; koterize edilir veya bağlanır. Aynı menavralar sol taraftaki kutuplara da uygulanır. Bu kısım biraz daha zorlu olabilir çünkü frenik sinir timus bezinin lateral köşesine daha yakın uzanır. Dört kutubun mobilizasyonu ve perikard etrafındaki yağlı doku çıkarıldıktan sonra sol innominat vene dökülen santral

26 venöz drenajı bulunur ve ipek bağlama ile bağlanır. Hemoklipler kolayca yerinden çıkıp mediastinal hematom yapacağı için kullanılmaz. Üst, alt ve lateral köşeler patolojik olarak frozen seksiyonla incelenmeli ve muhtemel satellit timik dokuların çıktığından emin olunmalıdır. Operasyon sırasında frenik sinir özenle gözlenmeli ve büyük dikkat gösterilmelidir. Total timektomiyi takiben sağ anterolateral göğüs duvarına torakostomi tüpü yerleştirilmeli ve mediasteni çaprazlayarak sol apekse uzanmalıdır. Sternum çelik teller ile, yumuşak doku ise absorbabl sütürler ile kapatılmalıdır. Sonuç rölatif olarak konforlu ve kozmetik olarak kabul edilebilir. Timik kitleli hastalarda tam sternotomi genellikle ekspojuru genişletmek için gerekir. Metastatik hastalık için eksplorasyon tamamlandıktan sonra tümör blok halde kalan timus ile birlikte çıkarılır. Kitlenin çevre dokuya infiltrasyonu veya invazyonu söz konusuysa yapışık olan çevre doku mümkünse çıkartılmalı, mümkün değilse debulking prosedürü uygulanmalıdır. Operasyon sırasında frozen seksiyon incelemeleri tümör negatif sınırları gösterir. Cerrah rezeksiyon sırasında gros infiltrasyon veya invazyon varlığına dikkat etmelidir. Frenik sinirin korunması önemlidir, fakat küratif cerrahi tedavi frenik sinirin alınmasını içeriyorsa ve hasta respiratuar olarak bunu tolere edebilecek ise alınmalıdır (8) Transservikal Timektomi Anterosuperior mediasten ve timus anatomisi tam olarak anlaşıldığında transservikal yaklaşımla komplet timektomi uygulanabilir. Hastaya uygun pozisyon verildiğinde anterior mediasten ekspojuru maksimalize edilir. Hasta supin pozisyonunda yatar, kollar kenarda sırtına bir minder yerleştirilir. Endotrakeal tüp hastanın mümkün olduğunca sağına yerleştirilir, böylece cerrahın görüşü minimalize edilir. Boyun ve sternum örtülür ve drape yerleştirilir. Böylece sternotomi gerektiğinde uygulanabilir. Sternal çentikten 2 parmak yukarıya yaklaşık 5-6 cm lik cilt insizyonu yapılır. Platismaya doğru diseksiyon yapılır ve cilt flebi subplatismal alana

27 doğru ve inferiorda sternal çentiğe, süperiorda tiroid kartilaja doğru uzatılır. İnterklavikular ligament manibriuma doğru ayrılır (31). Sternokleidomastoid kasın ligamentöz insersiyonu koterize edilerek ayrılmalıdır. Böylece substernal alanın ekspojuru arttırılır. Strap kasları orta hatta ayrılır ve timus bezinin süperior kutpu sternotiroid kasın altına doğru ve anteriordan inferior tiroid venlere doğru separe edilir. Üst poller ekstrakapsüler alana doğru ayrılır. Timusun fibröz kapsülü güçlüdür. Bez daha sonra künt ve keskin diseksiyonla manibrium ve sternumdan ayrılır. Daha sonra bezin posterior kısmına yaklaşılır. Cooper timektomi retraktörü yerleştirilir. Omuz çantası indirildikten sonra traksiyon uygulanır. Servikal bölgenin maksimal ekstansiyonu sağlanır, böylece kalan diseksiyon kolayca yapılır. Sol innominant vene drene olan timik venler prosedürün bu safhasında tanımlanır. Genel olarak buna benzer iki ven vardır fakat sayılar varyasyon gösterebilir. Bunlar ligaklipler veya bağlanarak ayrılabilir. Eğer bu noktada bez innominat venin posterioruna doğru uzanıyorsa bu bölgede tüm timik doku çıkartılıncaya kadar dikkatli diseksiyon yapılmalıdır. Ven ayrımından sonra, künt ve keskin diseksiyon kombinasyonu ile bez posteriorda perikarddan ayrılır. Her iki tarafta timus mediastinal plevradan dikkatlice ayrılır fakat frenik sinire özen gösterilir. Bezin alt kutupları artık seçilebilir ve perikardiofrenik oluk içindeki perikardial yapışıklıkları diseke edilebilir. Böylece timus tamamen serbestleşmiş olur ve çıkartılabilir. Ancak çıkartılan bez dikkatlice gözlenmeli ve kapsülünün intakt olduğu tespit edilip tamamen çıkartıldığından emin olunmalıdır. Plevra ve perikardiofrenik üçgendeki mediastinal yağlı doku artık daha kolay tespit edilir, ve ayrı parçalar olarak rezeke edilir. Eğer cerrah komplet timektominin uygulandığından emin değilse veya timoma tespit etmişse sternotomi yapılmalıdır. Hemostaz yapılmalı, anterior mediastene kısa plastik katater yerleştirilmeli, strap kasları ve platisma onarılmalıdır. Bu anterior mediastendeki tüm havanın çıkmasını sağlar, böylece postoperatif dönemde pnömotoraks ve pnömomediastinum gözlenmez (8).

28 VATS (Video Yardımlı Timektomi) Son yıllarda cerrahi yaklaşım değişiklik göstermektedir. Cerrahi teknikte genellikle 4 trokar kullanılmaktadır. İlk 3 trokar ters üçgene yerleştirilmektedir. Üçgenin apeksi orta aksiller hatta 5. interkostal aralığa, 2. ve 3. torakarlar ters üçgenin tabanına denk gelecek şekilde yaklaşık olarak ön aksiller hatta 3. ve 6. interkostal aralığa yerleştirilir. Prosedürün ilerleyen safhalarında 4. torakar timik dokuyu germek amacıyla daha inferiora yerleştirilir. Timik dokunun retraksiyonu gerektiğinde 4. torakar orta aksiller hatta 7. interkostal aralığa yerleştirilir. Cerrahi teknikte genellikle 5 mm lik delikli torakarlar kullanılabilmekte, böylece CO 2 insufilasyonu uygulanabilmektedir. Yeterli ışık, 5 mm lik skopi ve rezolüsyon VATS yönteminin avantajlarıdır. 30 o lik açılı skopinin kullanılması diseksiyon sırasında ekspojuru hızlandırır. Özellikle sol frenik sinirin inferolateral parçasının diseksiyonu sırasında 8-10 cmh 2 O luk CO 2 insufilasyonu rutin olarak kullanılmaktadır. Avantajları; operasyon sahasında insufilasyon kollabe akciğerin retraksiyonunu sağlamakta, oluşan pozitif basınç sayesinde mediasten açılarak, diseksiyon ve görüntü adına daha fazla alan sağlanmakta, mediasten içindeki pozitif basınç ile diseksiyon sonrası oluşabilecek minör kanamalar minimalize edilmekte ve en önemli fayda ise diseksiyon servikal bölgeye taşındıkça doku planları açılmakta ve görüntü alanı genişlemektedir. 30 o li skopi ve CO 2 insufilasyonunun kullanılması belirgin ölçüde diseksiyon ve prosedürün teknik aşamalarını hızlandırmaktadır. Cerrahi teknik uygulaması sırasında timik diseksiyon aşaması ipsilateral akciğerde ventilasyon durdurulunca 5 mm lik torakar yerleştirilmesi ile başlar. Torasik kaviteye girilir ve daha önce tarif edildiği gibi bölgeye 2 torakar yerleştirilir. Toraks boşluğunun genel değerlendirilmesi sonrasında uygun olan tüm yapılar ve işaret noktaları (timus bezi, frenik sinir, süperior vena kava, internal mammarian arter) belirlenir. Tüm anterior mediastinal dokular, timik dokular veya mediastinal yağlı dokular rutin olarak çıkartılır.

29 Diseksiyon frenik sinir anteriorundan inferior ve posteriora doğru ilerletilir. Diseksiyon süperior vena kava innominant ven bileşkesine kadar taşınır. Bu diseksiyon 25 watt lık hook elektrokoteri kullanılarak yapılır. Diseksiyon daha sonra sternumun posterior parçasına doğru internal mammarian arter çıkışına doğru ilerletilir. Diseksiyonun dönüş noktası perikardial yansıma noktasındadır ve diseksiyonun başlangıç noktasıyla birleştirilir (8) Ekstended Transsternal Timektomi Ekstended timektomi sternotomi ile timus ile anterior mediastendeki adipoz dokunun çıkarılması olarak tanımlanır. Supin pozisyondaki hastanın tiyopental sodyum ile indüksiyonu yapıldıktan sonra tek lümenli endotrakeal tüp ile entübe edilir. Kas gevşeticilerden kaçınılır, çünkü bazı myastenik hastaların bu ilaçlara hipersensitivitesi vardır. Entübasyon sonrasında küçük bir yastık hastanın omuzlarının altına yerleştirilir böylece hastanın boynu hiperekstansiyona getirilir. Manibrium sterninin üst sınırında, korpus sterninin alt ucuna kadar longitudinal bir insizyon yapılır. Küçük bir ekartör yerleştirilir ve sternum brakiosefalik venin yırtılmaması için yavaşça açılır (Şekil 5). Şekil 5: Cilt insizyonu ve mediasten ekspojuru Ekstended timektominin amacı timik dokunun çevre adipoz doku ile beraber çıkartılmasıdır. Diseksiyonun genişliği yukarda tiroidin alt pollerine, altta diafragmaya ve posteriorda bilateral frenik sinire kadardır (Şekil 6).

30 Şekil 6: Rezeksiyonun sınırları Genellikle diseksiyon anterior mediastinal adipoz dokunun alt ucundan başlar ki bu doku diafragmanın üst yüzeyine lokalize olmuştur (Şekil 7). Adipoz dokunun diyafragma ve perikarddan künt diseksiyon ile ayrılması kolayca uygulanabilir. Buna rağmen sol tarafta kalbin arkasında adipoz doku diseksiyonu titizlikle yapılmalıdır. Daha sonra, bilateral olarak adipoz dokudan ayrımı yapılır ve frenik sinirler izlenir böylece posterior sınır tanımlanır (Şekil 8).

31 Şekil 7: Adipoz dokunun diafragmadan diseksiyonu Şekil 8: Adipoz dokunun frenik sinirden diseksiyonu Frenik sinir hasarından kaçınmak için nazik manipülasyonlar yapılmalıdır. Kaudalde frenik sinir çevresinden ayırım kolayken, sefalik bölgede daha zordur. Çünkü akciğer hilusu seviyesine çıkılmıştır (Şekil 9).

32 Plevranın arkasında bazen mediastinal yağlı doku intraplevral adipoz doku ile birleşir. Bu tip vakalarda her iki bölgenin yağlı dokusu bitişik plevra ile beraber çıkartılmalıdır (Şekil 10). Şekil 9: Adipoz dokunun hiler seviyeden diseksiyonu

33 Şekil 10: Mediastinal ve intraplevral adipoz dokunun diseksiyonu Her iki taraftaki adipoz dokular yukarı doğru diseke edildiğinde, bunlar timusla birleşir. Akciğer hilusundaki adipoz doku genellikle rezeke edilmez. Mediastenin üst tarafında timusun lateralindeki yağlı doku dikkatlice diseke edilmelidir. Bu dokulara traksiyon uygulanmamalıdır, çünkü traksiyon uygulandığında frenik sinirler kolaylıkla hasar görebilir. Mediastenin ortasındaki ve ya posteriordaki yağlı doku (aortikopulmuner pencere) rezeke edilmez. İnternal torasik arterden kaynaklanan timik arterler bulunduğunda diseke edilip, bağlanıp kesilmelidir (Şekil 11). Böylece timus ve mediastinal yağlı doku yukarı doğru blok halinde döndürülür ve timik ven veya çoğunlukla birden çok ven brakiosefalik venden diseke edilerek ayrılır.

34 Şekil 11: Karinal bölgeden adipoz dokunun diseksiyonu ve timik arterin ligasyonu Timusun üst polleri enkapsüle edilince çevre dokudan ayırmak kolaydır. Üst poller tiroide doğru çekilir ve tiroidden diseke edilir (Şekil 12). Genellikle boyundaki yağlı dokudan diseksiyon uygulanmaz. Bazen timusun üst polleri brakiosefalik venin posterioruna lokalize olur. Dikkatli bir inspeksiyon bu anomaliyi tespit eder. Transsternal yaklaşım bu aberan yerleşimli timik dokunun çıkarılmasına izin verir (8).

35 Şekil 12: Üst kutbun diseksiyonu Timomatöz myasthenia graviste operasyon tekniği, nontimomatöz myasthenia gravise benzer. Özellikle de küçük ve non invaziv timoma da operasyon tekniği bu şekildedir. Buna rağmen büyük ve invaziv timomada, bu yaklaşımın modifikasyonu gereklidir. Tercih edilen metod L-şekilli yaklaşımdır. Sternotomi ve tümör tarafındaki, genellikle 4. ve 5. interkostal aralıktan, anterior interkostal torakotomiyi içerir. Bu durumda sternotomi ilk önce yapılır ve alt kutupla birlikte adipoz doku kontrlateral taraftaki tümörden dikkatlice diseke edilir (8) Transservikal Transsternal Maksimal Timektomi Tüm timus dokusunun anatomik olarak rezeksiyonu ilk kez Shields ve Wolf (7,8) tarafından gösterilmiştir. Servikal insizyon ve komplet sternal insizyon ile boyun ve mediastenin geniş ekspojuru sağlanır. Kozmetik sebeplerden dolayı cilt insizyonu ayrı tutulabilir. T insizyon rutin olarak obez, boynu kısa olan ve büyük veya malign timoması olan hastalarda uygulanır. Servikal insizyon yapılır, daha geniş ekspojur için platisma flepleri kaldırılır ve

36 strap kasları serbestleştirilir. Kalan boyun diseksiyonu ve eksplorasyonu mediastinal diseksiyon tamamlandıktan sonra yapılır. Sternal çentiğin 2-3 cm altından başlayarak vertikal cilt insizyonu yapılır veya kollar insizyonla birleştirilebilir. Cilt insizyonu kisifoide kadar tamamlanır. Daha sonra komplet median sternotomi tamamlanır. Daha sonra strap kasların retrosternal parçaları kaldırılır ve innominat venin ve internal mammarian ven bilateral gözlenir ve timusun medial parçası göz önüne konur. Daha sonra her iki sternal köşe eleve edilir ve sternum köşelerindeki yağlı dokular yok edilir. Kaudalden başlayarak diyafragma üzerindeki ve bilateral plevralar ve mediastinal yağlı dokular torasik inlete doğru çıkartılır. Süperiora doğru bu manevra yapılırken frenik sinirlere dikkat edilmelidir (8). Mediastinal plevra daha sonra tekrar insize edilir, bu sefer frenik sinir önünde 1 cm lik yağlı doku bırakarak posteriora doğru çıkartılır. Bu insizyonu arttırmak için mediastinal plevra altta yatan timusdan künt diseksiyonla separe edilir. Eğer timus çıkarıldıysa mediastinal plevra da olabildiğince çıkartılır çünkü mikroskopik timus doku kalıntıları kalabilir. Mediastinal plevra ikinci plevra insizyonu posteriorunda, bitişik frenik sinirle eleve edilir ve altta yatan timus yağlı dokusundan ayrılır. Eğer mümkünse sinirin arteri gözlenir, çünkü sinir fonksiyonunda önemlidir. Bu Abd ve arkadaşları tarafından gösterilmiştir (32). Küçük frenik damar dalları mini klip kullanılarak bağlanır, koter termal hasardan kaçınmak için kullanılmaz. Solda bu diseksiyonun süperior kısmı yapılırken frenik sinir korunmalıdır. Ayrıca sol vagus siniri de korunmalıdır. Vagus frenik sinirin 1-2 cm posteriorunda uzanır ve bu seviyede rekürren laringeal siniri içerir. Diafragma seviyesinden keskin diseksiyona başlanır, künt diseksiyon timus kalıntıları kalabileceği için kullanılmaz ve hiluslara doğru blok şekilde devam edilir. Tüm timus, şüpheli timus ve plevra yaprakları blok şeklinde çıkartılır. Timus daha sonra innominat venden keskin diseksiyon ile ayrılır ve timik venler klipler yada bağlar yardımıyla kesilir, innominat ven altındaki mediastinal diseksiyon strap kasların kaldırılmasıyla tamamlanır.