ERKEN ARTRĠTLĠ HASTALARIN KLĠNĠK VE LABORATUVAR YÖNÜNDEN TANIMLANMASI VE BAġLANGIÇ LABORATUVAR DEĞERLERĠNĠN PROGNOZA ETKĠSĠ

Transkript

1 T.C. ÇUKUROVA ÜNĠVERSĠTESĠ TIP FAKÜLTESĠ ĠÇ HASTALIKLARI ANA BĠLĠMDALI ERKEN ARTRĠTLĠ HASTALARIN KLĠNĠK VE LABORATUVAR YÖNÜNDEN TANIMLANMASI VE BAġLANGIÇ LABORATUVAR DEĞERLERĠNĠN PROGNOZA ETKĠSĠ Dr. Nebahat PAġA UZMANLIK TEZĠ TEZ DANIġMANI Prof. Dr. Süleyman ÖZBEK ADANA

2 T.C. ÇUKUROVA ÜNĠVERSĠTESĠ TIP FAKÜLTESĠ ĠÇ HASTALIKLARI ANA BĠLĠMDALI ERKEN ARTRĠTLĠ HASTALARIN KLĠNĠK VE LABORATUVAR YÖNÜNDEN TANIMLANMASI VE BAġLANGIÇ LABORATUVAR DEĞERLERĠNĠN PROGNOZA ETKĠSĠ Dr. Nebahat PAġA UZMANLIK TEZĠ TEZ DANIġMANI Prof. Dr. Süleyman ÖZBEK ADANA

3 ÖNSÖZ Tıpta uzmanlık eğitimim ve tez çalışmam süresince verdiği destek ve katkılarından dolayı tez danışmanım sayın Prof. Dr. Süleyman Özbek e, Mesleki ve sosyal hayatımda bana katkıları olan ve tebesümümü artıran, içimde mutluluk yaratan, bundan sonraki meslek yaşamımda da bana daima örnek olacak sayın kürsü başkanımız Prof. Dr. Hikmet AKKIZ a Romatoloji-İmmünoloji Bilim Dalı başkanı sayın Prof. Dr. Eren ERKEN e Asistanlık eğitimim süresince bilgi ve deneyimlerinden yararlanma şansını veren, yetişmemde büyük emeği olan sayın hocalarıma, İstatistik analizde bana destek olan sayın hocamız Prof. Dr. Refik BURGUT a, Sonsuz destekleri ve bana olan inançlarıyla hep yanımda olan aileme, Tez çalışmam süresince bana destek olan, İng. Öğret. M. Özkan Topgül e, Kitaplardaki bilgileri anlamama ve bu bilgileri kullanmama yardımcı olan bana çok şey katan hastalarıma, Uzmanlık eğitimim boyunca zevkle çalıştığım hekim, hemşire arkadaşlarıma ve diğer hastane çalışanlarına sonsuz teşekkürlerimi sunarım. Dr. Nebahat PAġA I

4 ĠÇĠNDEKĠLER ÖNSÖZ... I İÇİNDEKİLER... II TABLO LİSTESİ... III ŞEKİL LİSTESİ... V KISALTMALAR... VI ÖZET... VII ABSTRACT... VIII 1. GİRİŞ ve AMAÇ GENEL BİLGİLER Romatoid Artrit Tanım Epidemiyoloji Etiyoloji Genetik Faktörler Cinsiyet ve Hormonal Faktörler Enfeksiyon Ajanları Diğer Nedenler Patogenez Klinik Artiküler Bulgular Ekstraartiküler Bulgular Laboratuvar Radyoloji Tanı ve Ayırıcı Tanı Takip ve Prognoz Tedavi Nonfarmakolojik Tedavi Farmakolojik Tedavi Cerrahi Tedavi MATERYAL ve YÖNTEM İstatistik İncelemeler BULGULAR TARTIŞMA SONUÇLAR KAYNAKLAR ÖZGEÇMİŞ II

5 TABLO LĠSTESĠ Tablo No Sayfa No Tablo 1. Erken artrit ile gelen hastaların dağılımı Tablo 2. Takipteki hastaların tanı değiģikliği Tablo 3. Kronik ile simetrik baģlangıç iliģkisi Tablo 4. Poliartrit ile simetrik baģlangıç arasındaki iliģki Tablo 5. RF pozitifliği Tablo 6. Anti-CCP pozitifliği Tablo 7. RF ailede inflamatuar artrit öyküsü iliģkisi Tablo 8. Anti-CCP ve ailede inflamatuar artrit öyküsü iliģkisi Tablo 9. ANA pozitifliği Tablo 10. Anti-CCP ile RF iliģkisi Tablo 11. CRP ile ESR iliģkisi Tablo 12. CRP ile ESR arasındaki korelasyon analizi Tablo 13. GeliĢ DAS28 ile CRP iliģkisi Tablo 14. Schober Tablo 15. Hastaların SĠE grafi bulgusu Tablo 16. Radyolojik değiģiklik Tablo 17. Radyolojik değiģikliğin Steinbrocker e göre evrelendirilmesi Tablo 18. Kronik baģlangıç Ģekli ile radyolojik değiģiklik iliģkisi Tablo 19. Poliartrit baģlangıç ile radyolojik değiģiklik iliģkisi Tablo 20. Sabah tutukluğu ile radyolojik değiģiklik iliģkisi Tablo 21. BaĢlangıç ekstremite tutulumu ile radyolojik değiģiklik iliģkisi Tablo 22. Sigara ile radyolojik değiģiklik iliģkisi Tablo 23. ESR ile radyolojik değiģikliği iliģkisi Tablo 24. CRP ile radyolojik değiģiklik iliģkisi Tablo 25. Anti-CCP ile radyolojik değiģiklik iliģkisi Tablo 26. RF ile radyolojik değiģiklik iliģkisi Tablo 27. GeliĢte DAS Tablo 28. GeliĢ DAS28 ile anti-ccp iliģkisi Tablo 29. GeliĢ DAS28 ile RF iliģkisi Tablo 30. Verilen tedavi Tablo 31. Antidepresan kullanımı Tablo 32. Ġlaç yan etkisi Tablo 33. Verilen tedavi ile ilaç yan etkisi iliģkisi Tablo 34. Tedavi gecikme süresi (haftalık) Tablo 35. Gecikme nedenleri Tablo 36. Gecikme süresi ile radyolojik değiģiklik iliģkisi Tablo 37. Gecikme süresi ile geliģ DAS28 iliģkisi Tablo 38. Alevlenme sıklığı Tablo 39. Alevlenme sıklığı ile verilen tedavi iliģkisi Tablo 40. Anti-CCP ile alevlenme iliģkisi Tablo 41. RF ile alevlenme iliģkisi Tablo 42. Kombine tedaviye geçiģ Tablo 43. Altıncı ay DAS Tablo 44. Altıncı ay HGD Tablo 45. Anti-CCP ile 6. ay DAS28 iliģkisi Tablo 46. RF ile 6. ay DAS28 ile iliģkisi Tablo ay DAS28 ile ESR iliģkisi Tablo ay DAS28 ile CRP iliģkisi Tablo Yıl DAS28 ile tedavi gecikme süresi arasındaki iliģki Tablo Yıl DAS28 ile tedavi iliģkisi Tablo Yıl DAS28 ile sigara iliģkisi Tablo Yıl DAS28 ile RF iliģkisi III

6 Tablo Yıl DAS28 ile anti-ccp iliģkisi Tablo Yıl DAS28 ile CRP iliģkisi Tablo Yıl DAS28 ile ESR iliģkisi Tablo 56. Tedavi sonrası RF düģüklüğü Tablo 57. Verilen tedavi ile RF düģüklüğü iliģkisi Tablo 58. Tedavi ile anti-ccp nin düzeyi Tablo 59. Verilen tedavi ile anti-ccp düģüklüğü Tablo 60. Tedavi öncesi RF ile CCP, tedavi sonrası RF ile CCP arasındaki korelasyon Tablo 61. GeliĢ DAS28 ile tedavi sonrası 6. ay DAS28 karģılaģtırması Tablo 62. Verilen tedavi ile 6. ay DAS28 iliģkisi Tablo 63. Gecikme süresi ile 6. ay DAS28 iliģkisi Tablo 64. Cinsiyet kontrol hasta grubu Tablo 65. Kontrol hasta grubu RF pozitifliği Tablo 66. Kontrol hasta grubu anti-ccp pozitifliği Tablo 67. Kontrol hasta grubunun RF ve CCP korelasyonu Tablo 68. Kontrol ve hasta grubunda RF karģılaģtırması Tablo 69. Kontrol ve hasta grubunda anti-ccp karģılaģtırması IV

7 ġekġl LĠSTESĠ ġekil No Sayfa No ġekil 1. Hastalık geliģim süreci ġekil 2. RA patogenezi ġekil 3. Normal (A) ve RA (B) eklemin morfolojik görünümü ġekil 4. RA daki erken değiģiklikler ġekil 5. RA daki geç deformiteler ġekil 6. Romatoid nodül ġekil 7. Romatoid Vaskülit ġekil 8. RA daki erken dönem radyolojik değiģiklik ġekil 9. RA daki erozyonları gösteren el grafisi ġekil 10. Yeni 2010 ACR/EULAR tanı algoritma Ģeması ġekil 11. DAS28 ile değerlendirilen eklemler ġekil 12. Erken artrit ile gelen hastaların dağılımı ġekil 13. Takipteki hastaların tanı değiģikliği ġekil 14. ESR ile CRP arasındaki korelasyon ġekil 15. AP el grafisinin Steinbrocker e göre evrelendirilmesi ġekil 16. Tedavi gecikme süresi (haftalık) ġekil 17. Gecikme nedenleri ġekil 18. Tedavi öncesi RF ġekil 19. Tedavi sonrası RF ġekil 20.Tedavi öncesi ve sonrası RF korelasyonu ġekil 21. Tedavi öncesi CCP ġekil 22. Tedavi sonrası CCP ġekil 23. Tedavi öncesi ve sonrası CCP ġekil 24. Kontrol hasta grubunun RF titrasyonu ġekil 25. Kontrol hasta grubunun CCP titrasyonu V

8 KISALTMALAR ACR AFA AKA ANA Anti-CCP APF COX CRP DĠF DMARD EA EBV GM-CSF HLA Ġg IFN-γ IL-1 : İnterlökin 1 IL-2 : İnterlökin 2 IL-6 : İnterlökin 6 KS LERA M-CSF MHC MKF MTF MTX NSAĠĠ PAD PG PIF RA RF SLE TGF-β TNF-α VEGF VERA : American College of Rheumatology (Amerika Romatizma Derneği) : Anti-Filagrin Antikor : Anti-Keratin Antikor : Anti Nükleer Antikor : Anti-Cyclic Citrullinated Peptide : Antiperinükleer Faktör : Siklooksijenaz : C reaktif protein : Distal interfalangeal : Disease modifying anti rheumatismal drug (Hastalık seyrini değiştiren antiromatizmal ilaç) : Erken Artrit : Ebstein Bar Virüs : Granulosit-Monosit Koloni Stimule Edici Faktör : Human Lökosit Antijen : İmmünglobulin : İnterferon Gama : Kortikosteroid : 12 aylık ortalama hastalık süresi : Makrofaj Koloni Stimüle Edici Faktör : Major Histokompatibilite Kompleksi : Metakarpofalangeal : Metatarsafalangeal : Metotreksat : Nonsteroid antiinflamatuar ilaç : Peptidilarginin Deminaz : Prostaglandin : Proksimal interfalangeal : Romatoid artrit : Romatoid faktör : Sistemik Lupus Eritematozus : Transforme edici büyüme faktörü : Tümör Nekrozis Faktör Alfa : Vasküler Endotelyal Büyüme Faktorü : Çok erken artrit (3-4 aylık hastalık süresi) VI

9 ÖZET Erken Artritli Hastaların Klinik ve Laboratuvar Yönünden Tanımlanması ve BaĢlangıç Laboratuvar Değerlerinin Prognoza Etkisi Amaç: Erken artrit klinik ve radyolojik hasarın görülmediği dönemdir. Bu dönemin süresi kesin olmamakla beraber semptom süresi iki yıl ve altında olarak kabul edilmektedir. Erken artrit çoğunlukla romatoid artrit ile ilgilidir. Romatoid artrit (RA) nedeni bilinmeyen, karakteristik özelliğini daha çok periferik eklemlerde gösteren, kronik, progresif, eroziv artrit ile seyreden, otoimmün, inflamatuar artritler arasında en sık görülen sistemik bir hastalıktır. Hastalık eklemlerde ciddi deformiteler ve sakatlıklar meydana getirerek yaşam kalitesini azaltmakta ve erken ölümlere neden olmaktadır. Hastalığın erken tanısı ve tedavisi ile eklem hasarının durdurulabileceği gösterilmiştir. Bundan dolayı son dönemde yapılan çalışmaların çoğu bu ciddi sonuçları olan hastalığın radyolojik hasar gelişmeden önce tanımlanması ve erken tedavisi üzerine yoğunlaşmıştır. Biz bu çalışmamızda, bilim dalı polikliniğimize başvuran erken artrit hastalarının, klinik ve laboratuvar tanımlanması, tanı konulma süreleri, gecikme süresi, tanı gecikme nedenlerini ortaya koymayı ve içlerinde RA tanısı alan hastaların başlangıç laboratuvar değerleri, bunların prognoza etkisini ortaya koymayı amaçladık. Gereç ve Yöntem: Bu prospektif çalışmamıza 70 i RA hastası olmak üzere 112 erken artrit hastası dahil edilmiştir. Hastaların başlangıç semptomu, semptom süresi, sabah tutukluğu, ekstremite başlangıç şekli ve dağılımı, semptom başlangıç, kliniğe başvuru ve tedavi tarihi, gecikme nedenleri, eşlik eden hastalıklar, aile, sigara, ilaç kullanma öyküsü sorgulandı. Başlangıç vizitte CRP, ESR, anti-ccp, RF, ANA, CBC çalışıldı, el grafileri değerlendirildi. Hastalar en az bir yıl olmak üzere iki yıl takip edildi. Tedavinin en az birinci yılında kontrol anti-ccp ve RF düzeyine bakıldı. Bulgular: Hastalık daha çok üst ekstremiteden, kronik, poliartrit, simetrik şeklinde başlamaktadır. Hastaların % 52,9 unda RF, % 65,7 sinde anti-ccp, % 15,7 sinde ANA, % 64,3 ünde CRP, % 72,9 unda ESR pozitifliği ve % 64,3 ünde radyolojik değişiklik bulunmuştur. Tanı gecikmesi ortalama 21 hafta olup daha çok hastaların geç başvurularından kaynaklanmaktadır. Tedavi ile RF % 64,5 negatifleşti, kantitatif olarak ortalama 132 den 54 e düştü. Sekiz hastada anti-ccp (% 11,4) düştü ancak 57 hastada kantitatif olarak ortalama 369 dan 485 e yükselme gösterdi. Sonuç: Anti CCP ve RF varlığı, sigara kullanımı, başlangıçta yüksek CRP ve ESR, poliartiküler eklem tutulumu ile hastalığın başlangıcı ve bir saatten uzun süren sabah katılığı olan hastaların takip sonunda radyolojik hasarı daha fazla bulundu. Üç aydan daha kısa sürede tedavinin başlandığı hastalarda radyolojik hasar daha azdı. Üç aydan daha geç tanı konulup tedavi alan hastalarda radyolojik hasar 4,5 kat daha fazla görüldü. Anahtar sözcükler: Erken artrit, romatoid artrit, otoantikorlar, 2010 EULAR/ACR RA sınıflandırma kriterleri VII

10 ABSTRACT The Definition of Patients With Early Arthritis in Cilinical and Laboratary Aspects and The Effect of Ġnitial Laboratary Valves to The Prognose Purpose: Early arthritis is the period when the clinical and radiological damages are not seen. Although the duration of this period is not definite, the duration of symptom is considered as two and less than two years. Early arthritis is mostly related to rheumatoid arthritis. RA is a systemic disease whose etiology is not known, which shows its characteristic features mostly in peripheral joints, and which continues as chronically, progressively, erosive, and which is the most common one among the autoimmune inflammatory arthritis. The disease decreases the quality of life by causing severe deformities and disabilities and it causes early deaths. It has been shown that the joint damage can be stopped by the early diagnose and treatment of the disease. Therefore, most of the recent studies have been focused on diagnosing and early treatment of this disease which has severe results. In our study, we aimed to clarify the clinical and laboratory definitions, diagnostic durations-delaying duration, the reasons of diagnosing delays of the early arthritis patients who has applied to our Rheumatology and Immunology Center. Material and Method: In our prospective study 112 early arthritis patients 70 of whom were RA patients and a control group of 31 patients who were resistant to DMARD treatment were included. The patients initial symptom, symptom duration, morning stiffness, delivery and predilection of the extremities, comorbidity, the history of family, smoking, and the drug using were investigated. At the initial visit CRP, ESR, anti-ccp, ANA, and CBC were studied and hand graphics were scored. Patients were followed by minimum one maximum two years. At least at the first year of the treatment, the control anti-ccp and RF levels were studied. Results: The disease mostly onsets in upper extremities in a chronic, polyarthritis and symmetric way. 52.9% for RF, 65.7% for anti-ccp, 15.7% for ANA, 64.3% for CRP, and 72.9% for ESR positivity and 64.3% for radiologic damage of the patients were found in our study. The delay of diagnose is averagely 21 weeks and generally it is due to the late applying of the patients. With the treatment, RF level became negative as 64.5%, and it decreased from 132 to 54 avaragely as kantitative. In eight patients the level for anti-ccp decreased (11.4%), but in 57 patients it increased from 369 to 485 avaragely as kantitative. Conclusion: Anti-CCP, RF, smoking, CRP, ESR, the onset of the disease in polyarthritis and upper extremity, and being more than one hour of morning stiffness increase the radiologic damage, but the disease s being chronic onset and the late diagnose of the disease more than 3 months are most important reasons of radiologic damages. The late diagnose of the disease more than 3 months increases the radiologic damage 4.5 times. Key Words: Early arthritis, rheumatoid arthritis, auto antibodies, 2010 EULAR/ACR classification criteria for RA VIII

11 1. GĠRĠġ ve AMAÇ Artrit, bir eklemin ağrı, şişlik, hassasiyet, kızarıklık ve ısı artışıyla kendini gösteren çoğunlukla kronik bir hastalık sürecine neden olan eklem hastalığıdır. Romatoid artrit (RA); başlıca belirti ve bulgularını eklemlerde gösteren, nedeni açıkça bilinmeyen sistemik, kronik bir hastalıktır. Hemen her hastalıkta olduğu gibi bu hastalığın da erken tanınması dolayısıyla erkenden tedavisinin başlanılması çok önemlidir. RA tedavisinde son 10 yıl içerisindeki gerçekleşen önemli gelişmeler bugün bu cümleyi RA için hayati kılmıştır. Bundan dolayı erken RA terimi romatolojinin her toplantısında yeni eklenen cümlelerle gerekli tartışma zeminini her zaman bulmaktadır. RA için erken kelimesi ne kadarlık bir süreyi kapsamaktadır? RA yı erken dönemde tanıyabilir miyiz? Hastalığın erken döneminde etkili tedavi stratejileri, kronik ve kalıcı eklem kusurlarının görülebildiği bu hastalık için ne kadar etkindir? Bu soruların bazıları hala cevap beklemektedir. RA de erken dönem denildiğinde başlangıçtan itibaren ne kadarlık bir süre erken dönemdir? Bu konuda varılmış kesin bir süre yoktur. İki yılı erken kabul edenler olduğu gibi, 6 ay hatta 3 aylık süreleri erken olarak kabul edenler de vardır. Doğrusu, ne kadar erken o kadar erken belki de hastalığın devamını ve yaratacağı komplikasyonları bilenler için önemli bir slogandır. Kabaca en kısa tanımıyla Erken hastalık, eklem hasarının klinik bulgularının ve kıkırdak hasarı veya kemik erezyonunun radyolojik bulgularının henüz görülmediği dönem demektir. 1,2,3 RA patogenezi çok aşamalı bir süreçtir. Genetik yatkınlığı olan bireylerde, çevresel faktörlerin etkisi ile immün sistemin reaktive olduğu düşünülmektedir. Klinik bulgular ortaya çıkmadan yıllar önce immün sistem reaktive olmaktadır. 4 Raza ve arkadaşlarının yaptıkları bir çalışmada RA geliştiren erken artrit hastaların sitokin profilleri, RA geliştirmeyenlerle karşılaştırıldığında özellikle ilk üç ayda belirgin yüksek düzeyde olduğu bulunmuş ve bu profilin kesin RA lı hastalarda olmadığı tespit edilmiştir. Bu erken RA ve uzun süreli RA arasındaki sitokin farklılığı hastalığın bu dönemlerde farklı patofizyolojik mekanizmaların rol aldığını düşündürmektedir. Bu erken dönemde yapılan tedaviler daha ileri dönemdeki RA lı hastaların tedavisinden farklı olmalı ve erken dönemde uygulanacak tedavi ile hastalığın kronik artrite ilerlemesini engelleyebilmektedir. RA gibi eklemlerde geri dönüşsüz deformite ve kısıtlanmaların yanı sıra, organ komplikasyonlarının da görülebileceği bir hastalık için 1

12 erken tanı ve tedavi ile yaşam kalitesinin artması ve sakatlıkların önlenmesi mümkün olabilir. Bundan dolayı erken artrit ile gelen hastaların arasında gerçekte RA olma olasılığı olan hastaların önceden belirlenmesi, hem diğer artritlerin spesifik tedavileri yapılarak hastalar gereksiz anti-romatoid tedaviden kaçınılmış olunur, hem de yıkıcı eklem hastalığı olan RA erken tanınıp erken tedavi edilerek sakatlıklar engellenmiş olur. Son 10 yıldır hastalığı erken dönemde tanımlamak ve en uygun tedavinin belirlenmesi için birçok çalışma yapılmış, tanı kriterleri ve tedavi kılavuzları yeniden düzenlenmiştir. Eroziv artrit ile karekterize olan, kronik, ciddi sakatlıklarla sonuçlanan ve yaşam kalitesini azaltan RA nın erken tanımı ve tedavisi mümkün mü? Bugün dünyada bu konularda üstün çabalar gösterilmesine ve önemli yararlar elde edilmesine karşın RA nın erken tanısı halen sorundur. Kabul edilen gerçek, birçok başka hastalıkta olduğu gibi RA da da erken tanı ve erken tedavi hastalığın remisyonu, seyri, deformitelerin gelişmesinde çok etkili bir faktördür. Erken artrit hastalık grubu içerisinde yer alacak hastalıklardan birisi romatoid artrit (RA) hastalığıdır. 1,2 Bu hastalık üzerinden cümlelerimizi kurgulayacak olursak; RA inflamatuar artritler arasında en sık görülen, nedeni tam olarak belli olmayan, özellikle periferik eklemler başta olmak üzere hemen tüm eklemleri simetrik olarak tutan, kronik, eroziv poliartritle karakterize, otoimmün, sistemik bir hastalıktır. Kadınlarda daha sık ve ortalama olarak % 1 oranında görülür. 5 Sinovyal membranlarının kronik inflamasyonu ile seyreder. Aktive olmuş inflamataur mediatörler, sinovyal membranları infiltre ederek kemik ve kıkırdakta hasara neden olur. Genellikle parmak eklemlerinde ağrı ve şişlik ile başlar, daha sonra dizler, dirsekler ve diğer birçok eklem etkilenir. RA sistemik bir hastalıktır ve ileri aşamalarda vücudun diğer organları etkilenir. Ciddi eklem deformitelerine neden olur ve böylece yaşam kalitesini düşürür, yaşam süresini kısaltmasının yanı sıra başkalarına bağımlı sürdürülen bir yaşama neden olur. 1,2,6 Hastalığın erken tanı ve tedavi ile eklem dokusundaki hasar durdurulabilmektedir. Hastalığın başlangıç şekli farklı olabilmektedir. Tipik hastalık tablosu olan hastalarda tanı ilk yılda kolaylıkla konulabilir. Ancak genellikle hastalığın ilk dönemlerinde klinik semptomlar belirgin değildir. Atipik semptomlara sahip birçok hastada tanı koymak için uzun zaman gerekebilir. RA şüphesinde ve atipik hastalık tablosunda spesifik ve sensitif serolojik testlere ihtiyaç vardır. Hastalık tanısında kullanılan en yaygın serolojik test 2

13 Romatoid faktördür (RF). RA lı hastaların % 79 unda RF pozitiftir. RF her ne kadar sınıflandırma kriterleri arasında yer alsa da erken hastalık tanısında güçlü bir test değildir. RF, RA için sensitif fakat spesifik olmayan bir testtir. RA dışında, diğer otoimmün hastalıklarda, çeşitli enfeksiyonlarda ve sağlıklı bireylerde de pozitif tespit edilebilir. Bu nedenle tanısal değeri düşüktür. Son yıllarda, RA lı hastaların % ında epidermal filagrine karşı spesifik otoantikorlar tanımlanmıştır. Sitrulin, filagrin molekülünde bulunan nadir bir aminoasittir. Siklik peptid içeren sitrulin antikorları [anti-ccp (anti-cyclic citrullinated peptide)] RA için yeni ve RF den çok daha spesifik bir antikordur. CCP ye karşı oluşan antikorlar, çoğunlukla IG sınıfındandır ve ELİSA yöntemiyle kolayca tespit edilebilmektedir. RA için % 97 oranında spesifiktir ve hastaların % 79 unda hastalığın erken aşamasında tespit edilebilir. 6 RF pozitifliği hastalıkta prognostik açıdan önemlidir. Yüksek titrede RF pozitifliği; RA nın prognozunu belirleyen, şiddetli eklem tutulumu, romatoid nodül ve sistemik bulgularla ilişkilidir. Diğer eklem hasarının prognostik belirteci olan otoantikor anti-ccp dir. RA da çok erken tespit edilen anti- CCP eroziv ve noneroziv RA arasında önemli bir ayıraçtır. Anti-CCP pozitif olan RA lı hastaların radyolojik eklem hasarı anti-ccp negatif RA lı hastalara göre belirgin artmıştır. 1,2,7 Biz bu çalışmamızda, bilim dalı polikliniğimize başvuran erken artrit hastalarının tanı konma aşamasındaki her basamağı akılcı-kanıta dayalı ve etik tıp kuralları çerçevesinde erken artrit nedenleri, klinik ve laboratuvar tanımlanması, tanı konulma süreleri-gecikme süresi, tanı gecikme nedenlerini ortaya koymayı ve içlerinde RA tanısı alan hastaların başlangıç laboratuvar değerleri ve bunların prognoza etkisini ortaya koymayı amaçladık. 3

14 2. GENEL BĠLGĠLER 2.1. Romatoid Artrit Tanım RA, etiyolojisi belli olmayan, eroziv sinovit ile karakterize ve özellikle periferik sinovyal eklemleri tutan, eklem dışı bulguların eşlik ettiği, eklemlerin daha çok simetrik tutulduğu, otoimmün, kronik, multisistemik bir hastalıktır. İnflamataur artritler arasında en sık görülen hastalıktır. Hastalık sinovyada inflamasyonla başlar ve sinovyal hücre proliferasyonu ile sinovyada pannüs oluşturarak kıkırdak, kemik ve diğer komşu dokularda yıkıma neden olmaktadır. Böylece eklem deformasyonuna neden olarak eklemlerde hareket kısıtlılığı ve şekil bozukluğu meydana getirip, yaşam kalitesini azaltmaktadır. Hastalık kronikleşerek progresif eklem hasarına ve erken ölümlere neden olmaktadır. 8, Epidemiyoloji Birçok otoimmün hastalık gibi, RA da kadınlarda daha sık görülür ve kadın erkek oranı 2/1-4/1 dir. Yaş arttıkça cinsiyet farkı azalmaktadır. Çeşitli toplumlarda prevelansı % 0,3-5 arasında değişmektedir. Ülkemizde RA görülme sıklığı ile ilgili bir çalışma da % 0,4 bulunmuştur(?) Genellikle genç erişkin yaşta görülür ancak tüm yaşlarda görülebilir. Dünyada tüm ırklarda görülür. Hastaların % 80 i yaş arasındadır. 8 Prevelans yaşla birlikte artmaktadır. Yıllık insidansın 1000 kişi başına 0,2-0,4 arasında olduğu bildirilmiştir. 10 İnsidansı yaş arası kadınlarda yaş arası kadınlara göre 6 kat daha fazladır Etiyoloji Etiyolojisi belli olmamakla beraber genetik, hormonal ve enfeksiyöz ajanların etkileşimi ile hastalığın geliştiği düşünülmektedir. Genetik olarak predispoze kişilerde, bugün tam bilinmeyen çevresel etkenlerin antijenik uyarısıyla başlamakta ve immün sistemdeki kompleks etkileşimlerle kronik hale gelmektedir. 12 4

15 ġekil 1. Hastalık geliģim süreci Genetik Faktörler Yapılan çalışmalarda RA da genetik yatkınlığın olduğu gösterilmiştir. Romatoid faktör (RF) (+) liği olan, şiddetli RA hastaların birinci derece akrabalarında hastalık dört kat fazla görülmektedir. Monozigot ikizlerde dizigot ikizlere göre dört kat fazla görülmektedir. 12 İlk olarak lökositlerde saptanan ve RA ya yatkınlık oluşturan, genetik risk faktörlerinin önemli bir kompenenti olan, transmembranal glikoproteinler olarak bilinen ve 6. kromozomda bulunan İnsan Lökosit Antijenleri (HLA) adıyla anılan Major Histokompatibilite Kompleksi (MHC) ve birkaç gen bozukluğunun RA yı etkilediği düşünülmektedir. HLA-4, HLA-1 RA ile ilişkilidir. HLA DR4 sık görülen topluluklarda RA riski 3-6 kat artmıştır ve DR4 sıklığının düşük olduğu topluluklarda DR1, DR6, DR10 un RA için risk oluşturduğu görülmüştür. HLA DR2-DR3-DR7 nin hastalık riskini azalttığı düşünülmektedir. HLA DR-4 ve DR-1 sadece hastalığın başlaması değil, seyri ve şiddetiyle de ilgilidir. Bu genlerin yokluğunda hastalık daha hafif ve seronegatif seyretmektedir. 12,13 MHC sınıf I ve sınıf II diye ikiye ayrılır ve bunlar T hücrelerine antijenik peptitleri sunan sistemi sağlayan bir gen bölgesidir. RA da genetik yatkınlığa neden olan başka gen bölgeleri de vardır. Örneğin T hücrelerinde antijen 5

16 reseptörünün ekspresyon ve immünoglobulin (Ig) genleridir. Tümör nekroz faktör α (TNF-α), interlökin (IL) 10 genlerindeki polimorfizmler ve kromozom 3 bölgenin RA ile ilişkili olduğu gösterilmiştir. HLA genleri immünolojik genlerdir ve TNF-α,TNF-β, HSP-70 ve kompleman için immünolojik önemi vardır. 14 Geçmişteki çalışmalar, kontrol bireylerinin % 28 sinin, RA hastalarının ise % 70 inin HLA-DR4 eksprese ettiğini göstermiştir. 15 HLA sınıf-i molekülleri vücutta birçok hücrede bulunur ve özellikle endojen antijenlerin CD8+ T lenfositlerce tanınmasında rol oynarlar. Naturel killer (NK) hücrelerine verdikleri inhibitör yanıtla yabancı hücre olarak tanınmaları engellenmektedir. Hücrenin virüs enfeksiyonu veya malign transformasyon gibi durumlarla antijenik yapısında meydana gelen değişiklikler, NK ların algıladığı inhibitör sinyali kapatmakta ve bu hücreler immün sistem tarafından yabancı olarak algılanarak yok edilmektedirler. HLA A, B, C olmak üzere üç tipi vardır. HLA Sınıf-II molekülleri ise sadece dentritik hücre, makrofaj, B lenfositler ve aktif T hücrelerinde bulunur. Fagosite edilen yabancı moleküllerin CD4+ T hücrelere sunulmasında görev alırlar. HLA DR, DQ, DP olmak üzere üç tiptir. Sınıf I ve II birbirine benzese de sınıf II antijen bağlamada daha az seçicidir ve buna bağlanan antijenler daha büyüktür. Teorik olarak antijenlerin bağlanması ve tanınmasında normal mekanizmaların bozulması otoimmüniteye neden olmaktadır. Romatoid artrit ile HLA sınıf I allelleri arasındaki zayıf ilişkiye karşılık, sınıf II allelleriyle özellikle DR 4 ile kuvvetli ilişkisi vardır. Beyaz ırk ve birçok dünya toplumunda bu böyle iken, İsraillilerde DR 1, İspanyollarda DRW10, Japonlarda DW15 in rölatif riskleri daha yüksektir Cinsiyet ve Hormonal Faktörler RA, kadınlarda daha sık görülen ve daha şiddetli seyreden bir hastalıktır. Gebelik sürecinde RA lı hastaların % 75 i iyileşme ve remisyon göstermektedir. Gebelik sonrası hastaların % nında alevlenme görülmektedir. Doğum yapmamışlarda RA 2 3 kat daha sık görülmektedir. Bu durumlar cinsiyet hormonlarının immün sistem üzerindeki etkileriyle açıklanabilir. Östrojenler ve progesteronun oluşturduğu antiinflamatuar koruyucu etkinin sebebi olarak, periferde T hücre ve makrofajların sayılarını azaltması ve fosfolipaz A2 yi dolaylı olarak baskılaması gösterilmektedir. 8,16 Testosteron T hücre 6

17 supresör aktiviteyi arttırır fakat sitotoksik hücre aktivitesini inhibe eder. Nöroendokrin sistemin RA ya yatkınlıkta önemli rolü olabilir. RA lı hastalarda hipotalamus-pituiteradrenal aksında fonksiyon bozukluğu mevcuttur. Prolaktin sekresyonu ve seks hormon salınımında anormallikler saptanmıştır. Romatoid artritli hastalarda ölçülen bazal kortizol düzeyi normal iken sirkadiyen paternlerinin bozulduğu, kortizol düzeyi ile hastalık aktivitesi arasında belirgin ilişki olduğu, cerrahi gibi bir stres sonrasında kortizol düzeyinde yükselme olmadığı saptanmıştır. 8,17 Hastalığın kadınlarda daha sık görülmesi, gebelik ile remisyona girmesi ve gebelik sonrası nüks olması, premenapozal ve postmenapozal dönemde sıklık ve seyirlerinin farklı olması hormonal etkilerin hastalıkta rol oynadığını düşündürmektedir. Bazı çalışmalarda emzirmek, düzenli alkol kullanmak, oral kontraseptif kullanımı, RA riskini azalttığı bildirilmiştir. 4, Enfeksiyon Ajanları RA da çevresel faktörlerin etkili olduğu düşünülmüş ve RA ya neden olabilecek enfeksiyöz nedenler üzerinde çok durulmasına rağmen herhangi bir ajan tespit edilememiştir. RA nın dünya çapındaki yaygınlığı göz önüne alınırsa ve eğer bir enfeksiyöz ajan etkense, bu mikroorganizmanın da dünya çapında yaygın bulunması gerekmektedir. Ancak birçok bakteri (Mycoplazma Fermantas, Proteus Mirabilis, Mycobacterium Tuberkulozis, E. Coli), virus (Retro Virus, Ebstein- Barr Virus, İnsan Herpes Virus Tip 6, Parvovirus B-19) ve spiroketler (Lyme artriti) poliartrit oluşturabilirler. Rubella, CMV, hepatit B prodromal dönemlerinde RA benzeri simetrik, poliartiküler bir artrite neden olmakta ancak kronikleşme olmamaktadır. RA lı hastaların EBV ile enfekte B hücre sayıları ve antı EBV antikor titreleri sağlıklı insanlardan yüksektir ve RA lı hastaların boğaz sürüntülerinde yüksek miktarda saptanmıştır. EBV, B lenfositlerin poliklonal aktivatörüdür ve romatoid faktör (RF) üretimine neden olur. 11,18 Virüsün yapısı ile HLA DR- 4 molekülü arasında da benzerlikler vardır. Eklemde çapraz reaksiyon vererek enflamasyonu başlattığı düşünülmektedir. RA nın erken döneminde parvovirüs B19 enfeksiyonu saptanmış, daha sonra yapılan çalışmalarda bu oranın en çok % 3 olduğu gösterilmiştir. 19 RA lı hastaların sinovyal sıvı T hücrelerinde E. Coli dnaj proteine karşı antikor tespit edilmiştir. Bir hipoteze göre RA standart yöntemlerle saptanamayacak ölçüde yavaş ve kronik bir bakteriyel enfeksiyondur. Histopatolojik bulgular (sinovyumda CD4 T 7

18 lenfositlerin egemen olduğu mononükleer hücre infiltrasyonu) bunu desteklemektedir. Yapılan çalışmalarda RA lı hastalarda H. pylori varlığı araştırılmıştır. Çalışmaya alınan hastaların bir kısmında hiç gastrointestinal sisteme ait yakınma olmamasına karşın hastaların büyük çoğunluğunda H. pylori saptanmıştır. Bu da acaba H. pylori ile RA arasında direk veya dolaylı olarak bir ilişki var mı sorusunu akıllara getirmektedir. 20 Bazı hastalarda sinovyal dokularda difteroid benzeri mikroorganizmalar elde edilmiştir ancak benzer mikroorganizmalar nonromatoid dokuda da saptanmıştır. Mikobakteriyum tüberkülozisin kartilaj proteoglikanları ile moleküler benzerlik gösterdiği ve sinovyal sıvıda lenfosit proliferasyonuna neden olduğu ileri sürülmüştür. RA lı hastalarda hiç bir mikroorganizma tespit edilmemesi nedeniyle ilgi bakteri enzim ve diğer kompenentlerine yöneltilmiştir. Bakteriyel debrislerin sinovyal hücreler ve makrofajlar tarafindan fagosite edildiği fakat parçalanamadığı ve kronik irritasyona yol açtığı düşünülmüştür, fakat romatoid sinovyada bakteri komponentleri de gösterilememiştir. 21 Enfeksiyöz ajanların ileri sürülen artrit oluşturma mekanizmaları; - Mikrobiyal yapıların sinoviyumda birikip kronik inflamatuar yanıt oluşturmaları - Mikroorganizmaya inflamatuar yanıtın doku bütünlüğünü bozarak antijenik peptidleri açığa çıkartması (ısı şok proteinleri ve tip II kollajen) - Mikroorganizmaya karşı üretilmiş çeşitli antikorların çapraz reaksiyon ile antijenik benzerlik taşıdığı eklem dokusuna zarar vermesi. 11 Son zamanlarda stafilokoklar, streptokoklar gibi bir dizi organizma tarafından üretilen süperantijenlerin olası rolü üzerinde durulmaktadır. Süper antijenler HLA-DR moleküllerine ve belirli heterodimerik T hücre reseptörünün Vb kısımlarına bağlanabilme kapasitesine sahip olan ve ayrıca vb. gen ürünlerini eksprese eden spesifik T hücrelerini stimüle eden proteinlerdir Diğer Nedenler Diyet: Zeytinyağı ve balıkyağı tüketiminin koruyucu, selenyum ve bakır eksikliğinin ise RA ile bağlantılı olabileceği bildirilmiştir. Sigara: Sigaranın doz bağımlı olarak RA şiddetini arttırdığı bildirilmiştir. Evcil hayvanlar: Kontrollü bir çalışmada RA lı hastaların prepubertal dönemde kedi ile yakın temaslarının olduğu gözlenmiştir. Daha zayıf bir ilişki kuşlarla da bulunmuştur. 8

19 Negatif iliģkiler: Gut ve RA nadiren birlikte bulunurlar. Şizofrenililerde RA ya yakalanma riski 4-6 kat daha az bulunmuştur. 12 Sosyoekonomik durum, eğitim ve psikolojik durumların da predizpozan faktörler olabileceği düşünülmektedir. Yine dişi cinsiyet, pozitif aile hikayesi, ileri yaş, silika maruziyetinin risk oluşturduğu ancak ırk, yerleşim yeri ve iklimin RA gelişiminde önemli bir risk faktörü olmadığı görüşü hâkimdir. 16,23 Isı ġok Proteinleri (IġP): Tüm hücreler tarafından birçok strese yanıt olarak sentez edilen proteinlerdir. Proteinlerin intrasellüler translokasyonlarını kolaylaştırırlar ve böylece ısı, bakteri ve oksijen radikalleri gibi etkenlerden hücreleri korurlar. İnsan IŞP ile bakteri IŞP arasında aminoasit diziliminde moleküler benzerlikler olabilir. İnflamatuar artritlerde sinovyal hücrelerin IŞP oluşturdukları ve bunların çapraz reaksiyon veren T hücreler ve antikorlar tarafından tanındığı bildirilmektedir. 8 Tip II Kollagen: RA lı hastaların serumlarında denature tip II kollagene karşı oluşan antikor titresi yüksek bulunmuştur. Anti-kollagen antikorlar RA için özgül değildir. Eklem harabiyeti ve inflamasyonun devamında rol oynadıkları düşünülmektedir Patogenez RA patogenezinde hümoral ve hücresel bağışıklık sistemi birlikte rol alır ve inflamasyon yeri sinoviyumdur. RA sistemik bir hastalık olmasına rağmen karakteristik özelliğini sinovyada ve onun fonksiyonlarında gösterir. Sinovit ile erozyon arasında ilişki bulunmaktadır. Sinoviti kemik iliği ödemi takip eder ve kemik erozyonları ile sonlanır. Eklem kıkırdağı ve subkondral kemiğin ektopik ve hiperplastik bir sinovya tarafından yıkılması RA nın temel patolojisini oluşturmaktadır. Dokunun hasar almaması için gelişen inflamasyon kişide bir adaptasyondur ve genellikle kendini sınırlar. Ancak kalıcı kronik inflamasyon ise dokuya hasar verir. 21,24 RA patogenezi çok aşamalı bir süreçtir. Genetik yatkınlığı olan bireyde çevresel faktörlerin immün reaksiyonları başlattığı düşünülmektedir. Hastalığın immün sistem aktivasyonu klinik bulguların gelişmesinden yıllar önce ortaya çıkar. Bu preklinik dönemde otoantikorlar mevcuttur ve asemptomatik eklemlerde sinovit bulguları bulunmaktadır. Bu durum hastalığın kronik bir hastalık olduğunu gösterir. 4 Günümüzde RA nın mikroorganizma kökenli antijene karşı T hücre yanıtı ile başladığı 9

20 düşünülmektedir. Antijen sunucu hücre yüzeyindeki HLA molekülüne bağlı bulunan antijen T hücre tarafından tanınmakta ve oluşan bu kompleks T hücrelerini uyararak sitotoksik yanıt, sitokin salınımı ve otoantikor oluşumunu sağlamaktadır. Sinovyal membranda T lenfosit aktivasyonu belirginleştiğinde RA nın şişlik, hareket kısıtlılığı ve ağrı gibi klinik belirtileri başlamaktadır. 25 ġekil 2. RA patogenezi 10

21 ġekil 3. Normal (A) ve RA (B) eklemin morfolojik görünümü Normal sinovya organize olmuş matriksten oluşur. Matriks mikrofibriller, proteoglikan içerir. Kıkırdak ve sinoviyum arasında hiposelüler bir sıvı mevcut olup bu sıvı eklemi besler ve kayganlığı sağlar. Sinovyal membran, intima ve subintima olmak üzere 2 tabakadan oluşur. İntima 1 veya 2 hücre kalınlığındadır ve 2 hücre tipi içerir. Tip A sinovyal (makrofaj benzeri) hücre ve tip B sinovyal (fibroblast benzeri) hücre. İntima, bir epitel tabakasının tipik özelliklerini taşımaz ve bazal membranı veya sinovisitler arasında sıkı intrasellüler bağlantıları yoktur. Subintima, lipid, kollagen lifleri ve daha organize fibröz dokudan oluşan bir matriks içinde kan damarları, lenfatikler ve sinir uçları içeren gevşek, vasküler bir bağ dokusu stromasıdır. Bu iki tabaka ortak çalışır. Glikozaminoglikanların yapımını ve vasküler yapılara filtrasyonunu sağlamak temel görevleridir (Şekil 3-A). 26 Patogenez iki faz ile karakterizedir. Birincisi mikrosirkülasyon ve sinovyumdaki hücrelerin plazma proteinleri ve sellüler elementlerin ekleme akışını sağlayan eksüdatif faz (proliferatif),ikincisi subsinovyumda olan ve mononükleer hücre infiltrasyonu ile giden kronik inflamatuar faz (destrüktif) dır. Genellikle her iki faz bir arada bulunur. 21,27 Tutulan eklemlerin histolojik yapısında sinoviyal hücre hiperplazisi ve proliferasyonu, anjiyogenez nedeniyle vaskülarite artışı, tromboz, neovaskülarizasyon gibi damarsal değişiklikler, sinoviyumda başta CD4+T, makrofaj başta olmak üzere 11

22 plazma, nötrofil hücrelerinden oluşan iltihabi infiltrasyon, eklem aralığında fibrin kümeleri ile eklem içi dolarak eklem şişliğe ve ağrıya neden olur. Sonuçta tip B sinovisitlerde daha fazla olmak üzere hiperplazi gelişir ve sinoviyum normal bir iki hücreden oluşan kalınlığından 6-8 hücre kalınlığına varır ve RA ya özgü, sinovyakemik birleşim yerinde oluşan pannüs denilen infiltre hipervasküler granülasyon dokusunu oluşturur. Subkondral kemikte kemik erozyonuna yol açan, osteoklast aktivitesi ile karekterize kronik sinovit bulguları mevcuttur (Şekil 3-B). 28,29 Bütün bu inflamasyon sürecinin sonunda kıkırdak ve kemik destrüksiyonu ve eklem ankilozu gelişir. 28 İlk olarak kıkırdakta proteoglikan kaybı olur ve daha sonra kıkırdak dokusu direnme özelliğini kaybeder ve mekanik travmalara duyarlı hale gelir. Proteoglikan kaybı reversibildır, ancak kollajen kaybı olduğunda irreversible hale gelir. İnflamatuar artritlerden RA yı ayıran temel özellik kıkırdak ve kemikte invazyon gösteren pannüstür. Sinovisitler ve PMNL lerden salınan asit proteazlar ve nötral proteazlar proteoglikanları protein matriksten ayırırken birer metalloproteinaz olan kollajenaz ve storomelizin ise kollajen yıkımından sorumludur. Kıkırdak tarafindan korunmayan sinovyanın kemik ile direk temas halinde olduğu bölgede radyolojik olarak karakteristik olan marjinal erozyonlar meydana gelir. Pannus kartilajı harab ederken eklem aralığı gittikçe daralır. Ayrıca subkondral kemik boyunca da ilerler ve bu bölgede yüzeysel kistik oluşumların ortaya çıkmasına neden olur. Sonuçta eklemlerde zamanla deformiteler gelişmeye başlar. 26 Pannus sinovyal bölgelerden farklı bir histolojiye sahiptir. Tipik infiltrasyon hücreleri dışında lenfositik infiltrasyon içerir. Yıkıcı metalloproteinazları kodlayan mrna düzeyi yüksektir. 21,27,30 Inflamatuvar cevap çıplak gözle ödematöz sinovyum ve eklem kavitesinde silindirik villöz uzantılar şeklinde görülmektedir. Işık mikroskobisi karakteristiktir ama patogonomik degildir. Sinovyal intima tabakanın hipersellülaritesi RA da kronik sinovyal inflamasyonun en belirgin bulgusudur. Floresans incelemesinde perivasküler bölgelerde CD4+ yardımcı T hücreleri, uzak alanlarda CD8+ baskılayıcı T hücreleri daha fazladır. Plazma hücreleri ve B lenfositleri az olsa da romatoid sinovyum bol miktarda Ig içerir. İmmunflorasan incelemelerde subsinovyumda Ig G çoğunluğu görülür. 21,25 Hastalığın başlamasında T lenfositlerin temel rol aldığı düşünülmektedir fakat hastalığın sürdürülmesindeki görüşler çelişkilidir. Bazılarına göre kronikleşmeden T hücrelerinin, bazılarına göre monosit makrofaj hücrelerinin rol aldığı düşünülmektedir. 12

23 Sinovyal sıvı ve dokuda makrofajlardan salınan Interlökin-I (IL-I), Tümör Nekrozis Faktör (TNF), Platelet Kaynaklı Büyüme Faktörü (PDGF), Fibroblast Büyüme Faktörü (FGF) gibi sitokinler yüksek miktarda saptanırken, T lenfosit kaynaklı sitokinler olan IL-2, IL-3, İnterferon-g (INF-g) düşük miktarlarda saptanabilir. Bu nedenle romatoid sinovitin aktive makrofajlar tarafindan oluşturulduğu düşünülmektedir. Buna karşın hem makrofajlar hem de T lenfositlerin rolü olduğunu ancak makrofaj aktivasyonu sonucu oluşan ürünlerin T hücre aktivasyonunu inhibe ettiği ve o nedenle T lenfosit kaynaklı sitokinlerin düşük bulunduğunu belirten yayınlar da vardır. 21 İnflamasyonu başlatan etkinin ne olduğu bilinmemekle beraber bu inflamasyon moleküllerin salınmasında anahtar rolü CD4+ T lenfositler olduğunu kanıtlayan bazı bulgular mevcuttur; örneğin: - Sinovyumda CD4+ T lenfositlerin hâkimiyeti - Aktive hastalığı olan hastaların kan ve sinovyumlarında CD4+ T lenfositlerden salınan IL 2 reseptörlerinin artmış olması, - T lenfosit sayısını azaltan siklosporin tedavisi ve lenfoferez işleminden sonra RA nın semptomlarının azalması. - RA lı olup da sonradan HIV pozitifliği olan hastaların semptomlarında düzelme görülmesi. - HLA-DR veya HLA-DQ moleküllerinin RA ile ilişkisi. 28 Romatoid sinovyumda birçok sitokinin lokal üretimi söz konusudur. Bu sitokin üretimi RA nın birçok klinik bulgularına neden olmaktadır. Bu sitokinler lenfosit, makrofaj ve fibroblastlardan salgılanmaktadır. Bazı sitokinler uyarıcı bazıları ise baskılayıcıdır. T-helper 1 in ürettikleri uyarıcı özellik taşırken T-helper 2 ye ait sitokinler baskılayıcıdır. Aynı zamanda inflamasyonu baskılayan TGF-β gibi maddeler de salınmaktadır. 28 RA patogenezinde hücreler arası haberleşmeyi, hücrelerin büyüme ve farklılaşmasını, immün cevabın regülasyonunu sağlayan bu sitokinler protein yapıdadır. Bunlar immün sistem hücreleri tarafından salgılanır ve RA da sinovyada düzeyleri artar. Bunların en önemlileri, romatoid sinovyumda bol bulunan, Monosit ve makrofaj kökenli IL-1 ve TNF-α dır. Her ikisi de lenfosit kemotaksisini, angiogenezisi, damar geçirgenliğini ve metalloproteinaz üretimini arttırırlar. Bu sitokinler dışında IL-6, IL-8, IL-10, IL-12, IL-15, IL-18, granulosit monosit koloni stimüle edici faktör (GM- CSF), makrofaj koloni stimüle edici faktör (M-CSF), transforme edici büyüme faktörü β 13

24 (TGF-β), nitrik oksit, prostaglandinler, lökotrienler ve oksijen radikalleri gibi sitokinlerin de önemli olduğu gösterilmiştir. Hipoksi ve VEGF sinovitin neovaskülarizasyonundun sorumlu oldukları düşünülen iki faktördür. 26,31 Aktif CD4+ lenfositlerden IL-2, IFN-γ salgılanır. Bu sitokinler makrofaj, endotel ve B-lenfositleri etkiler. IFNγ monosit/makrofajların sentez ve sekresyon fonksiyonlarını aktive eder. Böylece makrofajlardan salınan IL-1 ve TNF-α inflamatuar hücrelerin kemotaksisine proliferasyonunu ve diferansiyasyonunu sağlar. Aktive makrafajlardan salınan bazı sitokinler fibroblast, kondrosit ve sinovyal hücreleri etkiler böylece pannüs oluşumunda etkili olan kollajenaz, elastaz, storomelizin ve PGE2 salınımına neden olur. B lenfositler ise plazma hücrelerine dönüşerek RF gibi otoantikorları salgılar ve bunların sinoviyal membran, sinoviyal sıvı ve eklem kıkırdağındaki antijenlerle birleşerek eklem hasarına neden olan immün komplekslerin oluşumunu sağlar. Bu immünkompleksler, komplemanı aktive ederek kemotaktik faktörlerin salınmasına neden olur. Kemotaktik faktörler permeabiliteyi arttırır, PMNL ve monositlerin bu bölgede toplanmasını sağlarlar. Bu hücreler immünkompleksleri fagosite ederek doku hasarına neden olan PG, lökotrien, serbest radikal ve proteolitik enzimlerin salınmasına neden olur. Mast hücrelerinden salınan histamin vazoaktif bir peptid salgılar ve inflamatuar hücrelerin bu bölgeye girişini sağlar. 28 Özetle RA te; 1. Bugün için tam bilinmeyen başlatıcı etkenin ekleme ulaştığı ve inflamatuar cevabı başlattığı ileri sürülmektedir. 2. Küçük kan damarları etkilenir ve perikapiller bölgelerde mononükleer hücre infiltrasyonu başlar. 3. Makrofaj patojeni alarak lenfositlere sunar. 4. Lokal antikor üretimi başlar. 5. Antijen ve antikor sinovyal sıvıda, sinovyal dokuda ve kıkırdakta etkileşir. 6. Ekstravasküler immünkompleks hastalığı ortaya çıkar. 7. Bu kompleksler kompleman sistemini aktive eder. 8. Bunlardan C3a ve C5a vasküler permeabiliteyi artırıp serum proteinleri ve hücresel elemanların eksüdasyonuna neden olur. 9. PMNL ler kıkırdağa yakın bir pozisyonda veya sinovyal sıvıda serbest olarak bulunurlar ve IgG ve C3b yüzey reseptörleri ile immün kompleksleri fagosite ederler. 14

25 Bu fagositoz sonucu kıkırdak matriksi, kollajen ve elastik dokuları yıkma özelliğine sahip lizozomal proteazlar salınır ve diğer biyolojik aktif mediatörlerin salınımına yol açar Klinik RA ciddi sakatlığa ve erken mortaliteye yol açan,,simetrik eklem erozyonuna neden olan, kronik, sistemik bir hastalıktır. İlk etkilenen eklemler genellikle parmak eklemleridir ve ağrı ve şişlik ile kendini gösterir. Daha sonra diğer eklemler etkilenir. Sistemik bir hastalık olması nedeniyle ileri aşamalarda diğer organ tutulumu görülebilir. 6,32 RA genellikle yaş arasında görülür, fakat yaş arasında en sık görülür. Başlangıç şekli artiküler veya ekstra artiküler olabilir. 8 Klinik bulgulardan yıllar önce RF ve anti-ccp gibi otoantikorların varlığı, hastalığın otoimmün bir hastalık olduğunu gösterir. Otoimmünite, artiküler ve sistemik inflamasyon hastalığın tahrip edici özelliğinin devam etmesine neden olur Artiküler Bulgular En uygun tedavinin erken uygulanabilmesi için iyi dikkatli bir klinik değerlendirme gerekmektedir. Eklem bulguları en sık bulgulardır ve sabah katılığı, günlük aktivitelerde zorlanma, simetrik periferik eklem ağrıları ve şişliği en sık rastlanan yakınmalardır. Hastalık temel olarak eklem, bursa ve tendonları etkiler. Sinovit nedeniyle eklem kıkırdağında ve komşu kemik dokuda erozyon oluşarak eklem hasarı gelişir. Eklem tutulum öncesi yorgunluk, subfebril ateş, anemi, halsizlik, yorgunluk, kilo kaybı, kas-iskelet ağrıları gibi genel bulgular olabilir. Depresyon, anksiyete yine sık görülen psikolojik semptomlardır. Bu nonspesifik bulgular sonrası sabah katılığı, artraljiler ve eklem şişlikleri gelişir. Kısa süreli sabah katılığı ağrıdan aylar önce ortaya çıkabilir. Gece hareketsizliğine bağlı gelişen ödem nedeniyle sabah tutukluğunun geliştiği düşünülmektedir. Kasların hareketiyle lenfatik sistem tarafından sıvının drene edilmesi sonucunda tutukluğun azaldığı düşünülmektedir. 8 Eklem kapsülünde inflamasyon, sinoviyal sıvı birikimiyle beraber sinoviyal kalınlaşma ve pannüs oluşumu görülür. Hastalık eklem iç kısmını tutarak eklem kıkırdağının beslenmesini bozar. Eklem yüzeylerinde fibröz doku oluşumu ile ankiloz gelişerek hareket kısıtlılığı oluşur. 33 Bazı hastalarda eklem bulguları asimetrik başlayıp daha 15

26 sonra simetrik özellik gösterebilir. Hastaların % i kronik, % 15 inde akut,% sinde ise subakut başlangıç görülür. Hastaların çok azı semptom başlangıç tarihini tam ifade edebilirler. 3 RA genellikle yavaş ve sinsi şeklinde başlayan kronik, simetrik bir poliartrittir ve klinik açıdan en önemli başlangıç şekli budur. Çünkü herkesin bildiği karakteristik tablonun oturması uzun zaman alacağından tanı koymak zordur. 12 Akut poli veya monoartiküler başlangıç şeklinde, simetrik tutulum daha azdır. Nadiren özellikle lı yaşlarda daha sık görülen erişkin still hastalığı adı verilen akut febril şeklinde başlayabilir. 34 Başlangıçta tek ve az sayıda eklem tutulumu gösteren şekli genç bayanlarda daha sık görülür ve RF negatiftir. Orta yaşlı erkeklerde sistemik başlangıç daha sık görülür ve ateş, anemi, plörezi, perikardit, döküntü gibi eklem dışı bulgular görülebilir. Palindromik başlangıç düzensiz aralıklarla tekrarlayan, iki üç gün süren mono veya oligoartrit ile karakterizedir. Palindromik başlangıç sekli olan hastaların % sinde daha sonra RA ya ilerlediği görülmüştür. Polimyaljik başlangıç ileri yaşta görülür ve sabah tutukluğu ve omuz ve kalçada ağrı önde gelen semptomlardır. Zamanla tablo oturur ve hastalar böylece tanı alır. 34 Hastalık erken, ilerleyici ve geç hastalık olarak üç evreye ayrılır. Erken hastalık evresinde klinik ve radyolojik olarak eklem hasarı yoktur. İnflamasyon yoğun ve erozyon gelişme hızı yüksektir. Hastaların bu evrede yakalanması çok önemlidir. Erken tedavi ile hastalık progresyonu durdurulabilir ve hastalar remisyona girebililir. Kontrol edilmeyen poliartrit, eklem dışı bulgular, yüksek RF titresi, immün kompleks varlığı, HLA-4, HLA-1 varlığı gibi semptom ve bulguların olması prognozun kötü olacağını göstermektedir. Hastalık aktivitesi tedaviye rağmen devam edebilir ve artrit ile beraber radyolojik hasarın belirginleştiği ilerleyici hastalık evresi ile devam eder. Geç hastalık evresinde ise eklem hasarı belirgin ve hastalık komplikasyonu oluşmuştur. 3 RA nın eklem tutulumu geri dönüşlü ve geri dönüşsüz olmak üzere iki çeşittir. 33 İnflamatuar sinovitin erken ve kronik evredeki klinik ve patolojik bulguları farklıdır. Sinovite bağlı oluşanve akut evrede görülen semptomlar; sabah katılığı ve eklemlerde ağrı, şişlik kızarıklık ve ısı artışıdır. Sabah katılığı genellikle bir saatten fazla sürer. Sabah katılığının süresi de inflamasyon derecesi ile ilişkilidir. Ağrı hastaların en önemli problemidir ve tedavi ile ağrının kesilmesi çok önemlidir. Sinoviyal membran eklem bağları ve destekleyici yapılar ağrıya en çok duyarlı bölgelerdir. İnflamasyon MKF ve MTF eklemlerde palpasyonla rahatlıkla tespit edilebilir ve bu eklemlerden 3-4 tanenin 16

27 hassas olması RA ya özgüdür. Kolay gerilebilen kapsülü olan PİF, MKF, diz, dirsek, ayak bileği, MTF eklemlerde şişlik kolaylıkla tespit edilir ancak kalça ve omuzlarda tespit etmek zordur. Olay kronikleştikçe sinovitin vaskülaritesi azalır ve sonuçta granülasyon dokusu ve fibrozis gelişir ve eklemde inflamasyonun silik bulgularını saptamak zorlaşır. Kronik dönemde hem anatomik bozukluk hem de fonksiyonel kayıp söz konusudur. Bu anatomik hasar ilerleyicidir. Eklemlerde hareket kısıtlılığı, tendonlarda kısalma veya gevşemeler, kaslarda atrofi, tendonlarda rüptürler ve bunların sonucu gelişen tipik deformiteler yapısal hasara bağlı klinik bulgulardır. 33,35 ġekil 4. RA daki erken değiģiklikler 36 ġekil 5. RA daki geç deformiteler 36 RA da birçok eklem deformitesi mevcuttur. Bu deformitelerin oluşum mekanizmaları farklı olabilmektedir. Fakat deformitenin sinovitle ilişkisi ve hastanın ağrıyı en az algıladığı şekilde eklemi tutmaya çalışması ortaktır. İmmobilizasyon, kıkırdak, eklem harabiyeti ve eklem çevresindeki tendon, bağ ve kaslarda değişiklikler bu mekanizmalardan bir kaçıdır. Kasın kasılması MKF eklemlerinde fleksiyon ve tarsal pronasyona neden olur. Eklem bağlarındaki inflamasyon bağların zayıflamasına neden olur. MKF deki subluksasyon ve ulnar deviasyon olduğu gibi ligamanlardaki hasarlanma sonucunda eklemin stabilizasyonu bozulur ve böylece kuvvet dengesizliği ve rotasyon bozukluğu gelişir. İnflamasyonun tendon kılıflarını da etkilemesi sonucunda tendonda kalınlaşma, tendon nodülleri ve tendon rüptürlerine sıkça rastlanır. Pannüsün eklem yüzeyinde ve eklem çevresindeki kemikte hasar oluşturarak düzensiz bir kemik eklem yüzeyi oluşur. Bazen kıkırdak tümüyle kaybolabilir ve ardından kemik yüzeyleri kaynaşarak eklem aralığı ciddi bir şekilde daralır. 35 RA tipik olarak el, el bilek, ayak, ayak bileği, dizler, dirsekler, omuzların küçük eklemlerini ve öncelikle PİF, MKF ve el bileklerini simetrik tutan bir hastalıktır, 17