ANTİ V İ RAL İ LAÇLAR

Transkript

1 ATİ V İ RAL İ LAÇLAR Virüsler : ücresel organizasyon göstermeyen, kendi kendine enerji üretemeyen ve makromolekül sentezleyemeyen canlılardır. Diğer bir deyişle zorunlu hücre içi parazitidirler. Bölünerek değil replikasyonla çoğalırlar. Tek tip nükleik asit (DA ya da RA) içerirler. Canlı hücre dışında inerttirler. IV virüsünün yapısı Virüslerin yaşam döngüsü : Adsorpsiyon Penetrasyon Kapsidin soyulması Viral komponentlerin sentezi Erken mra sentezi => erken protein sentezi => RA/DA sentezi => geç protein sentezi lgunlaşma Salınım (Bu safhada hücre hasarı oluşur) -1-

2 ature Reviews Drug Discovery 1, (2002); doi: /nrd703 STRATEGIES I TE DESIG F ATIVIRAL DRUGS IV virüsünün yaşam döngüsü -2-

3 Bir virüsün yaşam döngüsü İLAÇLAR 1 Tutunma ve adsorpsiyonu bloke edenler : Virüsler glikoprotein yapılı antijenleriyle (gp 120) hücresel reseptörlere (CD4) tutunurlar. Bundan sonra penetrasyon başlar. Bu gruptaki ilaçlar (özellikle çözünebilen CD4 reseptörleri) viral gp120 lere bağlanarak onları şaşırtır. Gene bu gruptan, küçük anyonik moleküller olan Süramin sodyum ve benzer yapıdaki sülfonik asit grubu azo boyaları ile simetrik ve asimetrik disülfonik asit türevleri ilaçlar aynı mekanizma ile etki ederler. Süramin sodyum -3-

4 Polimerik anyonik moleküllere örnek olarak da dekstran sülfat ve benzer yapıdaki sülfatlanmış polisakkaritler verilebilir. Dekstran sülfat n 2 Penetrasyonu bloke edenler : Bu gruptaki ilaçlar ; amantadin, somantadin ve tromantadin Amantadin : 1-Amino adamantan İnfluenza A ve B virüsleriyle, Respiratory Syncytial Virus (RSV), bazı RA virüslerine karşı etkilidir. örolojik yan etkileri vardır. Bununla beraber multipl skleroz (MS) hastalığında da kullanılır. Kapsidin soyulmasını engellemede de etkilidir. Somantadin : 1-(2-Aminopropil) adamantan Tromantadin : 1-[[2-(2-Dimetilaminoetoksi)asetil] amino] adamantan SV-1 ve SV-2, erpes labialis, erper genitalis e karşı etkili

5 Amantadin in sentezi : Br 2 Br 2 C Tromantadin in sentezi : 2 Cl Cl Cl 3 Kapsidin soyulmasını bloke edenler: Rimantadin : 1-(1-Aminoetil) adamantan Sentezi: 2 ( C) 2 3 ab 4 [ 2 ] 4 Biyosentezi Engelleyenler 4.1. S-Adenozil omosistein (SA) idrolaz inhibitörleri SA, S-adenozil homosisteinden (SAM) başlayan ve metil transferazlarla katalize edilen metilleme reaksiyonlarının inhibitörüdür. Bu metilleme reaksiyonları virüs yaşamı için gereklidir. Viral SA enziminin inhibe edilmesiyle hücre içinde SA konsantrasyonunun artması sonucunda metilleme reaksiyonları ve buna bağlı olarak viral RA inhibisyonu gerçekleşir. -5-

6 SA hidrolaz inhibitörlerinin etki mekanizması DPA ve APA gibi adenozin analogları, bu amaçla geliştirilmiş bileşiklerdir. 2 2 DPA APA C DPA : APA : (2S)-3-(6-amino-9-purin-9-il)propan-1,2-diol. (S)-9-(2,3-Dihidroksipropil)adenin. 3-(6-amino-9-purin-9-il)-2-hidroksipropanoik asid. 3-(Adenin-9-il)-2-hidroksipropanoik asit rotidilik asit (MP) dekarboksilaz inhibitörleri rotidilik asit dekarboksilaz, pirimidin bazlarının biyosentezinde orotidilik asidin üridilik aside (UMP) dönüşümünü katalize eder. Bu grup ilaçlardan pirazofurin ve azaüridin, bu dönüşümü engelleyerek polio, coxsackie B, measles ve rabdovirus gibi RA ve bazı DA virüslerine karşı antiviral etki gösterirler. -6-

7 2 Pirazofurin Azaüridin Pirazofurin : 4-idroksi-3-β-(D)-ribofuranozil pirazol-5-karboksamid. 3-[3,4-Dihidroksi-5-(hidroksimetil)tetrahidrofuran-2-il]-4- hidroksi-1-pirazol-5-karboksamid. Azaüridin : 2-β-(D)-Ribofuranozil-1,2,4-triazin-3,5(2,4)-dion. 2-[3,4- Dihidroksi -5-( hidroksimetil) tetrahidrofuran -2- il]-1,2,4- triazin-3,5(2,4)-dion. 2 2 P MP Dekarboksilaz MP UMP Pirazofurin-5'-monofosfat Pirazofurin in etki mekanizması Pirimidin sentezi 4.3. İnozin monofosfat (İMP) dehidrojenaz inhibitörleri Bu gruptaki ilaçlardan Ribavirin in antiviral etkisi ilk olarak 1972 yılında ortaya konmuştur. Geniş spektrumlu bir antiviral olan Ribavirin in pek çok analogu veya ön ilaçları sonraki yıllarda sentezlenerek antiviral etkileri çalışılmıştır. Ribavirin, DA ve RA virüsleri arasında geniş bir etki spektrumuna sahip olup, İnfluenza A ve B, parainfluenza, erpes genitalis, erpes zoster, epatit A ve B, kızamık ve RSV virüslerine karşı etkilidir. IV e karşı in vitro etkili olan Ribavirin, klinikte AIDS belirtilerini geciktirir. -7-

8 IMP dehidrojenaz inhibitörlerinin etki mekanizması Ribavirin : 1-β-(D)-Ribofuranozil-1-1,2,4-triazol-3-karboksamid. -8-

9 Ribavirin in sentezi : + 3 C 3 C Tetraasetil riboz _ Ac 3 C 3 C 3 / Amonoliz ve amit oluşumu 2 Ribavirin 4.4. Guanozin türevleri Guanozin türevlerinin ilk örneği olan Asiklovir, 1977 yılında Welcome grubu tarafından geliştirilmiş, güçlü ve seçici anti-herpes etkisi ve düşük toksisitesi ile önemli bir yere sahip olmuştur. Bileşiğin seçiciliği, ilk basamakta viral timidin kinazlar (SV-1 TK) tarafından fosforillenmesine dayanmaktadır. Daha sonra hücresel kinazlar tarafından sırasıyla di- ve trifosfat türevlerine dönüştürülen Asiklovir, viral DA polimerazlarla etkileşerek DA zincir sonlandırıcısı olarak rol oynar. Asiklovir in etki mekanizması -9-

10 Asiklovir : 9-[(2-idroksietoksi)metil] guanin. 2-Amino-9-[(2-hidroksietoksi)metil]-1,9-dihidro-6-purin-6-on. Gansiklovir : 9-[(1,3-Dihidroksi-2-propoksi)metil] guanin 2-Amino-9-{[2-hidroksi-1-(hidroksimetil)etoksi]metil}-1,9-dihidro-6-purin-6-on. Pensiklovir : 9-[4-idroksi-3-(hidroksimetil)butil] guanin 2- Amino -9-[4- hidroksi -3-( hidroksimetil)butil]-1,9- dihidro -6-purin-6-on. Asiklovir Gansiklovir Pensiklovir Asiklovir, SV-1, erpes labialis,.genitalis Varicella zoster ve Eppstein- Barr virüslerine karşı etkilidir. Gansiklovirin ise Eppstein-Barr ve CMV virüsüne karşı asiklovirden daha etkili olduğu bulunmuştur. Asiklovir in ön ilacı olan Valasiklovir, erpes zoster, erpes genitalis ve erpes simplex enfeksiyonlarının tedavisinde kullanılır. Valasiklovir 2-[(2-Amino-1,6-dihidro-6-okso-9-purin-9-il)metoksi]etil-L-valinat. 2-[(2-Amino-6-okso-1,6-dihidro-9-purin-9-il)metoksi]etil (2S)-2-amino-3-metil butanoat. -10-

11 Valasiklovir sentezi : 2 + Cl a 2 C 3 _ Cl + 2 L-Valin Benzil kloroformat Asiklovir DCC _ 2 2 Valasiklovir 2 [ 2 ] Pd / C 2 Vidarabin : 9-β-(D)-Arabinofuranozil-6-amino-9-purin. 2 Streptomyces antibioticus suşundan elde edilen adenozin türevi bir bileşiktir. Önceleri antineoplastik olarak kullanılmıştır. SV-1 ve SV-2 nin neden olduğu menenjitlerde kullanılır. Bundan başka.labialis,.genitalis, vaccinia, adenovirus, bazı RA virüsleri ve smallpox virüsüne karşı da etkilidir Timidin Türevleri : Ana yapıları 5-sübstitüe-2 -deoksiüridin dir. Bu gruptaki bileşikler, viral timidin kinazlarla 5 -monofosfat türevlerine dönüştükten sonra aktive olarak trifosfata dönüşerek viral DA polimerazlarla etkileşmek veya DA zincirine girerek DA sentezini engellerler. -11-

12 R Timidin türevleri Bileşik Trifluridin 5-(Trifluorometil)-2-deoksiüridin -CFB3B İdoksüridin 5-İyodo-2'-deoksiüridin -I 5-Fluoro-2'-deoksiüridin -F 5-Bromo-2'-deoksiüridin -Br Brivudin (BVDU) (E)-5-(2-Bromovinil)-2-deoksiüridin C=C Br R Trifluridin in suda çözünürlüğü iyidir ; SV-1 ve SV-2 ye karşı oldukça etkilidir. Lokal ödem ve kemik iliği toksisitesine neden olur. Bu seri içindekilerden en güçlü ve seçici etkiye sahip olanı BVDU, SV-1, SV-2 ve VZV enfeksiyonlarında gerek lokal gerekse sistemik tedavide başarıyla kullanılmaktadır. Lokal veya sistemik toksisitesinin olmadığı bildirilmiştir. Sitarabin : 1-β-Arabinofuranozil sitozin. 4-Amino-1-[3,4-dihidroksi-5-(hidroksimetil)tetrahidrofuran-2-il]pirimidin-2(1)-on

13 Sentezi : S 2 ( C) 2 P 2 S C 1-β-(D)-Arabinofuranozil urasil Sitarabin 4.6. Asiklik nükleozid fosfonatlar : Fosfonoasetik asit (PAA) ve fosfonoformik asit in (PFA) SV gelişimini durdurdukları 1983 yılında bulunmuştur. Bu iki ajan, viral DA polimerazlar üzerine etkili olup, özellikle SV replikasyonunu seçici olarak durdururlar. SV ye karşı krem şeklinde idoksüridin kadar etkili olan PFA, IV ve hepatit B enfeksiyonlarında da etkili olmakla beraber, kemiklerde birikmesi ve ciltte tahriş yapması nedeniyle yaygın olarak kullanılamamıştır. P C P C Fosfonoasetik asit Fosfonoform 4.7. Dideoksinükleozit türevleri (ükleozit Ters Transkriptaz İnhibitörleri, RTIs) Bu grupta bulunan ilaçlar, ükleozit Ters Transkriptaz İnhibitörleri (nucleoside reverse transcriptase inhibitors : RTIs) olarak da bilinir. Grubun önde gelen ajanlarından Zidovudin (Azidotimidin, AZT, retrovir), 1964 yılında sentezlenmesine rağmen, denenen virüs türlerine (SV dahil) karşı etkili bulunmamıştır. Daha sonra IV nin tanımlanmasıyla beraber AZT nin buretrovirüsün replikasyonunu inhibe ettiği 1985 yılında bildirilmiştir. Zidovudin in keşfi, IV enfeksiyonlarının tedavisinda kullanılmak üzere benzer yapılı 2,3-dideoksinükleozit analogları üzerinde yapılan çalışmalara hız kazandırmıştır. ndan sonra geliştirilen benzer yapılı ilaçlar arasında Didanozin (ddi), Zalsitabin (ddc), Stavudin (d4t), Lamivudin (3TC) ve Abakavir (ABC) sayılabilir. -13-

14 Zidovudin Stavudin Lamivudin 2,3 -Dideoksinükleozit analogları Kimyasal yapıları Zidovudin veya Stavudin veya Lamivudin veya : 1-[4-Azido-5-(hidroksimetil)tetrahidrofuran-2-il]-5-metilpirimidin- 2,4(1,3)-dion. 3 -Azido-2,3 -dideoksitimidin. : 1-[5-(idroksimetil)-2,5-dihidrofuran-2-il]-5-metilpirimidin- 2,4(1,3)-dion. 2,3 -dideoksi-2,3 -diudehidroutimidin. : 4-Amino-1-[2-(hidroksimetil)-1,3-UoksatiyolanU-5-il]pirimidin-2(1)-on. 2,3 -Dideoksi-3 -tiyasitidin. Sözkonusu ilaçlar, hücre içinde sırasıyla Timidin kinaz, Timidilat kinaz ve ükleozit difosfat (DP) kinaz tarafından gerçekleştirilen ardışık üç fosforilleme sonucunda etkin olan trifosfat şekline dönüşürler. Bu trifosfat yapısı, IV virüsünün replikasyon döngüsünde viral RA dan hareketle proviral DA sentezini gerçekleştiren ters transkriptaz (reverse transcriptase, RT) enziminin substrat bağlama bölgesine bağlanıp onu yarışmalı (kompetetif) olarak inhibe etmek suretiyle bir zincir sonlandırıcısı (chain terminator) olarak etki eder. Bu olayın nasıl cereyan ettiği, örnek olarak AZT üzerinden aşağıdaki şemada gösterilmiştir. -14-

15 2,3 -Dideoksinükleozit analogları nın etki mekanizması (AZT üzerinden örneklendirilmiştir). Zidovudin, güçlü bir IV-1 inhibitörü olmasının yanısıra IV-2 ve EB virüslerini de inhibe eder. Kemik iliği üzerine toksik etkilidir. Direnç gelişimine karşı Zidovudin, Lamivudin ile kombine kullanılmış (CombivirP P) ; daha sonraları Abakavir in de tadaviye girmesiyle Zidovudin Lamivudin Abakavir üçlüsü AIDS e karşı başarılı bir kombinasyon (TrizivirP direnç gelişimini azaltmaktadır. P) oluşturmuştur. Bu kombine kullanım, -15-

16 ABAKAVİR (ABC) : {4-[2-Amino-6-(Siklopropilamino)-9-purin-9-yl]siklopent-2-en-1-il} metanol. RTI leri üzerinde yapı-etki bulguları : 5 -Konumunda hidroksil grubunun bulunması, 3 -Konumunda azido (-3), hidrojen veya fluor sübstitüsyonu, 2-3 Arasında çifte bağ bulunması, Dideoksiriboz halkasında metilen gruplarından birinin yerine oksijen veya kükürt gibi bir heteroatom geçmesi gibi değişikliklerin aktivite için uygun olduğu anlaşılmıştır on-nükleozit Ters Transkriptaz İnhibitörleri (on-ucleoside Reverse Transcriptase Inhibitors, RTIs) RTI lerinden farklı olarak nükleozit yapısı taşımazlar. Kimyasal yapı olarak birbirlerinden oldukça farklı yapıdaki bileşiklerin IV-1 replikasyonunu seçici olarak inhibe edebildiklerinin anlaşılması, antiviral kemoterapide yeni bir çığır açmıştır. Bu türevler, RTI lerinin aksine RT enziminde substrat bağlanma bölgesi yerine allosterik bağlanma bölgesine yarışmasız (non-kompetetif) olarak bağlanmak suretiyle enzimin konformasyonunu bozarak etki gösterirler. Etkileri RT enzimi üzerine spesifik olduğundan, hasta üzerine toksisiteleri (RTI lerinden) daha azdır. -16-

17 RTİ leri için bağlanma bölgesi (substrat bağlanma bölgesi) RTİ leri için bağlanma bölgesi (allosterik bağlanma bölgesi) URT İnhibitörleri EVİRAPİ 11-Siklopropil-4-metil-5,11-dihidro-6-dipirido[2,3-e : 3',2'-b][1,4]diazepin-6-on. -17-

18 DELAVİRDİ -[2-[4-[3-(İzopropilamino)piridin-2-il]piperazin-1-il karbonil]-1-indol-5-il]metan sülfonamit. TRVİRDİ 1-(5-Bromopiridin-2-il)-3-(2-piridin-2-ilethil)tiyoüre. Br S LVİRİD (α-apa) 2-[(2-Asetilfenil)amino]-2-(2,6-dibromofenil)asetamit. 3 C Br 2 Br ETRAVİRİ (TMC-125) 4-({6-Amino-5-bromo-2-[(4-siyanofenil)amino]pirimidin-4-il}oksi)-3,5-dimetilbenzonitril. C C 3 C Br 2-18-

19 Etravirin in kimyasal yapısı ve mutant IV-1 RT enzimine bağlanma şekli Kimyasal yapı olarak birbirine hiç benzemeyen bileşiklerin IV-1 RT enzimini inhibe edebildiklerinin gösterilmesi üzerine bu konudaki yapı-etki ilişkisi çalışmaları hızlanmış ve bu bileşiklerin biyolojik etkiden sorumlu ortak kısımları (farmakofor) belirlenmiş ; sonuç olarak, bu moleküllerin kelebek konformasyonu olarak adlandırılan bir şekilde bulundukları, iki lipofilik bölge (kanatlar) ve ortada bir hidrofilik kısım (gövde) olması gerektiği bildirilmiştir. idrofobik kısmı çoğunlukla aromatik halkalar oluşturmakta, hidrofilik kısım olarak da amit, sülfonamit, tiyoüre, amin gibi polar ödevli gruplardan yararlanıldığı görülmektedir. Bu şekilde tasarlanan bir molekülde sözkonusu üç ödevli grup arasındaki asgari ve azami uzaklıkların ne kadar olabileceği aşağıda şematik olarak gösterilmiştir. -19-

20 RTI ler için farmakofor haritası Konuyla ilgili önemli derlemeler amao Umezawa Memorial Award Lecture : An dyssey in the Viral Chemotherapy Field International Journal of Antimicrobial Agents 18 (2001) Erik De Clercq Antiviral drug discovery and development: Where chemistry meets with biomedicine Antiviral Research 67 (2005) Erik De Clercq Crystallography and the design of anti-aids drugs: conformational.exibility and positional adaptability are important in the design of non-nucleoside IV-1 reverse transcriptase inhibitors Progress in Biophysics and Molecular Biology 88 (2005) Kalyan Das, Paul J. Lewi, Stephen. ughes, Eddy Arnold -20-