İÇ HASTALIKLARININ EŞLİK ETTİĞİ DEPRESYONUN FARMAKOLOJİK TEDAVİSİ

Transkript

1 İÇ HASTALIKLARININ EŞLİK ETTİĞİ DEPRESYONUN FARMAKOLOJİK TEDAVİSİ Duygudurum bozuklukları alanında,klinik tablonun ana karakteri eşlik eden bir iç hastalıkla meydana gelen bazı belirgin oluşumlar vardır. Somatik hastalıklar ve depresyon arasındaki ilişki özellikle tüm düzenlemelerde sıktır. Depresyon, tıbbi hastalıklara karşı uyumsuz ve farklı etkilere yol açar: a) somatik semptomları arıtma, özellikle ağrı ve fonksiyonel yetersizlik; b) hastanın terapötik gereklilikleri izleme konusundaki motivasyonunu azaltma; c) doğrudan veya patofizyolojik yolla modifikasyonları indükleme, eşlik eden hastalığın prognozunu kötüleştirebilir. Bu tür bir komorbidite, morbidite ve mortalite artışına, sağlık kurumlarına başvurma sıklığında ve hastaneye yatış sıklığında artışa neden olur. Geçtiğimiz on yılda, nöro-bilim alanında yapılan bir takım buluşlardan sonra, depresyon ve anksiyetenin farmakolojik tedavisi de önemli ölçüde gelişmiştir. Bu makalede, bu klinik alanda hem teorik hem de pratik olarak çeşitli bakış açıları sistemik bir biçimde gözden geçirilecektir. Başlangıç olarak, epidemiyolojik çalışmalardan elde edilen verileri analiz edeceğiz. Daha sonra, bazı tablolarda antidepresanların bugüne kadar gelen primer klinik etkinliği değerlendirme verilerini inceleyeceğiz. Somatik hastalığı olan hastalarda depresyonun farmakolojik tedavisinde, bu deneklerin özel hassasiyetleri göz önüne alınmalıdır. Bu nedenlerden dolayı, etkinliğin somut bir şekilde gösterilmesi ile birlikte bu alanda kullanılacak ideal antidepresan özellikle çok iyi tolere edilebilirlik ve kullanım güvenliği sergilemeli ve önemli farmakodinamik ve farmakokinetik etkileşimleri olmamalıdır. Somatik hastalıklar, depresif epizodun ortaya çıkmasını sıklıkla tetikleyebilir. Bünyesel olarak predispoze olan, travmatik bir olaya maruz kalan deneklerde depresyon giderek artan bir sonuç olarak bilinmektedir. Depresif bir epizot geçiren bireylerde neredeyse her zaman bir stres reaksiyonu görülebilir. En sık görülen stres etkenleri arasında; üzüntü, çiftler arasında ilişkide güçlükler, yasal sorunlar, ekonomik sorunlar, rollerin kaybı ile ilişkili sorunlar (emeklilik gibi) vs. sayılabilir. Önemli ölçüde depresyon varlığı olan bu stresli olaylar arasında, hem akut hem de kronik olarak bir hastalığa taraf olan rolü kesinlikle önemlidir. Sağlık durumundaki bozukluk oldukça önemli bir kayıptır, önemli ölçüde fonksiyon yetersizliği ile ilişkili vakalarda keder psikolojik reaksiyonunun gelişimini kolaylaştırabilir. Hastalığın kendisinin kaybının aracılık ettiği bu psikolojik etkiler dışında, daha sonra keder reaksiyonunu tetikleyebilen ve her durumda somatik hastalıkların depresif" reaksiyonunda önemli olan durum, bir takım biyolojik faktörler ile de ayarlanmaktadır. Bir fiziksel hastalık sürecinde, özellikle hastalık kronik ise, kana beyinin duygudurumu kontrol eden ve aktiviteyi düzenleyen dolaşım yollarında doğrudan bir etki oluşturabilecek bir takım immun mediyatörler salınır (interlökinler, sitokinler). Bu faktörlerin çoğu doğrudan sinir sistemine etkilidir (interlökin-6, interferon vs., gibi). Bu faktörlerin terapötik amaçlı olara verildiği hastalarda, depresyondan hiç muzdarip olmamış kişilerde bile depresif semptomların sıklıkla ortaya çıkması ile de bu durum kanıtlanmıştır. Bir somatik hastalığın seyri sırasında, merkezi sinir sistemine doğrudan etkili olmasına bağlı olarak bu depresif etki, hormonların etkisizliği, nöral iskemik kökenli dolaşım bozukluğu gibi diğer faktörlerin aktivitesi veya bu hastalıkların tedavisinde kullanılan belirli ilaçların depresif etkilerinin sonucu ile de tespit edilebilir. STRES VE DEPRESYON Stress etkeni Stres etkeni ideal stress reaksiyonu Şiddetli olmayan ve kısa süreli depresyon

2 Stres etkeni Stres etkeni Majör depresif bozukluk Pratisyen hekim Majör depresyon epizotu Pratisyen hekim STRESLİ OLAYLAR Yüksek derecede sıkıntı yaratan yaşamsal olaylar Ölüm (eş, aile üyesi, yakın bir kimse) Sağlık problemi (akut veya kronik hastalık) Evlilikle ilgili olaylar (boşanma, ayrılma, evlilik, nişanlılık, barışma) Yasal sorunlar (tutuklanma, hapis, diğer) Ekonomik problemler (borçlar) İş veya okul ile ilgili problemler (atılma, kural değişiklikleri, aykırılık, terfi, emeklilik, başarısızlıklar) Ev halkı ile ilgili farklılıklar (doğum, gebelikler, aykırılıklar, ayrılıklar) Şartların, davranışların, alışkanlıkların değişmesi DEPRESYON VE KRONİK HASTALIKLAR <---- KRONİK HASTALIK + KOMORBİD DEPRESYON -Reaksiyon - Hastalığa bağlı psikolojik sürecin doğrudan aktivasyonu (beyin devreleri, immun sistem, hormonlar vs. - İlaçlar Depresyon (DM) eşlik eden hastalığı olanlarda sık görülmektedir: Yapılan birçok epidemiyolojik çalışma, hastalıklar ve depresyon arasındaki yakın bağlantı varlığını doğrulamıştır. Bu çalışmaların sonucunda, somatik hastalıkların varlığında depresyonun başlaması ve ilerlemesi konusunda, eşlik eden tıbbi hastalıkları olan hastalar arasındaki insidensinin genel populasyona göre anlamlı derecede yüksek olduğu bulunmuştur. Depresyonun gelişmesinin kolaylaşması, tek bir tıbbi alana özel gibi görünmekle ve tespit edilmekle beraber, araştırıldığı tüm alanlarda yaygın olduğu görülmüştür. Hem yüksek prevelans oranları hem de hastalık üzerindeki majör etkisi açısından, kardiyovasküler hastalık, HIV, diyabet ve kanser hastalıklarında depresyonun daha fazla eşlik ettiği ortaya konmuştur. Komorbidite açısından Depresyon ve fiziksel hastalıklar sıklıkla birliktedir. Kardiyovasküler hastalık %17-27 Serebrovasküler %14-19 Alzheimer %30-50 Onkolojik %22-29 HIV %5-20 Diyabet %20 Genel popülasyon %10.3 Depresyon, dahili hastalıkların prognozunu kötüleştirmektedir.

3 Depresyon ile dahili hastalıkları ilişkilendiren bağ, komorbidite varlığında çift yönlü tür ile ilişkilidir. Bir depresif epizotun meydana gelmesini kolaylaştırması açısından dahili hastalığın kapasitesine paralel olarak, meydana geldikten sonra, somatik bozukluğun seyrini anlamlı şekilde kötüleştirmektedir. Depresyon ve beraberinde bulunan fiziksel hastalık süreçlerinin patofizyolojisi üzerine olan olumsuz etkileri temel olarak bu bozukluğa eşlik eden psiko-biyolojik düzensizliğe bağlıdır. Temel olarak, bir depresif epizot sırasında, otonom sinir sistemi sempatik dengesi ve hipotalamus-hipofiz- adrenal korteks hormonal aksının tonik aktivasyonu dengesizliği yaşarsınız. Depresyon, dahili hastalıklar için daha kritik sonuçlar öngörmektedir. Kardiyovasküler hastalık İnme HIV Diyabet Kardiyomiyopati şiddeti ile ilişkili olarak mortalitede artış yok Fonksiyonel iyileşme ile ilgili olarak çok az Yaşam kalitesinde bozulma, nöro-kognitif ve fonksiyonel bozukluk, antiretroviral ilaçlara karşı düşük uyum, hastalığın ilerlemesinin hızlanması Kan glikoz düzeyinin kontrolünde etkinliğin azalması, komplikasyon sıklığında artış (retinopati, nöropati, duyusal disfonksiyon, vs.). Bir takım fonksiyonel dengesizlikler ile ilişkili bu iki faktör, immun sistemde, trombosit aglutinasyonunda, kardiyak eksitabilitenin biyo elektrik parametrelerinde, gastrointestinal motilitede, glikoz ve diğer çeşitli metabolik parametrelesin düzenlenmesinde tespit edilebilir. Somatik hastalığın eşlik ettiği vakalarda, her türlü depresif bozukluğa eşlik eden bu biyolojik parametrelerin fonksiyonel düzensizliği, fiziksel hastalığın anlamlı şekilde bozulması ve seyrinin hızlanması ile ilişkilidir. Depresyonun psiko-biyolojisinin yapısında olan bu elemanlar, var olan dahili hastalık için primer gerçek risk faktörleri olarak davranır ve seyri anlamlı şekilde şiddetlendirebilir. Bununla birlikte, eşlik eden depresyonu olan hastalarda, depresyon varlığı, hastanın sağlık açısından riskli davranışlar (alkol, sigara, sedanter yaşam tarzı, aşırı kilo vs.) olarak tanımlanan yaşam tarzı alışkanlıkları ile birlikte ilaçlara veya diyet programlarına daha düşük uyum göstermesi nedeniyle, sekonder risk faktörü olarak aynı şekilde etki gösterir. Bu faktörlere dayanarak ve birçok çalışmada kolaylıkla anlaşılacağı üzere, çeşitli mental bozuklukları olan hastalarda depresyon varlığı dahili kronik hastalıklar (kardiyoloji, onkoloji, nöroloji, endokrin-metabolik hastalıklar, enfeksiyon hastaıkları vs. ) ile ilişkilidir. Hastalık seyrini anlamlı şekilde kötüleştirdiği gösterilmiştir. Bu vakalarda, depresyonun varlığı sadece yaşam kalitesini bozmakla kalmaz, aynı zamanda yaşama sevinci seyrini de etkiler: Fiziksel problemin yapısı ne olursa olsun, eşlik eden depresyon bulunan vakalarda, psikolojik semptomların yoğunluğunun artmasıyla ölüm olasılığının anlamlı şekilde arttığı tespit edilmiştir. Akut kardiyovasküler olay sonrası miyokard infarktüsü geçiren hastaların yaklaşık 1/5 inde majör depresyon semptomları görülmektedir. Akut miyokard enfarktüsünden sonra depresyonun başlaması ile 6 aylık takip süresince artan ölüm oranı arasındaki ilişkinin gösterildiği ilk çalışma Kanadalı bir araştırıcı olan Nancy Frasure Smith tarafından 1993 yılında yayımlandı.

4 (Resim) Yaşlı kadınlarda depresyon ve mortalite semptomları arasındaki ilişki. Depresif semptomları olan 7518 yaşlı kadında (yaş 67) mortalite (+/- %95 GA) (7 aylık takip) (dikey çizgi mortalite; yatay çizgi depresif semptomlar) Depresyon geçiren hastalarda ve geçirmeyen kişilerde kalp krizinden sonra mortalite. Depression is a risk factor indipendent of gravity of the IM (kırmızı = depresif; sarı= depresif değil) Bu çalışmada, miyokard enfarktüsü geçiren ve yakın zamanda bir koroner bakım birimine başvurmuş 172 hastadan oluşan bir grupta, Beck skalası kullanılarak depresif semptomların şiddet seviyesi ölçüldü. Hastalar iki alt gruba bölündü, depresif (N=35; Beck sakala puanı 13 den büyük) ve depresif değil (N=137; Beck skalası 13 den az). Ortalama 6 aylık bir takip süresi, akut kardiyovasküler olaydan sonra depresyon gelişen inme hastalarında letal komplikasyonların sıklığının anlamlı derecede yüksek olduğu gösterilmiştir. Depresyonun hastalık seyrini karmaşık hale getirme ve mortalite riskini arttırma potansiyeli diyabetli hastalarda da gösterilmiştir. Çok geniş bir popülasyonda yapılan epidemiyolojik çalışmada, depresif/diyabetik olmayan hastalarla karşılaştırıldığında, 10 yıllık bir takip süresi boyunca depresif/diyabetli hastalarda anlamlı şekilde yüksek mortalite oranları gözlemledik. Hipotalamus-hipofiz-adrenokortikal aksın inhibisyonu ile ilişkili olarak biyokimyasal fonksiyon düzensizliği varlığında, depresyonun diyabet prognozuna etkili olduğu ve kötüleştirdiği açıktır. Olasılık olarak, akut serebrovasküler olayı takip eden depresif tablo oldukça sık görülmektedir. Fiziksel hastalığın her evresinde var olan potansiyel depresyona ilave olarak, otonomi ve fonksiyonel etkinlik kaybu ile ilişkili olarak, bu vakada nörolojik hasar inme ile bile sonuçlansa da, özellikle sağ serebral hemisferde olan vakalarda depresyon riskini arttırmaktadır. Diyabeti ve eşlik eden depresyonu olan hastalar arasında ölüm riski daha yüksektir. (tablo okunaksız) İnme sonrası depresyon ile ilişkili olarak mortalite riskinin artması (tablo okunaksız)

5 Akut serebrovasküler olayın nörolojik sonuçları ile ilişkili bu tür komorbidite için bile, duygudurum bozukluğunun varlığı hastanın sağ kalım olasılığını anlamlı derecede azaltmaktadır. Eşlik eden somatik hastalığı olan hastalarda depresyonu tedavide faydalı olduğu kanıtlanmıştır. Eşlik eden bir duygudurum bozukluğu ile birlikte majör klinik alanlarda dahili bir hastalık görülenlerde, bu birlikteliğin hasta sağ kalımı olasılığında anlamlı azalma görülmektedir. Bu noktada, bu gözlemleri daha saf operasyonel bir seviyede değerlendirildiğinde, bir çok klinisyen antidepresan kullanımının eşlik eden dahili hastalık ile ilişkili depresyon formlarında semptomları sınırlayıcı olma konusunda avantajlı olup olmadığını sorgulamaktadır. Bu soruyu test etmek için, çeşitli klinik deneyler yapılmıştır ve bunların sonuçları kümülatif olarak analiz edilmiştir. Bu veri havuzunun kapsamlı değerlendirilmesiyle, antidepresanların bu tür depresif tabloları tedavi etmede oldukça anlamlı etkinlik gösterdiği bulunmuştur. Bu nedenle, depresyon tedavisinin dahili hastalığın farmakolojik tedavisi ile etkileşmemesi gereklidir. Bununla birlikte, depresyon ve dahili hastalık arasındaki bu tablonun spesifik özelliğinden dolayı, ayırım özellik arz etmektedir. Eşlik eden somatik hastalığı olan depresyon hastalarının tedavisinde antidepresanlar plaseboya göre üstündür. Son zamanlarda yapılan Conchrane imcelemesi birincil sonuç: 6-8 haftada etkinlik 25 çalışmadan elde edilen etkinlik verilerinin kümülatif değerlendirilmesi (n=1674), plasebo ile karşılaştırıldığında AD ile OR2nin üstü olduğunu göstermiştir (p<.00001) Gözlemlerin her anında AD plaseboya göre üstündü Kardiyovasküler hastalık Farmakolojik tedavi Farmakolojik etkileşim Efektif bozukluk, anksiyete/panik bozukluk Farmakolojik tedavi

6 Değişik farmakolojik gruplara ait bileşiklerle var olan dahili hastalığı tedavi ediliyor olan ve bir antidepresan tedavi başlanma gereği olan hastalarda bu durum öne çıkmaktadır. Açıkça, hem farmakodinamik hem de farmakokinetik açıdan ilaç etkileşimleri (ilaç-ilaç etkileşimleri) meydana gelme riski vardır. Birinci durumda, psikotropik ilacın merkezi sinir sisteminde reseptör seviyesinde etki mekanizmasının dahili hastalık için kullanılan ilaçla değişmesi olasılığı vardır. Bu durum da antidepresan ilacın etkinliğinde azalmaya veya beklenmeyen yan etkilerin ortaya çıkmasına neden olabilir. Bu tür farmakodinamik etkileşimin örneği, kardiyolojide sık kullanılan beta bloker veya alfa adrenerjik ilaçlar tarafından noradrenerjik nörotransmisyonun depotansiyalizasyonuna neden olmasıdır. Bu vakalarda, timusa bağlı antidepresan etkinlikte azalma görülmektedir. Farmkokinetik etkileşim durumunda, aynı zamanda alınan diğer ilacın eksresyonunu kontrol eden katabolik yollardaki enzim sistemlerinde ilacın etkileri görülebilir. Etkinin ortaya çıkmaması durumunda, eksresyonu yavaşlayan ilacın dozunu arttırma yoluna gitmeyi düşünebilirsiniz. Aksine, başka bir bileşiğin katabolizmasını kontrol eden bir indüksiyon enzim sistemi oluşturursa, kullanan kişi diğerinin dolaşım seviyelerinde bir azalma ve etkinliğin kaybını yaşayabilir. Bu tür etkileşimin bir örneği, belirli kanser türlerinin tedavisinde kullanılan tamoksifenin eliminasyonunu kontrol eden sitokrom üzerinde paroksetin ve diğer SSRI ilaçları aktive ederek etki göstermesidir. Bu tür vakalarda, depresyonun bu tür bileşiklerle tedavisi, anti tümör ilacın etkililiğin kaybına neden olabilir ve metastaz meydana gelmesine neden olabilir. İncelemenin riski yoktur ve etkilidir Söz konusu farmakokinetik yan etkilere neden olma riski tüm antidepresanlar için aynı değildir, fakat, bileşikten bileşiğe değişebilir; genel olarak molekülün veya bileşiğin sentezi ile pararlel değildir. Depresyon tedavisinde kullanılan ilaçların etkileşime neden olması riski konusunda, SAMe nin diğer ilaçlarla farmakokinetik veya farmakodinamik etkileşim problemleri oluşturması açısından en düşük riske (risk yoktur) sahiptir. Bu nedenle, aynı antidepresan etkinlikle diğer dahili hastalıkların eşlik ettiği depresyon vakalarında, ilaç etkileşimlerinin özellikleri tedavi başarısı açısından son derece önemlidir. SAMe nin antidepresan etkinliği, hem kontrol grupları ile deneysel olarak tasarlanan (ya plasebo ya da diğer antidepresanlar) hem de açık olarak yapılan birçok klinik deneyde test edilmiştir. Bu çalışma serilerin kümülatif değerlendirmesi, 2 meta analizde yürütülmüştür, sonuçlar, SAMe nin etkinliğinin plaseboya göre daha yüksek olduğunu ve diğer aktif bileşiklerle de kıyaslanabilir olduğunu göstermiştir. Son zamanlarda yapılan 4 tane çok merkezli, kontrollü olarak çok geniş popülasyonlarda ve metodolojik doğruluğu çok yüksek olarak gerçekleştirilen çalışmalarda SAMe'nin etkinliği doğrulanmıştır. Bu çalışmaların sonuçları (MC3 ve MC4), oral (MC3) veya im (MC4) olarak verilen SAMe nin idiğer aktif bleşenler arasında altın standart olan mipramine benzer bir etkinlik gösterebildiğini, tolere edilebilirlik ve güvenli kullanım açısından anlamlı derecede faydalı olduğunu göstermiştir. Yeni antidepresan: Etkileşim riski Yüksek risk Orta derecede risk Düşük risk Risk yok Fluvoksamin (1A2, Paroksetin (2D6, Sertarlin SAMe 2C19, 2C9, 3A) 2B6) Venilfaksin Nefazodon (3A) Sitalopram Fluoksetin (2D6, 2C9, 3A)

7 Hypericum MC4: HAMILTON DEPRESYON SKALASI N=295 RCT SAMe 400mg/im/die e karşı imipramin 150 mg/os/die (Tablo) Ağızda dağılan SAMe tableti, üstün biyoyararlanım sağlaması açısından avantajlıdır MC3 ve MC4 çalışmalarından elde edilen veriler, SAMe nin antidepresan etkinliğinin majör depresyona göre daha yüksek olduğunu, fakat toleransın çok daha yüksek olduğunu göstermiştir. Bununla birlikte, bu iki çalışma, bu etki için gereken dozun SAMe nin oral (MC3) veya im (MC4) olarak verilip verilmemesine bağlı olarak çok farklı olduğunu göstermiştir. İmipramine benzer etki oluşturmak için im olarak günlük 400 mg dozu yeterliyken, aynı sonuç oral verilişte 1600 mg ile elde edilmektedir. Bu durum bir takım sorunları beraberinde getirmektedir, özellikle im uygulama yerine oral formülasyonun kullanımını sınırlayan durumlarda sıkıntılı olabilmektedir. Bununle birlikte, veriliş yolunun etkililiği dikkat çekmektedir. Tedavinin kabul edilebilirliği açısından bir takım problemler vardır. Oral veriliş yolu kullanılırken iyi bir etkinlik elde etmek adına çok yüksek doz verme gerekliliği, temel olarak bu veriliş yolunda SAMe nin zayıf biyoyararlanım göstermesine ve bu engelleri aşmak için çok yüksek dozlarda verilmesine bağlıdır. Zayıf oral biyoyararlanım, ilacın ağızdan alındığında alınan dozun karaciğer ilk geçiş eliminasyonundan sonra yaklaşık %60 ının kalmasına bağlıdır. Bu nedenle, karaciğer ilk geçiş eliminasyonuna rağmen dört kat daha az (400 mg) doz ile anlamlı etkinlik seviyesine ulaşmaktadır. Son zamanlarda SAMe'nin ağızda eriyen tablet şeklinde oral formları yapılmış ve piyasaya sürülmüştür. Bu formülasyon, SAMe nin sublingual olarak emilmesiyle venöz pleksus aracılığı ile doğrudan vana cava superior'a geçerek karaciğer ilk geçiş eliminasyonunu atlar ve etken madde büyük dolaşıma geçer. 200 mg SAMe nin ağızda eriyen ve enterik kaplı tablet formlarının EAA ları karşılaştırıldığında, ağızda eriyen tablet biyoyararlanımının anlamlı şekilde yüksek ve im veriliş yolu ile elde edilenle benzer olduğunu göstermiştir. Oral AMe Ağızda dağılan tablete karşı enterik tablet karşılaştırma EAA (Tablo)