G R fi VE GENEL B LG LER

Transkript

1 .Ü. Cerrahpafla T p Fakültesi Sürekli T p E itimi Etkinlikleri Pratikte Antibiyotik Kullan m Simpozyumu 2-3 May s 1997, stanbul, s G R fi VE GENEL B LG LER Prof. Dr. Y ld r m Aktu lu Sözlüklere göre Yunanca anti (karfl ) ve bios (yaflam) sözcüklerinden türetilen antibiyotik sözcü ü, yine sözlüklerdeki tan mlamas yla Bitkilerde, özellikle küf mantarlar nda bulunan ya da yapay olarak üretilen, bakteri ve di- er mikroorganizmalar n geliflimini durduran ya da onlar yok eden maddelerin ortak ad d r. 1 Antibiosis sözcü ü ise, yine sözlüklerdeki tan mlamas na göre, Mikroorganizmalar aras ndaki karfl tl k t r. 2 Penicillin in bulunmas ndan sonra geriye dönük olarak yap lan araflt rmalar, günümüzden 2500 y l kadar önce Çinlilerin, küflü soya fasulyas ndan yap lan ilaçlar sa alt m amac yla kulland klar n göstermifltir. Benzer ilaçlara, her toplumun geçmiflinde rastlamak olas d r. Bugün bile toplumda kocakar ilac, ev ilac, halk ilac ad yla bilinen ve ço u bitkisel kaynakl olan bu ilaçlar n bir bölümünün, antibiyotik oluflturan mikroorganizmalar veya bunlar n etkili maddelerini içerdi i düflünülebilir. Mikrobiyolojinin en büyük at l m n yapt 19. yüzy l n ikinci yar s nda, mikroorganizmalar m sa alt mda yararlan labilecek potansiyele sahip olabileceklerini ilk düflünen, 1877 y l nda Pasteur ve Joubert olmufltur. Steril idrarda iyi yürüyen flarbon basillerinin, di er bakterilerle kirlenmifl idrarda üreyemediklerini, sonunda öldüklerini saptayan araflt rmac lar, bu gözlemlerinin nedenlerini deneysel olarak ortaya ç karmak istemifllerdir. Pasteur ve Joubert in, di er bakterilerle kirlenmifl idrara kar flt r lan flarbon basillerinin deney hayvanlar nda hastal k oluflturamad n ortaya koymalar, enfeksiyonlar n antibiyotiklerle sa alt m alan ndaki ilk ad mlar oluflturmufltur. 19. yüzy l n son çeyre i ile 20. yüzy l n ilk çeyre inde, de iflik ülkelerin de iflik laboratuvarlar nda yap lan çeflitli bakteri türlerinin kültürlerinde, antibiyotik özelli i tafl yan birçok maddenin olufltu u gösterilmifltir. Ancak bu maddeler, yeterli miktarlarda elde edilmelerinde, ar laflt rmalar ndaki güçlükler ve yüksek toksisiteleri nedeniyle, klinikte kullan lamam fllard r. Örne in Chromobacter prodigiosum ve Pseudomonas aeruginosa kültürlerinden elde edilen maddeler, bir süre umut kayna olmufllar, ancak olumlu sonuç vermemifllerdir. 11

2 AKTU LU, Y 1880 lerde zarars z bakterileri, hastal k yapan bakterilere karfl kullanma çabalar na giriflilmifltir. Replacement sa alt m denen bu yöntemin temelini, bir hastal k etkeninin üremesini in vitro koflullarda inhibe edebilen, ancak kendisi patojen olmayan bir bakteriyi, sa alt m amac yla hastalara inoküle etmek oluflturmaktayd. Bu yöntem tüberküloz, difteri, veba, kolera, flarbon gibi hastal klarda s n rl bir baflar ile kullan lm flt r y llar aras nda, baz barsak enfeksiyonlar n n sa alt m nda Lactobacillus acidophilus un streptokok tafl y c l na karfl da Staphylococcus aureus un s k olarak kullan ld görülmektedir. Enfeksiyon hastal klar n n yay lma h z, morbidite ve mortalitesindeki yükseklik bu yöntemlerle denetim alt na al namam fl, bulafl c hastal klar n sa- alt m na ilaçla çözüm bulma çabalar yo unlaflt r lm flt r y l nda Almanya da I.G. Farbenindustrie de çal flan araflt rmac lardan Klarer ve Miutzsch birçok azo boyas n n patentini alm fl, içlerinde Prontosil in de bulundu u bu maddelerin in vitro deneylerde antibakteriyel özellik göstermediklerini bildirmifllerdir. 3 Ayn kurumun araflt rmac lar ndan Domagh ise, prontosil i in vivo koflullarda streptokoklara karfl denemifl, çok etkili oldu unu saptam fl ve sonuçlar n yay nlam flt r y l ndaki bu önemli bulufl enfeksiyon hastal klar n n modern kemoterapisini sülfonamidlerle bafllatm fl ve Domagh, prontosil üzerinde yapt çal flmalardan ötürü 1938 y l nda Nobel ödülünü kazanm flt r. Sulfonamid ça h zla geliflmifl, 10 y l içinde 5400 de iflik sulfonamid türevinin sentezi yap lm fl, önemli bir bölümü de klinikte denenmifltir. Penisilinin klinikte ilk denendi i 1942 y l na kadar sulfonamidler antibakteriyel kemoterapinin en etkili ilac olarak yayg n biçimde kullan lm fllard r. kinci dünya savafl n izleyen y llarda, bir yandan de iflik antibiyotiklerin ardarda ve etkili biçimde klinik kullan ma girmeleri di er yandan sulfonamidlerin yan etkilerinin çoklu u, antibakteriyel spektrumlar n n darl ve kolay direnç kazan lmas gibi zay f yönleri bu ilac giderek gözden düflürmüfl, kullan m alan n iyice s n rland rm flt r ortalar nda bir bakteriolitik ajan olan trimethoprim ile kombine edilen sulfonamidler (sulfamethoxazole) yeniden hekimli in hizmetine girmifl, daha genifl biçimde kullan m alan bulmufllard r. Londra da St Mary s Hospital da stafilokok varyantlar üzerinde çal flmalar yapan Alexander Fleming, bir rastlant sonucu kültür ortam na bulaflm fl bir küf mantar n n çevresinde stafilokoklar n üreyemediklerini, tersine ölüp eridiklerini görmüfltür. Bu mantar n kültür filtratlar, deneysel enfeksiyonlarda birçok bakteriye karfl güçlü biçimde etkin bulunmufl ve Fleming, üreyen 12

3 G R fi VE GENEL B LG LER küf mantarlar n n Penicillinum türünden oluflundan esinlenerek, etkili maddeye penicillin ad n vermifltir y l ndaki ilk gözlem ve çal flmalardan sonra bu konu ile bir süre ilgilenen olmam flt r y l nda Oxford Üniversitesi T p Fakültesinden Florey, Chain ve Abraham penicillin konusu ile yeniden ilgilenmeye bafllam fl; bu antibiyoti in farelerde oluflturulan streptokok enfeksiyonlardaki yüksek etkinli ini deneysel olarak kan tlam fl ve sonuçlar n May s 1940 da yay nlam fllard r. Penicillin in insanlardaki ilk ve büyük baflar s 1941 y l nda gerçekleflmifl, di er sa alt m yöntemlerine yan t vermeyen mikst stafilokok + streptokok pnömonisinden ölmek üzere olan bir polis memuru, penicillin ile yaflama döndürülmüfltür. Bu heyecan verici sonuca karfl l k, kullan labilir nitelikte ve yeterli miktarda penicillin elde etmede büyük zorluklar vard. Bir hastan n 24 saatlik penicillin gereksinimi 100 litre buyyon kültüründen elde edilebiliyor, safl k oran ise %10 u geçmiyordu. Üstelik a r savafl koflullar ngiltere deki çal flmalar olumsuz yönde etkilemekteydi. Bu yüzden çal flmalar Amerika Birleflik Devletleri ne kayd r ld. Bu ülkedeki daha olumlu koflullarda ve üretim yöntemlerinde yap lan de ifliklikler sonunda, 1942 y l biterken toplam 112 milyon ünite penicillin elde edilmifl bulunuyordu y l nda Yale ve Mayo kliniklerinde 200 hastada denenen ve olumlu sonuçlar veren penicillin, savafl süresince özellikle ABD ordusunda genifl biçimde kullan ld. Sürekli gelifltirilen üretim yöntemleri penicillin üretimini h zla artt rd ve 1950 y l nda üretilen miktar 200 trilyon üniteye (150 tona) ulaflt. Ancak penicillin üretimi artarken, ilac n ciddi yan etkileri ve dirençli bakteri problemleri de görülmeye bafllad. Bu antibiyotik, gram-negatif bakteriler karfl s nda güçlü de ildi. Ayr ca gram-pozitif mikroorganizmalarda, özellikle stafilokoklarda giderek güçlenen direnç geliflmekteydi. Çok k sa olan serumdaki yar lanma süresini uzatabilmek amac yla üretilen depo flekilleri, fliddetli lokal reaksiyonlar yap yordu. Yaln zca parenteral yoldan kullan labilmesi de baflka bir olumsuz yan yd. Dolay s ile penicillin in mikroorganizmalar karfl s ndaki üstünlü ü uzun sürmedi. Örne in gram-pozitif mikroorganizmalardan streptokoklar çok duyarl iken, stafilokoklar n baz sufllar giderek artan direnç gösteriyor, baz sufllar ise hiç etkilenmiyordu. Gram-negatif bakterilerden örne in Neisseria lar çok duyarl iken Salmonella lar etkilemek için 60 milyon, 80 milyon ünite gibi, uygulanmas olanaks z dozlara gereksinim duyuluyor, baz sufllar ise tam direnç gösteriyordu. Araflt rmalar penicillin in etki flekillerini ve mikroorganizmalar n direnç gelifltirme mekanizmalar n aç kl a kavuflturdukça, penisilin molekülünde uygun de ifliklikler yap ld ; böylece zaman zaman dirençli mikroorganizma- 13

4 AKTU LU, Y lara karfl üstünlük sa lanabildi. Sonuçta do al penisilinlere ek olarak penisilinazlara de iflik ölçülerde dirençli aminopenisilinler, karboksipenisilinler, asilüreidopenisilinler ve amidinopenisilinler gibi, daha dar alanlarda daha baflar l olarak kullan lan semi-sentetik penisilinler üretildi. Ancak mikroorganizmalar da, bir bölümü çözülen, bir bölümü henüz anlafl lamayan mekanizmalarla penisilinlere karfl direnç oluflturmay sürdürüyorlard. Özellikle penisilinazlar, penisilin molekülünün beta laktam halkas - n parçalayarak molekülün antibiyotik özelli ini yok ediyorlard. Bu enzimlerle karfl penisilinleri klavulanik asit ve sulbaktam gibi güçlü beta laktamaz inhibitörleri ile birlefltirilerek kullanma yolu denenmeye baflland ve beta laktamaz üreten mikroorganizmalara karfl geçici de olsa bir üstünlük sa land. Antimikrobik sa alt m alan nda kullan l fl n 56. y l n aflmakta olan penicillin, bugün de bütün do al ve semisentetik flekilleriyle, genifl bir mikroorganizma spektrumuna karfl baflar ile kullan lmaktad r y l ndan bafllayarak 1943 y l na kadar Actinomycetes türleri üzerinde çal flmalar yapan Waksman ve arkadafllar, sonunda, Streptomyces griseus kültürlerinden streptomycin ad n verdikleri bir madde elde ettiler y l nda sa alt m alan na giren bu antibiyotik, birçok gram-pozitif ve gram-negatif mikroorganizma yan nda Mycobacterium lara karfl da çok etkili görünüyordu. Uzun ve y prat c 2. Dünya Savafl n n genifl insan kitlelerine yayd tüberküloz hastal n n denetim alt na al nmas nda büyük katk s olan streptomycin, özellikle gram-negatif mikroorganizmalarda ve Mycobacterium larda giderek artan direnç geliflmelerine yol açt. Sonuçta, etkinli ini giderek yitirdi ve daha dar alanlarda daha bilinçli olarak kullan lmaya baflland. Streptomycin in temsil etti i aminoglikozid grubu antibiyotikler, birbirini izleyerek sa alt m alan na girmeye devam ettiler. Waksman ve Lechevalier Streptomyces fradiae den neomycin i elde ettiler. 6 Bu antibiyotik streptomycin e direnç kazanm fl bütün bakterilere karfl aktif görünüyordu. Ancak, yüksek oto ve nefrotoksisitesi nedeniyle k sa bir süre sonra parenteral kullan mdan zorunlu olarak kald r ld. Sindirim sisteminden hemen hemen hiç emilmedi i için, bugün yaln zca barsak floras n inhibe etmek için s n rl olarak kullan lmaktad r. Umezawa ve arkadafllar 1958 y l nda Streptomyces kanamyceticus kültürlerinden kanamycin ad n verdikleri bir aminoglikozidi izole ettiler. Bu aminoglikozid pseudomonas ve bacteroides gruplar d fl nda kalan gram-negatif bakterilere karfl çok etkili, Staphylococcus aureus d fl nda kalan gram-pozitif bakterilere ve atipik mycobacterium lara karfl etkisiz, Mycobacterium tuber- 14

5 G R fi VE GENEL B LG LER culosis e karfl oldukça etkiliydi. Ancak 10 y la yak n bir süre, gram-negatif bakteri enfeksiyonlar na karfl tek ilaç olarak kullan lmas, giderek artan bir direnç oluflumuna yol açm fl bulunmaktad r. Weinstein ve arkadafllar 1963 y l nda Micromonospora purpurea kültürlerinden, aminoglikozid grubuna giren yeni bir antibiyotik izole ettiler ve gentamicin ad n verdiler y l nda genel kullan ma giren gentamicin, uzun y llar gram-negatif bakteri enfeksiyonlar n n seçkin ilac oldu. Ancak gentamicin de Staphylococcus aureus d fl nda kalan gram-pozitif mikroorganizmalara karfl etkili de ildir y l nda Preston ve Wick, Streptomyces tenebrarius kültürlerinden aminoglikozid grubuna giren yeni bir antibiyotik izole ettiler. 8 Nebramycin (Tobramycin) ad verilen bu antibiyotik, 1974 y l nda genel kullan ma girdi. Tobramycin in etki spektrumu az farklarla gentamicin e benzemekle birlikte, Pseudomonas lara karfl daha aktifti ve 8 sinir üzerindeki toksik etkisi daha azd y l nda Kawaguchi ve arkadafllar aminoglikozid grubundan ilk sentetik ürün olan amikacin i t p dünyas na tan tt lar. 9 Kanamycin A dan üretilen ve 1977 y l nda genel kullan ma giren amikacin, pseudomonas, providencia ve indol pozitif proteuslar da içine alan genifl bir gram-negatif mikroorganizma spektrumuna karfl en etkili aminoglikozid olarak tan mland. Adenilat, asetilat ve fosforilat gibi, aminoglikozidleri inaktive eden enzimlere dayan kl oldu u için, gentamycin ve tobramycin e direnç kazanm fl gram-negatif bakterilere karfl da çok etkiliydi. Bu da di er aminoglikozidler gibi, Staphylococcus aureus d fl ndaki gram-pozitif mikroorganizmalara karfl etkisizdi. Yine bu y llarda gentamicin in semisentetik derivesi olan sisomicin ve sisomicinin semisentetik derivesi olan netilmicin, di er aminoglikozid bireylerinden baz küçük farkl l klar tafl yarak, genel kullan ma verildiler. Mikolojist Benjamin G.Duggar, alt n sar s bir pigment oluflturarak üreyen Streptomyces aureus kültürlerinden aureomycin ad n verdi i bir antibiyotik elde etti. 19 Tetrasiklin grubu antibiyotiklerin ilk örne i olan aureomycin, chlortetracycline idi. Bu antibiyotik yaln z genifl bir gram-negatif ve gram-pozitif mikroorganizma yelpazesine karfl de il, rickettsia, mycoplasma, chlamydia, baz atipik mycobacterium lar ve plasmodium lara karfl da çok etkili görünüyordu y l nda Streptomyces rimosus kültürlerinden, bu grubun ikinci bireyi olan oxytetracycline; 1953 y l nda chlortetracycline in katalitik dehalojenasyonu sonunda tetracycline elde edildi. lk tetrasiklinlerin serumda yar lanma süreleri oldukça k sayd y l nda bir Streptomyces aureofaciens mutant n n kültürlerinden elde edilen demethylchlortetracycline 15

6 AKTU LU, Y ile, 1961 y l nda oxytetracycline in semisentetik türevi olarak elde edilen methacycline in serumda yar lanma süreleri daha uzundu. Semisentetik türevlerden 1966 da üretilen doxycyline ve 1972 de üretilen minocycline, serumda yar lanma sürelerinin uzunlu u, kullan lan dozlar n n küçüklü ü ve yan etkilerinin azl ile, di er tetrasiklin bireyleri karfl s nda baz üstünlükler sa lad lar. Bugün tetrasiklin ailesi içinde antimikrobiyal aktivitesi en yüksek olan n minocycline oldu u, bunu doxycycline in izledi i kabul edilmektedir. Demethylchlortetracycline, yan etkileri nedeniyle hemen hemen hiç kullanmamaktad r. Antimikrobiyal aktiviteleri oldukça düflük bulunan oxytetracycline ve tetracycline HCl ise, dar alanlarda, kesin endikasyonlarla kullan lmaktad r. Araflt rmalar n sistematik bir biçimde sürdürüldü ü y llarda Burkholder, Venezuella dan al nm fl toprak örneklerinden üretti i Streptomyces Venezuella kültürlerinde, antibiyotik aktivitesi gösteren bir maddenin olufltu unu 1947 y l nda bildirdi. Bartz, bu maddenin özellikle gram-negatif bakterilere ve rickettsia lara karfl çok etkili oldu unu deneylerle gösterdi, izole etti ve chloromycetin ad yla 1948 y l nda yay nlad sonlar nda Bolivya daki bir tifüs salg n nda kullan lan ve çok iyi sonuçlar veren chloramphenicol, k sa bir süre içinde genifl kullan m alan buldu. Ancak çok geçmeden, 1950 y l ndan bafllayarak, bu ilaca ba l yan etkiler bildirilmeye baflland. Özellikle öldürücü aplastik anemilere yol açt suçlamas, hekimlerin chloramphenicol a ilgisini azaltt. Daha sonra yap lan inceleme ve araflt rmalarda toksik etkinin, para pozisyonundaki nitro (NO2) grubundan kaynakland, bu grubun kald - r l p yerine sulphamethyl (CH3SO2) grubunun getirilmesi ile oluflan thiamphenicol ün, aplastik anemiye yol açmad ileri sürüldü. Bugün aplastik anemiye yol açan etkinin nereden kaynakland kesin olarak ortaya konmufl de- ildir. Bilinen, chloramphenicol kullanan hastadan birinde aplastik aneminin geliflti i, bu etkinin doza ba l olmad, daha çok a zdan ilaç kullananlarda görüldü ü, kemik ili i aplazinin tam yerleflti i olgularda ölüm riskinin yüksek oldu u, ilaç kullan m ile aplastik anemi tablosunun oluflumu aras nda geçen süre uzad kça, hastal k tablosunun daha a r seyretti idir. Bugün chloramphenicol, kan tablosunun yak ndan izlenmesi kofluluyla ampicillin e dirençli Haemophilus influenzae enfeksiyonlar, gram-negatif anaeroplara ba l menenjitler ve Salmonella typhi enfeksiyonlar gibi oldukça s n rl alanlarda ve kesin endikasyonlarla kullan lmaktad r. Thiamphenicol ise, duyarl gram-pozitif ve gram-negatif bakteriler, vibrio, chlomydia ve mycoplasma enfeksiyonlar na karfl daha güvenli olarak kullan m alan bulmufltur. 16

7 G R fi VE GENEL B LG LER 1945 y l nda talyan Bakteriolo u Prof. Guiseppe Brotzu Sardunya adas Cagliari kentinde, suyun kendi kendini ar tmas konusunu incelerken, la m a z na yak n deniz suyundan izole edip üretti i cephalosporium acremonium un, gram-pozitif ve gram-negatif bakterilerin üremesini kuvvetle inhibe eden bir madde üretti ini saptad. Etkili maddeyi içeren kültür filtrat n hayvanlarda deneyen ve insanlara da uygulayan Brotzu, bu yeni antibiyoti in özellikle Staphylococcus aureus ve Salmonella typhi enfeksiyonlar na karfl çok etkili oldu unu bildirdi. 12 Prof G. Brotzu yay n n n ve üretti i bakterinin birer örne ini Oxford da Sir William Dunn School of Pathology den Sir Houvard Florey e ve baflka arkadafllar na da gönderdi. Oxford da ilk çal flmalar Dr.Normann Heatley yürüttü. Daha sonra Penicillin araflt rma grubundan Dr.Edwards P. Abraham ve H. S. Burton araflt rmay geniflletip derinlefltirdiler ve k sa bir süre içinde, bu mantar n en az iki etki madde üretti ini ortaya koydular. Bunlardan cephalosporin-p ad verileni, dar antibakteriyel spekturumlu olup daha çok gram-pozitif bakterilere etki yap yordu. Cephalosporin-N ad verileni ise daha genifl spekturumlu olup gram negatif bakterilere karfl daha aktif görünmekteydi. 13 Dr. Guy Newton yapt çal flmalar sonunda bu yeni antibiyoti in penisilinlerle ortak özellik tafl d n ortaya koyarak ilaca penicillin-n ad n verdi. 14 Dr. Olsen ve arkadafllar ise Cepholosporyum salmosynnematum dan elde ettikleri ve synnematin-b ad n verdikleri bir maddeyi 1953 y l nda t p dünyas na tan tm fllard. Daha sonra yap lan araflt rmalar, cephalosporin-n veya penicillin-n ile synnematin-b nin ayn madde oldu unu gösterdi. Konu üzerindeki genifl araflt rmalara devam ederken Cepholosporium acremonium kültürlerinden elde edilen, antibakteriyel gücü zay f fakat stafilokok penisinilazlar na direnci yüksek cepholosporin-c maddesinin, bütün sefalosporinler in temelini oluflturdu u gösterildi. Cephalosporin-C, Staphylococcus aureus sufllar na karfl baflar l olsa bile, genelde antibakteriyel gücü zay f, elde edilmesi güç bir maddeydi y l nda B. K. Kelly ve arkadafllar daha verimli bir cephalosporium suflu ürettiler y l nda 100 g. cephalosporin-c elde edilmifl bulunuyordu. Bilefli in formülü Oxford da Abraham ve Newton taraf ndan 1961 y l nda çözüldü. 15 Cephalosporin-C bir süre, di er antibiyotiklere dirençli Staphylococcus aureus enfeksiyonlar na karfl tek ilaç olarak kullan ld. Ancak antistafilokok penisilin methicillin in sa alt m alan na girmesinden sonra, cephalosporin- C nin asitle hidrolizi sonunda elde edilen 7-amino cephalosporinic asit (7- ACA) çekirde i, yeni sefalosporin türevlerinin üretilmesine olanak sa lad. 7- ACA üretimini art ran yöntemlerin h zla gelifltirilmesinin ard ndan, 1964 y - 17

8 AKTU LU, Y l nda, parenteral kullan labilen iki sefalosporin preparat, cephalothin ve cephaloridine adlar ile genel kullan ma sunuldu. Cephaloridine nefrotoksikti; cephalothin ise kasiçi enjeksiyonlar nda çok a r yap yordu. A z yolundan kullan labilecek preparatlar da k sa süre içinde üretildi; 1965 de cephaglycin 1967 de cehpalexin hekimli in hizmetine sunulmufl bulunuyordu. Yan etkisi az, antibakteriyel spektrumu genifl, kullan m kolay olan yeni sefalosporin bireylerini üretme çabalar 4. kuflak sefalosporinlerle (cefepime) devam etmektedir. Cefamandole ve cefacentrile ile bafllayan ikinci sefalosporin kufla cefotaxime ve moxalactam ile bafllayan üçüncü sefalosporin kufla- ile devam etmifltir. Sefalosporin grubuna giren antibiyotikler özellikle gram-negatif mikroorganizmalara karfl çok etkili olmufllard r. De iflik gruplardan antibiyotiklerle yap lan kombinasyonlar, gerek gram-negatif, gerekse gram-pozitif mikroorganizmalara karfl baflar ile kullan lmaktad r. Topraktan izole edilen actinomycete lerin antibiyotik oluflturma özelliklerinin bilimsel yöntemlerle araflt r l fl s ras nda McGuire ve ark y l nda Filipinlerde, Streptomyces erythreus kültürlerinden erythromycin ad verilen ve macrolide grubu antibiyotiklerin ilk bireyini oluflturan yeni bir antibiyotik elde ettiler. A zdan ve parenteral kullan labilen bu antibiyotik birçok grampozitif ve gram-pozitif bakteri yan nda, actinomyces, mycobacterium, treponema, mycoplasma, chlamydia ve rickettsia lara karfl da yüksek düzeyde aktivite göstermekteydi. Bugün, erythromycin in mide asidine dirençli bir tabaka ile örtülü baz ile, bunun stearate ve estolate esteri a zdan; ethylsuccinate esteri a zdan ve kasiçi; lactobionate ve gluceptate formlar ise damariçi kullan lmaktad r. Kasiçi enjeksiyonlar a r l d r. Erythromycin ve türevleri genifl spektrumlu antibiyotikler olmakla birlikte genel olarak penisilinlerin ilk alternatifleri olarak kullan lmaktad rlar. Ayr ca 14 üyeli halka tafl yan oleandomycin ile bundan türetilen trioleandomycin ve 16 üyeli halka tafl yan spiramycin, de iflik antibakteriyel özelliklerinden ötürü, özel kullan m alanlar bulan di er makrolid bileflikleridir. Son y llarda daha küçük dozlarda, daha uzun aral klarla kullan labilen, yan etkisi daha az, spektrumu daha genifl olan makrolidler de üretilmifl ve genel kullan ma verilmifltir. Bunlardan clarithromycin (Abbott) ve Roxithomycin (Roussel) erythromycin den türetilmifllerdir. Azithromycin (Pfizer) ise 15 üyeli halka tafl yan ve erythromycin den farkl yap gösteren bir makroliddir y l nda Lincoln (Nebraska) de topraktan izole edilen ve Streptomyces Lincolnensis ad verilen bir actinomycete in kültüründen, antibiyotik etkisine sahip yeni bir madde elde edildi. Kimyasal yap s di erlerinden farkl olan bu maddeye lincomycin, kimyasal grubuna da lincosamide ler ad veril- 18

9 G R fi VE GENEL B LG LER di. 15 Lincomycin, kimyasal yap s farkl ve spektrumu daha dar olmakla birlikte, yan etkileri aç s ndan daha az korkutucu oldu u için, muayenehane hekimli inde penicillin yerine genifl ölçüde kullan lmaktad r. Bafllang çta Staphlococcus aureus osteomiyelitindeki üstün baflar s ile dikkati çekmekteydi. Lincomycin in yap s nda gerçeklefltirilen de ifliklikler sonunda üretilen ve 1970 de oral, 1972 de parenteral kullan m alan na giren clindamycin in, gram-pozitif mikroorganizmalara karfl daha etkili, gram-negatiflere karfl etkisiz oldu u görüldü. Ancak, anaerob mikroorganizmalar karfl s nda yüksek düzeyde aktif oldu u dikkati çekmekteydi. Ayr ca toxoplasma, plasmodium ve chlamydia enfeksiyonlar nda da etkili olmas üstün yanlar n oluflturuyordu. Lincosamide lerin uygulan fl s ras nda de iflik a rl kta pseudomembranons colitis tablosuyla karfl laflma olas l n n bulunmas, bu gruptaki antibiyotiklerin dikkatle kullan m n zorunlu hale getirmektedir. Endonezya ve Hindistan dan al nm fl toprak örneklerinden üretilen bir actinomycete olan Streptomyces orientalis kültürlerinden 1956 y l nda glikopeptid grubundan yeni bir antibiyotik madde elde edildi. Di erlerinden farkl bir kimyasal yap gösteren, streptokok, clostridium, corynebcaterium, enterokok grubu ve gram-negatif mikroorganizmalardan Neisseria lara karfl dikkati çekecek düzeyde aktivite gösteren bu maddeye vancomycin ad verildi. Vancomycin di er antibiyotiklere karfl direnç kazanm fl Staphylococcus aureus sufllar na karfl gösterdi i yüksek etkinlikle dikkati çekmekteydi. Baz Staphylococcus aureus sufllar n n, insanda elde edilebilen en yüksek vancomycin düzeylerine bile direnç gösterdikleri yaz lm fl olsa da, bu antibiyoti in sa alt m alan na girdi i 30 y l aflan süre içinde, dirençli stafilokok sufllar n n oran nda bir art fl gözlenmemifltir. Antistafilokok penisilinlere direnç kazanm fl stafilokoklar n ço u, yaln z vancomycin e veya bu antibiyoti in gentamicin, tobramycin gibi bir aminoglikozid ile yap lm fl kombinasyonuna karfl duyarl l k göstermektedir. Deneysel çal flmalar duyarl mikroorganizmalar n, sa alt m s ras nda bu antibiyoti e karfl direnç kazanamad klar n göstermektedir. A z yolundan verildi i zaman hemen hemen hiç emilmeyen vancomycin, di er antibiyotiklerin kullan m s ras nda geliflebilen Clostridium difficile veya enterokok gibi dirençli mikroorganizmalara ba l psödomembranöz kolit olgular n n sa alt m nda çok baflar l olabilmektedir. Oto ve nefrotoksisitesi oldukça yüksek, di er ilaçlarla geçimsizli i fazla olan vancomycin, kein endikasyonlarla ve bilinçli olarak kullan ld zaman, yaflam kurtar c bir antibiyotiktir. Yine glikopeptid grubundan olup Actinoplanes teichomyetus kültürlerinden elde edilen teichoplanin de kullan m alan na girmifl bulunmaktad r. 19

10 AKTU LU, Y Fransa daki bir çam orman ndan al nm fl toprak örneklerinden, 1957 y l nda talya da yeni bir actinomycete üretildi. Streptomyces mediterranei ad verilen bu mikroorganizman n fermantasyon kültürlerinde çok etkili bir antibiyotik madde olufluyordu. Kompleks bir makrosiklik yap gösteren, antimikrobik spektrumu genifl, birbirinden biraz farkl bireylerden oluflan bu yeni antibiyotik grubuna rifamycin ler ad verildi. 17 Grubun antimikrobik aktivitesi en az, toksik etkileri en çok olan bireyi Rifamycin-B idi. Rifamycin-SV, antibakteriyel etkinli i daha fazla, yan etkileri daha az oldu u için kliniklerde bir süre kullan ld. Rifamycin-SV nin semisentetik türevi olan rifampicin, bu gruptaki antibiyotiklerin en az yan etkili ve en yüksek antimikrobik etkiye sahip olan d r. Rifampicin gram, pozitif ve gram-negatif genifl bir mikroorganizma spektrumuna karfl etki göstermektedir. Koagülaz pozitif stafilokoklar ve gram-negatif Neisseria lar yan nda, chlamydia, Legionella, haemophilus gruplar na ve mycobacteriumlara karfl çok etkili bulunmufltur. Ayr ca antiviral ve antitümör etkileri de vard r. Deneysel çal flmalar, bütün mikroorganizmalar n bu antibiyoti e karfl direnç gelifltirebildiklerini göstermifltir. Kesin endikasyonlarla ve dikkatli biçimde, gerekti inde kombinasyonlar halinde kullan ld zaman, çok yararl olmaktad r. Hepatotoksik etkileri nedeniyle yak ndan izlenerek kullan lmas gerekmektedir. Amerika Birleflik Devletlerindeki sistemli araflt rmalar s ras nda, 1947 y - l nda, Bacillus polymyxa kültürlerinden, daha çok gram-negatif mikroorganizmalar karfl s nda etkili bir madde elde edildi ve polymyxin ad verildi. 18 Ayn madde ngiltere den aerosporin ad yla yay nland y l nda Japonya dan benzer bir Bacillus genusu olan Bacillus colistinus kültürlerinden elde edilen ve colistin ad verilen yeni bir madde bildirildi. Yap lan araflt rmalar n 1952 y l nda yay nlanan sonuçlar na göre polymyxin grubu antibiyotikler A, B, C, D ve E olarak 5 e ayr l yordu; polymyxin-e ile colistin ayn madde idi. Polymxin-E 1961 y l nda, gram-negatif bakterilere karfl en etkili ilaç olarak klinikte kullan lmaya baflland. Ayn etki spektrumuna sahip Polymxin-B 1974 y l nda kullan ma girebildi. Di er polymxin bireyleri, yüksek nefrotoksik etkileri yüzünden kullan lamad lar. Gram-negatif mikroorganizmalara de iflik düzeylerde etkili, zorunlu anaeroblarla gram-pozitif mikroorganizmalara karfl etkisiz olan polymxin ler uzun süre, Pseudomonas aeruginosa enfeksiyonlar n n yaflam kurtar c ilac olarak görülmüfller, gram-negatif bakterilere ba l septik flok tablolar nda flafl rt c ancak mekanizmas çözülemeyen baflar l sonuçlar vermifllerdir. A zdan emilmemekte, kasiçi uygulan nca a r yapmakta, damardan verilen dozun önemli bir bölümü hidrolize olamadan idrarla at lmaktad r. 20

11 G R fi VE GENEL B LG LER Antimikrobik etkileri daha yüksek, yan etkileri daha az olan antibiyotiklerin sa alt m alan na girmesi, polymxin lerin kullan m n iyice s n rland rm flt r. Bugün dar alanlarda, kesin endikasyonlarla, yaln z veya kombinasyonlar halinde seyrek olarak kullan lmaktad r. nsan n mantar enfeksiyonlar na karfl uzun y llar potasyum iyodür kullan lm flt r. Bu mikroorganizmalara karfl ilk baflar, sulfadiazin kullan larak yayg n histoplazmozis in sa alt m ile elde edilmifltir. Actinomycete lerin antibiyotik oluflturma özelliklerinin araflt r ld dönemde, 1947 y l nda, Streptomyces noursei kültürlerinden polyenemacrolide grubu antibiyotiklerin ilk bireyi olan nystatin elde edildi. 19 n vitro testlerde patojen olan ve olmayan birçok mantar türüne karfl etkili olan bu madde, yüksek toksisitesi nedeniyle parenteral kullan lam yordu. Araflt rmalar sürdürüldü ve baflka bir actinomycete olan Streptomyces nodosus tan kimyasal yap s bak m ndan nystatine çok benzeyen amphotericin-a ve B elde edildi. Daha sonraki araflt rmalar sonunda, yine polyene grubuna giren candicidin, primaricin, trichomycin, filipin, hamycin ve levorin adlar verilen antibiyotikler elde edildiler ve hem in vitro, hem de in vivo koflullarda denendiler. Ancak hiçbirisi etkinlik aç s ndan nystatin ve amphotericin-b den üstün bulunmad. Hem fungistatik, hem de fungisidal etkiye sahip olan nystatin candida, hystoplasma, blastomyces, trichophyton, epidermophyton, microsporum ve cryptococcus enfeksiyonlar nda yüzeyden uygulanabilmektedir. En s k kullan ld alan, lokalize candida enfeksiyonlar d r. Amphotericin-B ise, mikropartikülatlar içeren nötral solüsyonlar halinde damariçi kullan lmakta ve sistemik mantar enfeksiyonlar n n sa alt m nda baflar l olmaktad r. Lokal olarak da uygulanabilmektedir. Ancak lokal ve genel belirtilere yol açmas, vital organlar üzerindeki toksik etkiler yapabilmesi nedeniyle, zorunlu olmad kça kullan lmayan bir ilaçt r. Bir yandan bilinen antibiyotik gruplar n n daha etkili bireyleri sa alt m alan na girerken, di er yandan mikroorganizmalar n de iflik mekanizmalarla direnç gelifltirmesi, yeni antibiyotiklerin bulunmas veya gelifltirilmesini zorunlu hale getirmektedir. Bunlardan birisi 1972 y l nda bulunan amdinocillin veya ilk ad yla mecillinam d r. Bu madde, bir beta laktam antibiyoti i olmakla birlikte penicillinlerden yap bak m ndan farkl, amidi nopenicillanic asit türevidir. 20 Genel olarak gram-pozitif mikroorganizmalara, pseudomonas lara ve bacteroides cinsi de dahil olmak üzere anaerob mikroorganizmalara karfl etkisiz; gram-negatiflerin ço una karfl etkilidir. Özellikle Escherichia coli, ampicilline e dirençli salmonella ve shigella sufllar na karfl yüksek aktivite göstermektedir. 21

12 AKTU LU, Y Amdinocillin parenteral, bunun pivaloyl esteri olan pivamdinocillin oral olarak kullan lmaktad r. Baflka bir beta-laktam antibiyoti i grubunu da cephamycin ler oluflturmaktad r. Bunlar yap bak m nda cephalosporinlere benzerler, ancak 3 ve 7 pozisyonlar nda tafl d klar gruplar farkl d r. Streptomyces grubu mikroorganizmalardan elde edilmifllerdir. lk örnek Cephamycin-C dir. Bu grubun sa- alt m nda kullan lan üyeleri, Streptomyces lactamdurans tan elde edilen ve deneme evresi geçirmifl olan cefoxitin ile henüz s n rl kullan lan cefotetan d r. Bu ailenin bireyleri gram-pozitif mikroorganizmalara karfl zay f pseudomonas lar d fl ndaki gram-negatif mikroorganizmalara karfl yüksek aktivite göstermektedirler li y llarda spanya da izole edilen Streptomyces cattlea kültürlerinden yeni bir beta-laktam antibiyoti i elde edildi. Thienamycin ad verilen bu madde carbapenem lerin ilk örne ini oluflturmaktayd. Thienamycin ve bunun türevleri olan imipenem ve meropenem gram-pozitif mikroorganizmalara, özellikle streptokoklara karfl yüksek aktivite gösteriyorlard. Gram-negatif mikroorganizmalar karfl s ndaki etkinlikleri de iflik düzeylerde olmakla birlikte, beta laktamaz üretenleri de içermek üzere neisseria ve haemophilus sufllar na ve baz psödomembranöz kolitlerin etkeni olan Clostridium difficile ye karfl çok etkili bulunmufllard r. Dehidropeptidaz enzimi inhibe eden bir madde olan cilastatin, imipenem ile birlikte kullan l nca, bu antibiyoti i enzimin etkisinden korumaktad r. Meropenem ise renal dipeptidazlara duyarl olmad için cilastatin ile birlikte kullan lmas na gerek yoktur. mipenem + cilastatin kombinasyonu hastalarda de iflik yan etkiler oluflturabilmektedir. Skyes ve arkadafllar genifl bir araflt rma kapsam nda, de iflik bakterilerin antibiyotik oluflturma yeteneklerini araflt r rken, 1972 y l nda, baz bakterilerin, özellikle Gluconobacter ve Acinobacter lerin monosiklik beta laktam antibiyotikleri oluflturduklar n saptad lar (21). Bunlar n ilk örne ine Nocardin- A ad verildi. Chromabacterium violaceum dan elde edilen aztreonam ise, yap s çözülen ve en iyi incelenen monobaktam grubu antibiyotiktir. Aztreonam daha çok gram-negatif bakterilere etki yapmaktad r. Bu mikroorganizmalar n ürettikleri beta-laktamazlar n ço una dirençlidir. Klinikte aminoglikozidlerlerin güçlü bir alternatifi olarak düflünülmektedir. Anaerob mikroorganizmalara etkisi zay ft r. Enterobacteriacea lar ve Pseudomonas aeruginosa sufllar aras ndan direnç gösterenler ç kabilmektedir. Yaln zca parenteral kullan lan bir antibiyotiktir. 22

13 G R fi VE GENEL B LG LER Bakterilerin beta laktamazlar na dirençli bir yap gelifltirmek için antibiyotik formülünde yap lan de iflikliklerin pahal, zaman al c, zaman zaman etkinli i azalt c ve ancak geçici bir üstünlük sa lamas karfl s nda, beta laktamazlara karfl n duyarl olabilen antibiyotiklerle sonuca ulaflma yollar arand. Baz bakterilerin, baflka bakterilerin oluflturduklar beta laktamazlar parçalayan beta laktamaz inhibitörleri oluflturduklar görüldü. Örne in Streptomyces clavuligerus, clavulanic asit ad verilen bir beta-laktamaz inhibitörü oluflturmaktayd. Bu maddenin antibakteriyel aktivitesiise çok azd. 22 Bu madde, penicillin G ye dirençli oldu u bilinen bir Haemophilus influenzae sufluna karfl penicillin ile kar flt r larak kullan ld ve iyi sonuç al nd. Daha sonra clavulanic asidin birçok gram-negatif ve garm-pozitif mikroorganizma taraf ndan salg lanan de iflik beta-laktamazlar inhibe edebildi i gösterildi. Bakterilerin, penicillin ve cephalosporin lere dirençlerini sa layan ürettikleri ve say s 50 yi aflan beta-laktamazlard r. Bu enzimler, her iki antibiyotik grubunda ortak olan beta laktam halkas n n siklik amid köprüsünü y karak, bilefli i inaktif hale getirmektedirler. Clavulanic ise beta laktamazlar irreversibl olarak inhibe etmekte ve bakteriyi antibiyotik etkisine aç k hale getirmektedir. Clavulanic asit hem oral, hem de parenteral yollardan verilebilmekte ve bu yollardan verilmek istenen, beta laktamazlara duyarl antibiyotikleri korumak için kullan lmaktad r. Amoxillin clavulanate (Augmentin) kombinasyonu, her iki yoldan da uygulanabilir biçimde genel kullan mda bulunmaktad r. Bu amaçla ticarcillin + clavulanate (Timentin) kombinasyonlar da yap lm flt r. Kimyasal yap bak m ndan 6-desamino penicillin sülfon yap s gösteren, bu yap s yla clavulanate a benzeyen sulbactam ve daha sonra gelifltirilen tazobactamda güçlü beta laktamaz inhibitörleridir. Ampicillin + sulbactam (Duocid) kombinasyonu, ampicillin i gram-pozitif ve gram-negatif mikroorganizma beta laktamazlar na karfl korumakta ve bu antibiyoti i dirençli Staphylococcus aureus, Enterobacteriaceae, Klebsiella, Bacteroides ve di er mikroorganizmalara etkili hale getirmektedir. Bu madee, Pseudomonas maltophilia beta laktamaz n inhibe edememektedir. Görüldü ü gibi insanl k mikroorganizmalarla savafl halindedir. Yüzy llar boyunca mikroorganizmalar n dedi i olmufl; 19. yüzy l sonu ve 20. yüzy l n bafl nda mikrobiyolojide ulafl lan noktalar, afl ve serumlar n sa alt m alan na girmesi, bu savaflta dengeyi sa lam fl; kemoterapötik ve antibiyotiklerin keflfiyle üstünlük insanlara geçmifltir. Ancak do ada bir canl n n di erini tümüyle yok edemedi i de ortadad r. Öyle görünüyor ki, dünya durdukça bu savafl sürecektir. 23

14 AKTU LU, Y Mikroorganizmalara ba l hastal klar n sa alt m nda veya insanlar n korunmas nda hekimin en güçlü yard mc lar ndan birisi olan antibiyotikler, aranan özelliklerin tümüne sahip de ildirler. Günümüzde bir antibiyoti in tafl mas gereken nitelikler flöyle özetlenebilir: 1. Genifl bir mikroorganizma spektrumuna karfl kesin antimikrobiyal etki göstermelidir 2. Bakteriostatik de il bakteriolitik olmal d r 3. Kolay direnç oluflturmamal d r 4. Kullan m süresince, etki gücü de iflmemelidir 5. En yüksek dozda ve en uzun kullan m süresinde bile, önemli bir yan etki oluflturmamal d r 6. Antimikrobik gücü, kan, plazma, doku s v s, doku enzimleri ve eksudalar karfl s nda de iflmemelidir. 7. Bütün yollardan ayn etkinlikle kullan labilmeli; a z yolundan verildi i zaman, parenteral uygulama kadar etkili olmal d r 8. Suda iyi erimeli; suland r lm fl veya suland r lmam fl halde oda s s nda uzun süre bozulmamal, etkisi azalmamal d r 9. Emilim, dokularda da l m, inaktive olufl ve vücuttan at l fl özellikleri bak m ndan, kanda, dokularda, vücut s v lar nda, hücre içinde ve serebrospinal s v da, h zl ve sürekli bakterisid etki sa layacak flekilde olmal d r. 10. Aktif biçimde iç ve d fl salg bezlerinden at lan miktarlar (safra, idrar, ter, tükürük vb) bu yollar n enfeksiyonlar n önleyecek ve sa altacak düzeylerde olmal ; ayr ca bu organlar n fonksiyonlar n bozmamal d r. 11. Son olarak piyasadan kolay sa lanabilmeli ve sat n al nabilecek fiyatta olmal d r. KAYNAKLAR 1. Büyük sözlük (GÜNEfi). 2. Yeni Oxford Resimli Ansiklopedik sözlük (GÜNEfi). 3. Meyers FH, Jawetz E, Goldfien A. Review of medical pharmacology. Lange Medical Publications, Los Altos, California, 1970, s Domagh G. Eine neue Klasse von Desinfektionsmitteln. Dtsch Med Wochenschr 829: 61, Schatz A, Bugie S and Waksman SA. Streptomycin: a substance exhibiting antibiotic activity against gram-positive and gram-negative bacteria. Proc Soc Exp Biol Med 244: 57, Waksman SA, Lechevalier HA. Neomycin: a new antibiotic active against streptomycin-resistant bacteria, including tuberculous organisms. Science 109: 309, Weinstein MJ, Leedeman GM, Oren E et al: Gentamicin: a new broad spectrum antibiyotic complex. Antimicrob Agents. 8. Preston RA and Wick WE. Pre-clinical assesment of the antibacterial activity of Nebramycin factor 6. Antimicrob Agents Chemother 1970: 322,

15 G R fi VE GENEL B LG LER 9. Kwaguchi H, Naito T, Nakagawa S, et al. BBK 8, a new semisynthetic aminoglycoside antibiotic. J Antibiot (Tokyo), 25: 925, Finland M. Twenty-fifth anniversary of Aureomycin: The place of the tetracyclines in antimicrobial therapy. Clin pharmacol Ther 15: 3, Bartz QR. solation and characterization of chloramycetin. Biol Chem 449: 172, Brotzu G. Ricerche su di nouva antibiotico. Laveri dell institute d Igyene di Cagliari, S. 1-11, Burton HB and Abraham EP. Isolation of antibiotics from species of cephalosporium. Cephalosporins P1, P2, P3, P4 and P5. Biochem J 50: 168, Newton CGF and Abraham EP. Degradation structure and some derivatives of cephalosporun N. Biochem J 58: 103, Mc Coll CE, Steigbigel NH, Finland M. Lincomycin: Activity in vitro and absorption and excretion in normal young man. Am J Med Sci 245: 144, Mc Cormic MH, Stark WM, et al. Vancomycin: a new antibiotic. I.Chemical and biologic properties. Antibiotic Annual Medical Ancyclopedia In, New York, 1956, S Sensi P, Maggi N, Fuersz ER, et al. Chemical modifications and biological properties of rifamycins. Proceeding of the sixth ICAAC, S , Benedict RG and Langlyke AF. The antibiotic of Bacillus polymxa. J Bacteriol 54: 24, Dutcher JD, Boyak G and Fox S. The preparation and properties of crystalline fungicidin (nystatin) Antibiotic Annud, , Medical Ancyclopedia Inc. New York, 1954, s Lund F, Tybring L. G-Amdinopenicimmanic acids: a new group of antibiotics. Nature 291: 489, Sykes RB, Cimarausti CU, Bonner DP, et al. Monocyclic beta-lactam antibiotics produced by bacteria. Nature 291: 489, Reading C, Cole M: Clavulanic acid. A beta-lactamase inhibiting beta-lactam from Streptomyces clavuligerus. Antimicrob Agents Chemother 11: 852,