NĠFEDĠPĠNE BAĞLI DĠġETĠ BÜYÜMESĠ OLUġTURULAN RATLARIN PERĠODONTAL DOKULARINDA APOPTOZĠSĠN ĠN SĠTU OLARAK ĠNCELENMESĠ

Ebat: px
Şu sayfadan göstermeyi başlat:

Download "NĠFEDĠPĠNE BAĞLI DĠġETĠ BÜYÜMESĠ OLUġTURULAN RATLARIN PERĠODONTAL DOKULARINDA APOPTOZĠSĠN ĠN SĠTU OLARAK ĠNCELENMESĠ"

Transkript

1 T.C. SELÇUK ÜNĠVERSĠTESĠ SAĞLIK BĠLĠMLERĠ ENSTĠTÜSÜ NĠFEDĠPĠNE BAĞLI DĠġETĠ BÜYÜMESĠ OLUġTURULAN RATLARIN PERĠODONTAL DOKULARINDA APOPTOZĠSĠN ĠN SĠTU OLARAK ĠNCELENMESĠ Cem MANGIROĞLU DOKTORA TEZĠ PERĠODONTOLOJĠ ANABĠLĠM DALI DanıĢman Prof. Dr. Mihtikar GÜRSEL KONYA-2011

2 T.C. SELÇUK ÜNĠVERSĠTESĠ SAĞLIK BĠLĠMLERĠ ENSTĠTÜSÜ NĠFEDĠPĠNE BAĞLI DĠġETĠ BÜYÜMESĠ OLUġTURULAN RATLARIN PERĠODONTAL DOKULARINDA APOPTOZĠSĠN ĠN SĠTU OLARAK ĠNCELENMESĠ Cem MANGIROĞLU DOKTORA TEZĠ PERĠODONTOLOJĠ ANABĠLĠM DALI DanıĢman Prof. Dr. Mihtikar GÜRSEL Bu araģtırma Selçuk Üniversitesi Bilimsel AraĢtırma Projeleri Koordinatörlüğü tarafından proje numarası ile desteklenmiģtir. KONYA-2011

3

4 ii. ÖNSÖZ Projemizi desteklediği için Selçuk Üniversitesi Bilimsel AraĢtırma Projeleri Kordinatörlüğü ne, ÇalıĢmamız boyunca bilgi ve desteğini hiçbir zaman esirgemeyen değerli hocam S.Ü. Veterinerlik Fakültesi Histoloji Anabilim Dalı Öğretim Üyesi Prof. Dr. Ġlhami Çelik e, Doktora eğitimim boyunca hoģgörü ile rehberlik eden danıģman hocam Sayın Prof. Dr. Mihtikar Gürsel e, Doktora eğitimim süresince bilgi ve deneyimlerini paylaģtıkları için Prof. Dr. Tamer Ataoğlu, Prof. Dr. Nilgün Özlem Alptekin, Prof. Dr. Ġsmail Marakoğlu, Prof. Dr. Ġsmet Duran ve Prof. Dr. Sema Hakkı ya, baģta Ahmet AfĢin Erbeyoğlu olmak üzere, tüm bölüm arkadaģlarıma, Canım anneme, babama ve abime, Cesaret veren, destek olan, bugünlere beraber geldiğimiz eģime sevgiyle TeĢekkür ederim. i

5 iii. ĠÇĠNDEKĠLER SĠMGELER ve KISALTMALAR Sayfa v 1.GĠRĠġ Ġlaca Bağlı DiĢeti Büyümeleri Ġlaca Bağlı DiĢeti Büyümelerinin Prevalansı Ġlaca Bağlı DiĢeti Büyümelerinde Risk Faktörleri 4 YaĢ 5 Cinsiyet 6 Ġlaç DeğiĢkenleri 7 Kombine Kullanılan Ġlaçlar 7 Periodontal DeğiĢkenler 8 Genetik Faktörler Ġlaca Bağlı DiĢeti Büyümesinin Patogenezi DiĢeti Bağ Dokusu Homeostazisinde 11 Meydana Gelen Ġlaca Bağlı DeğiĢimler Ġlaca Bağlı DiĢeti Büyümesinin Klinik Karakteristik Özellikleri DiĢeti Büyümesi Yapan Ġlaçlar Kalsiyum Kanal Blokörleri Kalsiyum Kanal Blokörlerinin Farmakolojik Etkileri Kalsiyum Haberci Sistemi Kalsiyum Kanal Blokörlerinin Yan Etkileri Nifedipin Farmakokinetik Özellikleri 18 ii

6 Endikasyonları Kontraendikasyonları Yan Etkileri Nifedipine Bağlı DiĢeti Büyümesi Apoptozis Apoptozisin Fizyolojik Olaylar ve Hastalıklarla ĠliĢkisi Apoptozis ve Nekrozis Morfolojisi Apoptozisin Düzenlenmesi 24 Kalsiyum iyonu 25 p53 25 Bcl-2 gen ailesi 25 Kaspazlar 26 Mitokondrion 27 Perforin ve granzim 27 Fas-Fas Ligandı Apoptozisin Tetiklenmesi 28 Ġçsel Sinyallerle Tetiklenen Apoptozis Mekanizması 28 DıĢsal Sinyallerle Tetiklenen Apoptozis Mekanizması GEREÇ VE YÖNTEM Deney Hayvanları Deney Grupları Doku Örneklerinin Alınması, Histololojik Takip, Bloklama 32 ve Kesit Alma ĠĢlemleri iii

7 2.4. Histolojik Boyama ĠĢlemleri TdT-Frag EL DNA Fragmentasyon Kiti ile 33 Apoptotik Hücrelerin Boyanması 2.5. Histomorfometrik Analizler Ġstatistiksel Analizler BULGULAR Klinik Bulgular Histolojik Bulgular Histomorfometrik Bulgular Apoptotik Hücre Oranları TARTIġMA SONUÇ VE ÖNERĠLER ÖZET SUMMARY KAYNAKLAR EKLER EK-A: Etik Kurul Kararı ÖZGEÇMĠġ 64 iv

8 iv. SĠMGELER ve KISALTMALAR CsA: Siklosporin A DOS: DiĢeti oluğu sıvısı HLA: Ġnsan lökosit antijeni IL 6: Ġnterlökin 6 IL-1β: Ġnterlökin 1 beta PDGF-B: Platelet-derived growth factor-b FGF-2 :Fibroblast growth factor-2 TGF-β :Transforming growth factor-β CTGF :Connective tissue growth factor TIMP: Tissue inhibitor of metalloproteinase MMP: Matriks metalloproteaz Ca +2 : Kalsiyum iyonu CYP 450: Sitokrom P 450 KTZ : Ketokonazol TNF : Tümör nekrozan faktör AIF : Apoptosis Inducing Factor APAF-1 : Apoptosis protease-activating factor 1 CTL: Sitotoksik T-lenfositler NK: Naturel Killer (Doğal katil) hücreler RIP : Receptor interacting protein TBS : Tris tampon solüsyonu 4-HPPH: 5-(4-hydroxylphenyl)-5-phenylhydantoin KGF: Keratinosit büyüme faktörü v

9 1.GĠRĠġ Periodontal dokular (periodonsiyum), diģeti, alveoler kemik, sement ve periodontal ligamentten oluģur (Listgarten 1986, Albandar 2005). Periodontitis, bağ dokusu ataģmanı ve alveoler kemik kaybıyla birlikte, bağlantı epitelinin apikale migrasyonu ile karakterize periodonsiyum enflamasyonudur (Ranney 1993). Klinik olarak; ataģman kaybı, alveoler kemik kaybı, diģeti ödemi, kanama, iltihabi eksuda gibi bulgularla teģhis edilir. Bu destek doku yıkımı, spesifik anaerob gram(-) bakterilerle, immün yanıtı oluģturan hücreler arasındaki etkileģim sonucu gerçekleģir (Genco 1992, Offenbacher 1996). Gingivitis ise diģeti enflamasyonudur. DiĢeti kenarında kızarıklık, ĢiĢlik ve sondlamada kanama Ģeklinde enflamasyonun klinik bulgularının gözlendiği, ataģman kaybına neden olmayan ve diģeti ile sınırlı periodontal hastalıktır (American Academy of Periodontology 1989). Gingival hastalıklar sınıflandırılması, hastalığın doğru teģhisi ve doğru tedavi planı açısından önemlidir. Amerikan Periodontoloji Akademisinin 1989 yılında yapmıģ olduğu sınıflandırmada bazı periodontal hastalıkların sınıflandırılmasında yaģanılan sorunlar sonucunda periodontal hastalıkların sınıflandırılması uluslararası düzeyde tekrar değerlendirilmiģtir yılında The International Workshop for a Classification of Periodontal Diseases and Conditions baģlığı altında Armitage tarafından periodontal hastalıkların günümüzde kullanılan sınıflandırılması yayınlanmıģtır (Armitage 1999, Armitage 2002). Bu yeni sınıflandırmada Gingival hastalıklar baģlığı altında yeni eklenen bölümün alt sınıfları aģağıdaki Ģekilde yapılmıģtır: I. Gingival hastalılar A. Dental plağa bağlı oluģan gingival hastalıklar 1. Sadece dental plakla iliģkili gingivitis 2. Sistemik faktörler tarafından modifiye edilenler 3. Ġlaçlar tarafından modifiye edilenler a) Ġlaca bağlı gingival hastalıklar i. Ġlaca bağlı diģeti büyümeleri ii. Ġlaca bağlı gingivitisler 4. Malnutrisyonla modifiye edilen gingival hastalıklar 1

10 B. Plağa bağlı olmayan gingival lezyonlar II. Kronik periodontitis III. Agresif periodontitis IV. Sistemik hastalıklarla iliģkili periodontitis V. Nekrotizan periodontal hastalıklar VI. Periodonsiyumun abseleri VII. Endodontik lezyonlarla iliģkili periodontitis VIII. GeliĢimsel veya kazanılmıģ deformiteler ve durumlar Bu sınıflandırmada, ilaca bağlı diģeti büyümeleri dental plağa bağlı oluģan gingival hastalıklar kategorisinin içinde, ilaçlara bağlı gingival hastalıklar alt grubunda yer almaktadır. Diğer bir sınıflamada diģeti büyümeleri aģağıdaki gibi gruplandırılmıģtır (Carranza ve Hogan 2006 ) : I. Ġtihabi diģeti büyümeleri A. Akut B. Kronik II. Ġlaca bağlı diģeti büyümeleri III. Sistemik hastalıklarla iliģkili diģeti büyümeleri A. Durumsal Büyümeler 1. Hamilelik 2. Puberte 3. Vitamin C eksikliği 4. Plazma hücreli gingivitis 5. Spesifik olmayan durumsal büyümeler (Piyojenik granuloma) B. DiĢeti büyümesine neden olan sistemik hastalıklar 1. Lösemi 2. Granülamatöz hastalıklar (Wegener granulomatosis, Sarcoidosis) IV. Neoplastik diģeti büyümeleri A. Benign tümörler B. Malign tümörler V. Yalancı büyümeler 2

11 1.1.Ġlaca Bağlı DiĢeti Büyümeleri Konak ve çevre arasındaki çeģitli etkileģimlere cevap olarak, diģeti ve periodonsiyumla iliģkili yumuģak dokularda büyümeler gözlenebilir. Genellikle bu büyümeler bakteriyel dental plağa karģı enflamatuvar yanıt sonucu oluģmaktadır. Bununla birlikte lösemi, vitamin C eksikliği, puberte, hamilelik, herediter gingival fibromatozis ve çeģitli ilaçların yan etkileri sonucu da diģeti büyümeleri gözlenmektedir (Hallmon ve Rossmann 1999). Ġlaca bağlı diģeti büyümeleri, değiģik farmakolojik etkileri olan ve farklı hedef dokulara etki gösteren üç ana grup ilacın yan etkisi sonucu oluģur (Marshall ve Bartold 1998). DiĢeti büyümesine neden olduğu bilinen bu ilaçlar; antikonvülsanlar, immünsupresanlar ve kalsiyum kanal blokörleridir (Çizelge 1.1), (Academy Report 2004) Ġlaca Bağlı DiĢeti Büyümelerinin Prevalansı Her ilaç grubu için doğru prevalans yüzdelerini belirtmek, rapor edilen prevalans farklılıklarından dolayı oldukça zordur. Bu farklılıklar çeģitli faktörlerden kaynaklanabilir. DiĢeti büyümesi değerlendirmesinin tıp hekimleri ya da diģ hekimleri tarafından yapılması ve farklı diģeti büyümesi değerlendirme metotları kullanılması, hastaların yaģı, mevcut ilaçla eģzamanlı kullanılan ilaçların etkileri (kombine kullanılan ilaçlar), ayakta tedavi gören ya da yatarak tedavi gören hasta gruplarına odaklanma, tedavi edilen sistemik hastalık tipi, mevcut periodontal sağlığın yeterince değerlendirilememesi ve diğer faktörler prevalans farklılıklarını oluģturur. Antikonvülsan ilaçlardan fenitoine bağlı diģeti büyümesi, ilacı kullanan bireylerin yaklaģık %50'sinde görülmektedir. Valproik asit ile tedavi edilen yetiģkin hastalarda diģeti büyümesi nadiren gözlenmektedir. Kalsiyum kanal blokörlerinden nifedipin kullanan bireylerde bu değer %20 (%6-15)'dir. Verapamil, diltiazem, felodipin ve amlodipin kullanımı sonucu oluģan diģeti büyümesi prevalansı, nifedipine bağlı oluģandan daha düģüktür. Siklosporin A (CsA) için rapor edilen değerler oldukça farklıdır, yaklaģık olarak %25-30 (% ) civarındadır. 3

12 Pediatrik kalp transplant hastaları CsA'ya bağlı diģeti büyümesine daha yatkındır, bu hastalarda farklı derecelerde diģeti büyümesi saptanmıģtır (Academy Report 2004). Çizelge 1.1 DiĢeti büyümesi yapan çeģitli farmakolojik ajanlar ve büyüme prevalansları (Academy Report 2004). Kategori Farmakolojik Ajan Ticari Ġsim Prevalans Antikonvülsan Fenitoin Dilantin %50 Valproik asit Depakene, Depacon, Epilin, Valpro Nadiren Fenobarbiton Fenobarbital, Donnatal <%5 Vigabatrin Sabril Nadiren Karbamezapin Tegretol Rapor edilmemiģtir Ġmmünsüpresan Siklosporin Neoral, Sandimmune YetiĢkin %25-30, Çocuk >%70 Kalsiyum Kanal Blokörleri Nifedipin Adalat, Nifecart, Procardia, Tenif %6-15 Ġsradipin DynaCirc Rapor edilmemiģtir Felodipin Agon, Felodur, Lexxel, Plendil Nadiren Amilodipin Lotrel, Norvasc Nadiren Verapamil Diltiazem Calan, Covera, Ġsoptin, Tarka, Verelan Cardizem, Dilacor, Diltiamax, Tiazac <%5 % Ġlaca Bağlı DiĢeti Büyümelerinde Risk Faktörleri Ġlaca bağlı diģeti büyümelerinin patogenezi henüz tam olarak açıklanamamıģtır. DiĢetini oluģturan bileģenlerle ilaçlar arasındaki iliģkiyi etkileyen faktörler; yaģ, cinsiyet, genetik, ilaç değiģkenleri, kombine kullanılan ilaçlar, periodontal değiģkenler olarak sıralanabilir. (ġekil 1.1.) (Seymour ve ark 2000). 4

13 Genetik Sitokrom P450 CsA HLA-DR1 CsA HLA-DR2 CsA HLA-B37 CsA HLA- A19 Ġlaç değiģkenleri Doz Serum/Plazma konsantrasyonu Doku konsantrasyonu Tükürük konsantrasyonu YaĢ ĠLACA BAĞLI DĠġETĠ BÜYÜMESĠ Cinsiyet Periodontal değiģkenler Gingival enflamasyon Plak Transplant öncesi mevcut büyüme Kombine Kullanılan Ġlaçlar CsA & Kalsiyum kanal blakörü CsA & Prednizolon CsA & Azatioprin Fenitoin & Hepatik enzim indükleyiciler ġekil 1.1. Ġlaca bağlı diģeti büyümelerinde risk faktörleri (Seymour ve ark 2000). YaĢ: Çocukların ve ergenlik dönemindeki gençlerin, ilaca bağlı diģeti büyümesine karģı yetiģkinlerden daha duyarlı olduğu klinik çalıģmalarla desteklenmektedir. Fenitoine bağlı diģeti büyümeleriyle ilgili yapılan çalıģmalar, ilaca bağlı oluģan yan etkinin daha çok gençleri etkilediğini göstermiģtir (Seymour ve ark 2000). CsA'ya bağlı diģeti büyümeleri için yaģın bir risk faktörü olduğu belirtilmiģtir (Somacarrera 5

14 ve ark 1994, Karpinia ve ark 1996). Bu gözlemler hayvan çalıģmalarıyla desteklenmiģtir (Morisaki ve ark 1993). Farklı yaģ grupları ile yapılan çalıģmalar daha çok fenitoin ve CsA grubu ilaçlar için yapılmaktadır. Çünkü kalsiyum kanal blokörlerinin çocuklarda ve ergenlik dönemindeki gençlerde kullanımı diğer ilaçlara göre oldukça sınırlıdır (Seymour ve ark 1996). Bununla birlikte, hayvanlarda yapılan bir çalıģmada farklı yaģ gruplarından ratlara, nifedipinin düzenli olarak verilmesi sonucunda maksimum diģeti büyümesinin genç ratlarda gözlendiği belirtilmiģtir (Ishida ve ark 1995). CsA ve kalsiyum kanal blokörünü kombine kullanan hastalarda yaģ, risk faktörü olarak tanımlanmıģtır (Thomason ve ark 1997). Benzer sonuçları Nishikawa ve ark (1996) CsA, fenitoin ve nifedipin için elde etmiģler ve ilaca bağlı diģeti büyümesi miktarının yaģ ile iliģkili olduğunu belirtmiģlerdir. Cinsiyet: Cinsiyetin ilaca bağlı diģeti büyümelerinde risk faktörü olup olmadığını araģtıran çok az çalıģma vardır. Fenitoine bağlı diģeti büyümesi oluģan hastalarda cinsiyet; risk faktörü olarak gözükmemektedir. Ancak CsA ve nifedipin kullanan hastalarda ilaca bağlı diģeti büyümelerinde de cinsiyet risk faktörü olarak değerlendirilmektedir (Seymour 2006). Kalsiyum kanal blokörü kullanan bireylerde yapılan bir çalıģmada, erkeklerde kadınlardan 3 kat daha fazla diģeti büyümesi gözlenmiģtir (Ellis ve ark 1999). Özellikle CsA ve kalsiyum kanal blokörü kullanan erkek bireylerin kadınlara göre diģeti büyümesi oluģmasına daha yatkın olduğu ve diģetindeki değiģikliklerin daha Ģiddetli görüldüğü bildirilmektedir (Seymour ve ark 2000). Yapılan hayvan çalıģmalarında da benzer sonuçlar bulunmuģtur. Erkek ratların diģeti büyümesine diģi ratlardan daha yatkın olduğu bildirilmiģtir. DiĢeti büyümesinin oluģması için bir serum eģik değeri olduğu ve erkeklerde bu düzeyin daha düģük olduğu üzerinde durulmuģtur (Ishida ve ark 1995). 6

15 Ġlaç değiģkenleri: DiĢeti büyümesinin Ģiddeti ve yaygınlığı ile ilaç değiģkenleri (ilacın kullanım süresi, dozu, serum ve salya konsantrasyonları) arasındaki iliģkiyi saptamaya yönelik çalıģmaların sonuçları farklılıklar göstermektedir. Sonuçlardaki farklılıkların çoğu, diģeti büyümesini değerlendirme yöntemi, kan örneğinin alınma zamanı, çalıģmaya katılan hasta sayısındaki değiģiklikler ve ilacın farmakokinetik profilini etkileyebilecek diğer faktörlere bağlanabilir (Thomason 1995, Seymour 2000). DiĢeti büyümesi yapan ilaçların salya ve diģeti oluğu sıvısındaki (DOS) konsantrasyonlarına bakılan çalıģmalarda, DOS'ta fenitoin, nifedipin ve amlodipin varlığı tespit edilmiģtir (Seymour 1994). Ancak DOS'taki fenitoin konsantrasyonuyla diģeti büyümesinin Ģiddeti arasında bir iliģki bulunamamıģtır. Nifedipin de DOS'da yüksek konsantrasyonlarda tespit edilmiģ, ancak diģeti büyümesi ile aynı Ģekilde bir korelasyon saptanamamıģtır. Buna karģın ilacın plazma konsantrasyonu ile diģeti büyümesinin Ģiddeti arasında bir iliģki olduğu gözlenmiģtir (Seymour 2000). Güncü ve ark (2007) yapmıģ oldukları çalıģmada, DOS taki nifedipin konsantrasyonuyla diģeti büyümesi Ģiddeti arasında belirgin bir iliģki olmadığını ve hem plazma hem de DOS taki nifedipin konsantrasyonunun diģeti büyümesi için risk faktörü olmadığını belirtmiģlerdir. DiĢetindeki değiģikliklerin baģlaması için ilacın dokularda belli bir eģik değere ulaģması gerektiği ve bu eģik değerin bireyden bireye farklılık gösterdiği düģünülmektedir. Bu sebeple diģeti büyümelerinde, hastanın vücut ağırlığıyla ilaç dozunu iliģkilendirmek daha uygundur (Seymour 2000). Kombine kullanılan ilaçlar: Organ transplantasyonu yapılan hastaların birçoğu, siklosporinle beraber, siklosporine bağlı olarak oluģan nefrotoksisiteyi ve hipertansiyonu tedavi etmek için nifedipin kullanmaktadırlar. Ġki ilaç kombine olarak kullanıldığında diģeti büyüme insidansında artıģ gözlenmiģtir (Seymour 2000, Seymour 2006). Yapılan bir çalıģmada, 55 organ transplantasyon hastasında nifedipin ve siklosporinin kombine verildiği grupta, sadece siklosporin verilen gruba kıyasla diģeti büyümeleri daha fazla bulunmuģtur (Thomason ve ark 1993). 7

16 Fenitoin, karaciğerde sitokrom P 450 (CYP 450) enzimi tarafından 5-(4- hydroxylphenyl)-5-phenylhydantoin (4-HPPH)'e metabolize edilir. Bu metabolit de diģeti büyümesini indüklemektedir. Fenobarbiton, primidon ve karbamazepin gibi antikonvülzanlar, fenitoinle beraber kullanıldıklarında karaciğerdeki CYP 450 enzimini etkileyerek, 4-HPPH metabolitini artırırlar. Bu da birden çok antikonvülzan ilacın beraber kullanılmasının diģeti büyümesi prevalansını arttırmasını açıklamaktadır (Seymour 2000). Ketokonazol (KTZ) antifungal bir ilaçtır ve karaciğerdeki CYP3A4 enziminin inhibitörü olarak etki gösterir. Nifedipin de karaciğerde CYP3A4 enzimi tarafından metabolize edilir. Kato ve ark (2005) yapmıģ oldukları hayvan çalıģmasında KTZ ile nifedipini ratlara kombine olarak uygulamıģlardır. Kombine ilaç kullanılan gruptaki ratların nifedipin serum konsantrasyonlarını ve diģeti büyümelerini sadece nifedipin verilen gruba kıyasla daha yüksek bulmuģlardır. Periodontal değiģkenler: Ġlaca bağlı diģeti büyümeleri, en son kabul edilen periodontal hastalık sınıflandırmasında, dental plağa bağlı oluģan gingival hastalıklar kategorisinin içinde yer almaktadır (Armitage 2002). Plağın; diģeti büyümesine katkısı olan bir faktör mü olduğu yoksa diģeti değiģiklikleri sonucunda mı oluģtuğu tam olarak açıklığa kavuģmamıģtır (Seymour 2000). Her ne kadar ilaca bağlı diģeti büyümesinde diģeti enflamasyonu ve dental plağın rolü tartıģma konusu olsa da, hastaların oral hijyen uygulamalarını geliģtirmelerinin, ilaca bağlı istenmeyen bu yan etkiyi azalttığı bildirilmiģtir (Seymour 2006). Seymour ve Smith (1991) yaptıkları bir çalıģmada oral hijyen programının diģeti büyümesi üzerine etkisini incelemiģlerdir. Gingival irritanların uzaklaģtırılmasının ve plak kontrolünün CsA'ya bağlı diģeti büyümesini inhibe edemediğini gözlemlemiģlerdir. Güncü ve ark (2007) fenitoin ve nifedipin kullanan hastalarda, diģeti büyümesi olanlar ve olmayanlar arasında plak indeksi, gingival indeks ve kanama zamanı indeksi açısından istatistiksel olarak anlamlı bir fark gözlememiģlerdir. Yapılan bir çalıģmada 100 organ transplantasyon hastasında, oral hijyen motivasyonuyla periodontal durumda iyileģme sağlanmasına rağmen, hastaların 8

17 %43'ünde diģeti büyümesi kaydedilmiģtir (Somacarrera ve ark 1994). Tüm bu bulgular göz önüne alındığında, iyi oral hijyenin CsA'ya bağlı diģeti büyümesinin Ģiddetini, lezyonun enflamatuar komponentini elimine ederek azaltabileceği ancak iyi oral hijyenin sağlanmasının tek baģına diģeti büyümesini engelleyemeyeceği sonucuna varılmıģtır (Seymour ve ark 2000). Miranda ve ark (2001) yapmıģ oldukları çalıģmada nifedipin kullanan bireylerde gingival indeks ve plak indeksi skorlarını, ilaç kullanmayan kontrol grubuna kıyasla daha yüksek bulmuģlardır. Yapılan bir hayvan çalıģmasında, ligatür bağlanıp nifedipin verilen gruptaki diģeti büyümeleri ve diģeti bağ dokusundaki enflamasyon, sadece ligatür bağlanan gruba göre fazla bulunmuģtur ancak kemik kaybı açısından gruplar arasında belirgin farklar gözlenmemiģtir (Fernandes ve ark 2010). Kalsiyum kanal blokörleriyle ilgili yapılan birçok çalıģmada, plak ve diģeti enflamasyonunun ilaca bağlı diģeti büyümesi için önemli birer risk faktörü oldukları gösterilmiģtir. Benzer Ģekilde birçok çalıģmada da nifedipine bağlı diģeti büyümesi ve plak arasında iliģki saptanmıģtır (Seymour 2000). Genetik Faktörler: Ġlaç kullanımı sonrasında hastalarda görülen farklı diģeti cevabı, fibroblastların heterojenitesiyle açıklanmaya çalıģılmıģtır (Seymour 2006). Gingival doku fibroblastlarının değiģik subpopulasyonlarının olduğu ve de bu subpopulasyonlardan bir kısmının yüksek kapasitede protein ve kollajen sentezleyebildiği öne sürülmüģtür. Ġki ayrı diģeti fibroblast subpopulasyonu varlığından bahsedilmektedir. Bunlar diģetinin ilaca gösterdiği cevaba göre, yüksek aktiviteli ve düģük aktiviteli fibroblastlar olarak isimlendirilmektedir (Daley ve ark 1986). Bu fibroblastların dokudaki oranları genetik olarak belirlenmektedir (Thomason 1995). Ġlaçları metabolize eden enzimler ile diģeti büyümesi iliģkisi üzerinde de durulmuģtur. Fenitoin, siklosporin ve nifedipinin her üçü de karaciğerdeki CYP450 enzimi tarafından metabolize edildikleri için bireylerdeki genetik farklılıklar, bu ilaçların metabolizmalarını etkileyebilir (Thomason 1995, Seymour ve ark 2000). CYP gen ailesi, bireyler arası enzim varyasyonlarına neden olacak Ģekilde polimorfizmler göstermektedir. Bu enzim varyasyonları da, ilaçların serum ve doku konsantrasyonlarını etkileyerek, gingival cevabı değiģtirebilir. Yapılan bir çalıģmada, 9

18 CYP 2C polimorfizmiyle diģeti büyümesinin Ģiddeti arasında herhangi bir korelasyon tespit edilmemiģtir (Seymour 2006). DiĢeti büyümesi için diğer bir genetik marker da insan lökosit antijeni (HLA) ekspresyonudur. Genellikle organ transplant hastalarında HLA incelenmektedir. Böylece HLA fenotipi organ transplantasyonu öncesinde tanımlanmaktadır. Yapılan çalıģmalarda HLA-DR1 pozitif olan hastalarda diģeti büyümesine karģı belli bir koruyuculuk saptanırken, HLA-DR2 pozitif olanların bu yan etkiye daha yatkın olabileceği belirtilmiģtir. HLA-A19 ekspresyonunun ilaca bağlı diģeti büyümesine yatkınlığı artırdığı ve HLA-B37 ekspresyonunun anlamlı bir risk faktörü olduğunu gösteren çalıģmalar vardır (Seymour ve ark 2000) Ġlaca Bağlı DiĢeti Büyümesinin Patogenezi: Ġlaca bağlı diģeti büyümesinin multifaktöriyel özellikte olması sebebiyle patolojisinin açıklanması güçtür. Bu tip diģeti büyümelerinin klinik ve histolojik görüntüsü; enflamasyonun Ģiddeti, ilacın kulanım süresi, dozu, tipi, hastanın oral hijyen düzeyi, çevresel etkiler ve genetik faktörlerce Ģekillenen bireysel yatkınlığa bağlıdır (ġekil 1.2). Bütün veriler dikkate alındığında üç önemli faktörün diģetinde meydana gelen değiģikliklerden sorumlu olduğu düģünülmektedir. Bunlar, ilaç değiģkenleri, gingival dokularda plak tarafından indüklenen iltihabi değiģiklikler ve genetik faktörlerdir. Genetik faktörler ilaç metabolizmasını etkileyebilir. Gingival fibroblastlardaki heterojenite sonucu ilaca verilen yanıt değiģmektedir. DiĢeti büyümesi, bu yan etkiye yol açtığı bildirilen ilaçları alan hastaların sadece bir kısmında meydana gelmektedir (Daley ve ark 1986). Gingival dokulardaki iltihabi değiģiklikler, ilaç ve fibroblast arasındaki etkileģimler ve bu hücrelerin daha sonraki aktivitelerinin düzenlenmesinde etkin rol oynar. Ayrıca bu ilaçlar direkt olarak iltihabi cevabı etkileyerek gerek hücresel yanıtı ve gerekse de sitokin, prostaglandin ve büyüme faktörlerinin salınımına etki ederler. BaĢta ilaca bağlı değiģkenler olmak üzere, genetik faktörler ve plağa bağlı iltihabi değiģiklikler kollajen matriks mekanizmasının kontrol edilmesinde etkilidirler. Bu üç faktörün hepsi, matriks metalloproteinazların ve 10

19 metalloproteinazların doku inhibitörlerinin sentezlenmesi ile salgılanmasına etki ederek kollajen matriksin kontrolünü sağlarlar. ÇeĢitli büyüme hormonları ve enflamatuar sitokinlerin gingival fibroblastlara etkisi üzerinde de birçok çalıģma yapılmıģtır. Sitokin mekanizmasındaki düzensizliklerin diģeti büyümelerinin oluģmasında daha etkin olduğu düģünülmektedir. Gingival fibroblastlarla yapılan çeģitli hücre kültürü çalıģmalarında fenitoin, nifedipin ve CsA uygulamasının sitokinleri ve prostoglandin E 2 yi arttırdığını göstermiģtir. Son zamanlarda yapılan çalıģmalarda diģeti büyümesi gözlenen dokularda spesifik sitokinlerin yüksek seviyede gözlendiği tespit edilmiģtir. IL-6, IL-1β, PDGF-B (platelet-derived growth factor-b), FGF-2 (fibroblast growth factor-2), TGF-β (transforming growth factor-β ) ve CTGF (connective tissue growth factor) ilaca bağlı diģeti büyümelerinde artmıģ seviyelerde gözlenen sitokin ve büyüme faktörleridir ( Trackman ve Kantarcı 2004). DiĢeti büyümesi yapan ilaçların enflamatuar hücrelere (çoğunlukla lenfosit ve makrofajlar) etkisi sonucu bu hücreler tarafından üretilen sitokinlerin ve enflamatuvar mediatörlerin üretim mekanizmaları ve birbirleriyle olan dengeleri değiģir. Bunun sonucunda da bakterilerin patojenik etkilerine ve doku yaralanmalarına verilen cevap bozulur. Sitokinler, gingival fibroblastların ekstraselüler matriks metabolizmasını ve proliferasyonunu etkiler. Örneğin fenitoine bağlı diģeti büyümesinde TGF-β1 in fazla salgılanması sonucu gingival fibroblastlar CTGF üretirler. CTGF de ekstraselüler matriks akümülasyonunu düzenler. Fenitoin ve nifedipine bağlı diģeti büyümesi gözlenen dokularda artmıģ seviyede CTGF gözlenir ayrıca CTFG nin yüksek seviyede bulunduğu dokular daha fibrotik karakterdedir ( Trackman ve Kantarcı 2004) DiĢeti Bağ Dokusu Homeostazisinde Meydana Gelen Ġlaca Bağlı DeğiĢimler Ġlaca bağlı diģeti büyümesinin klinik ve histolojik özellikleri incelendiğinde bağlantı epitelinde hiperplazi, keratinize epitelde hipertrofi ve bağ dokusunun ekstraselüler matriksinde ve özellikle kollajen komponentinde aģırı birikim gözlenmektedir. 11

20 Ġlaca bağlı diģeti büyümelerinin tümünün ortak histopatolojik bulgusu bağ dokusu matriksindeki artıģtır, bu nedenle bağ dokusu homeostazisi üzerinde birçok çalıģma yapılmıģtır. ġekil 1.2. Ġlaca bağlı diģeti büyümesinin multifaktöriyel patogenezi (Seymour ve ark 1996). DiĢeti fibroblastları tarafından kollajen üretimi, kollajeni düzenleyen mekanizmalarca ayarlanır. Hücre içi parçalanma mekanizması, metalloproteinaz sentezi ve inhibitörleri ile ayrıca metalloproteinazın doku inhibitörleri (TIMPs) tarafından düzenlenmektedir (Seymour ve ark. 1996). Memelilerde en çok bulunan protein olan kollajenin metabolizması, kollajen sentezi ve yıkımı arasındaki denge ile sağlanmaktadır. Kollajen fibrillerin (özellikle tip I kollajen) sentez ve degredasyonunun homeostazisinin kaybolması sonucunda kollajen fibrillerin birikimi ve bunun sonucunda fibrozis gerçekleģir. Ġlaca bağlı diģeti büyümesi, tip I kollajen sentezinin artmasından ziyade fibroblastların kollajeni 12

21 fagosite etmelerinin azalması sonucu diģeti bağ dokusundaki tip I kollajen degredasyonunun azalmasıyla iliģkilidir (Kataoka ve ark 2005). Fibroblastların kollajeni fagositozunda, kollajen ve fibroblastın birbirine adezyonunda α2 integrin kritik bir rol oynar. Ġntegrinler ekstraselüler matriks molekülleri için heterodimerik transmembran reseptörleridir. Hücreler ve ekstrasellular matriks arasındaki moleküler diyaloğu sağlayan temel mediatörlerdir. Hayvan çalıģmalarında, diģeti büyümesi yapan ilaçların α2 integrinin ekspresyonunu baskıladığı veya gingival fibroblastlara α2 integrinin bağlanma aktivitesini azaltması sonucu kollajen fagositozunda inhibisyon gözlendiği düģünülebilir (Kataoka ve ark 2005). DiĢeti büyümesi yapan ilaçların hepsinin farklı farmakolojik özellikleri bulunmakla birlikte hepsi de hücre içine Ca +2 /Na +2 akıģına etki eder. Hücre içine kalsiyum akıģının bozulması sonucu fibroblastların kollajen fagositoz mekanizmaları bozulur (Seymour ve ark 1996, Kataoka ve ark 2005). Gingival fibroblastlarla yapılan hücre kültürü çalıģmaları sonucunda fenitoin, nifedipin ve CsA nın kollajen ve non-kollajen ekstraselüler matriks metabolizmasına direkt olarak etkilerinin incelendiği çalıģmalarda farklı sonuçlar elde edilmiģtir. In vitro yapılan bu çalıģmalarda CsA, fibroblastların glikozaminoglikan sekresyonlarını arttırırken fenitoin ve nifedipin, fibroblastların heparin seviyesini arttırmıģtır. Bu ilaçların gingival fibroblastların ekstrasellular matriks üretimini ve/veya hücre proliferasyonunu inhibe ettiğini gösteren çeģitli in vitro çalıģmalar da mevcuttur. Ayrıca ilaca bağlı diģeti büyümelerinin in vivo olarak incelendiği çalıģmalarla in vitro çalıģmaların sonuçlarındaki tutarsızlık, bu ilaçların ekstraselüler matriks mekanizmasına veya gingival fibroblast proliferasyonuna direkt etkisinin, diģeti büyümesinden sorumlu primer mekanizma olamayacağını düģündürmektedir (Trackman ve Kantarcı 2004). Hücre kültürü çalıģmaları sonucunda fenitoine bağlı diģeti büyümelerinden üretilen fibroblastların oluģturdukları ekstrasellüler matriksin fibroblast yayılımını kolaylaģtırdığı gösterilmiģtir. Fibroblast yayılımının diģeti büyümesi için ön koģul olduğu belirtilmiģtir. Hücre kültürü çalıģmalarından, hem fenitoin hem de nifedipinin kollajen gen ekspresyonu üzerine etkilerinin araģtırılması için de yararlanılmıģtır. Bu 13

22 çalıģmaların sonuçlarına göre hem fenitoin hem de nifedipin, tip I ve tip IV kollajen genlerinin ekspresyonunu etkileyebilmektedir (Seymour ve ark 1996) Ġlaca Bağlı DiĢeti Büyümesinin Klinik Karakteristik Özellikleri: Ġlaca bağlı diģeti büyümelerinin genel özellikleri aģağıdaki gibi sıralanır (Mariotti 1999): 1. Hastalar arasında ve aynı hastanın ağız içinin farklı bölgelerinde değiģen oranlarda diģeti büyümesi gözlenebilir. 2. DiĢeti büyümesi, sıklıkla anterior bölgede oluģma eğilimindedir. 3. Çocuklarda görülme prevalansı daha yüksektir. 4. Ġlaç kullanılmaya baģlandıktan sonra ilk üç ayda büyüme gözlenir. 5. DiĢeti büyümesi miktarına bağlı olarak diģeti konturu değiģir. 6. DiĢeti büyümesi ilk olarak interdental papilde gözlenir. 7. DiĢeti renginde değiģiklik gözlenir. 8. Gingival eksudada artıģ gözlenir. 9. Sondlamada kanama artar. 10. DiĢeti büyümesi, kemik kaybı olan veya olmayan diģetinde de gözlenebilir, ama ataçman kaybı ile iliģkili değildir. 11. Plak varlığına bağlı olarak artmıģ enflamatuar yanıt görülür. 12. Dental plağın eliminasyonu, lezyonların Ģiddetini sınırlayabilir. DiĢeti büyümeleri, lokal faktörlerin neden olduğu enflamasyonun derecesine bağlı olarak ödemli veya fibrotik olabilir. Fibrotik büyüme normalde yapıģık diģetiyle sınırlıdır. Ancak çiğnemeyi, konuģmayı ve estetiği etkileyecek Ģekilde koronale doğru uzanabilir. Bunun sonucunda beslenme ve ağız hijyeni bozulur, oral enfeksiyona yatkınlık, çürük ve periodontal hastalık geliģebilir (Academy Report 2004) DiĢeti Büyümesi Yapan Ġlaçlar: Antikonvülsanlar Ġmmünsupresanlar Kalsiyum kanal blokörleri 14

23 1.2.Kalsiyum kanal blokörleri: Kalsiyum kanal blokerleri 1950/1960 larda bulunmasına rağmen tedavi amaçlı olarak yaygın Ģekilde kullanılmaları 1980 lerde baģlamıģtır. Kalsiyum antagonistleri terimi ilk defa Fleckenstein tarafından kullanılmıģtır. Fleckenstein; kalp ve düz kaslarda kalsiyum akımına karģı özel etkinliği olan bir grup madde (verapamil, nifedipin, gallopamil ve diltiazemdir) tanımlamıģtır. Bunlar farklı kimyasal yapıları ve etkinlikleri olan ilaçlardır fakat hepsi de L tipi kalsiyum kanallarına etki ederek, kalsiyumun hücre içine akıģını bloke ederler (Marshall 1998). Çizelge 1.2. Kalsiyum kanal blokörlerinin kimyasal yapılarına göre sınıflandırılması (Nayler ve Dillon 1986). Fenilalkinamin Türevleri Dihidropiridin Türevleri Benzotiazepin Türevleri Verapamil Nifedipin Diltiazem Gallopamil Tiapamil Anipamil Ronipamil Nimodipin Niludipin Nitrendipin Nizoldipin Nikardipin Felodipin Amlodipin Kalsiyum kanal blokörleri farmakolojik özelliklerine göre de sınıflandırılırlar. Sınıf I ilaçlar (örneğin verapamil) özellikle kalbi etkiler. Güçlü negatif inotropik (kalbin kontraksiyon gücünü azaltırlar) ve negatif kronotropik (kalp atım sayısını azaltırlar) etki gösterirler. Sınıf II ilaçlar (örneğin dihidropridinler) en büyük etkilerini kan damarları üzerine gösterirler, periferal ve koroner vazodilatasyon sağlarlar. Sınıf III ilaçlar (örneğin diltiazem) koroner arterler üzerine hafif veya minimum düzeyde inotropik etki gösterirler. Kalsiyum kanal blokörleri, hipertansiyon, vazospastik anjina, supraventriküler aritmi, stabil anjina, akut miyokardiyal infarktüsün bazı formları gibi kardiyovasküler hastalıkların tedavilerinde kullanılmaktadırlar (Hagiwara ve ark 1988, Marshall 1998). 15

24 1.2.1.Kalsiyum kanal blokörlerinin farmakolojik etkileri: Kalsiyum kanal blokörleri; hücre membranındaki kalsiyum kanalları içinden kalsiyum iyonlarının (Ca +2 ) geçiģini azaltarak etki gösterirler. Sodyum ve potasyum kanallarından geçen Na + ve K + iyonlarının fonksiyonu depolarizasyon ve repolarizasyon iken, kalsiyum kanalları içinden geçen Ca +2 kimyasal haberci gibi etki gösterirler. Kalsiyum iyonu, hücrede çok çeģitli fonksiyonlara katılan bir hücre içi habercisidir. Bu iyonun çok çeģitli olan aktivitelerine aracılık eden reseptörü kalmodulin adlı proteindir. Bu protein kalsiyumun aktivitelerini değiģtirir ve düzenler. Bu nedenle kalmodulin adı verilmiģtir. Kalsiyumun fizyolojik aktivitelerine katılan formu iyon (Ca +2 ) formudur. Kalsiyum atomu, sıvı ortamda iki elektron verir ve iki değerli bir katyon haline gelir. Kas kasılmasını baģlatan kalsiyum, endositozis ve ekzositozis olaylarında da rol alır. Ayrıca hücre ve kromozom hareketlerinde ve glikojen metabolizmasında önemli role sahiptir. Nörotransmitter sentezi ve salınmasında, siklik adenozin monofosfat (camp) düzeyinin ayarlanmasında, hücre organel membranlarındaki kalsiyum ATP-az enziminin aktive edilmesinde, insulin salgılanmasında da kalsiyumun rolü vardır (Noyan 1983). L, T ve N olmak üzere üç çeģit kalsiyum kanalı vardır. Bazı dokular üç tip kalsiyum kanalını ihtiva ederler. Bunun örneği dorsal kök ganglionlarının duyusal nöronlarıdır. Kalp kası hücreleri ve uyarı merkezi (pacemaker) hücreleri L ve T tipi kalsiyum kanallarını içerir. N tipi kalsiyum kanalları ise sinir uçlarında bulunur (Hagiwara ve ark 1988, Wnifred 1989). Kalsiyum kanal blokörlerinin halen kardiyovasküler hastalıkların tedavisinde kullanılanları, yapısal olarak farklı üç gruba ayrılırlar: gibi), (i) 1,4 dihidropiridin (DHP) türevleri (nifedipin, amlodipin ve diğer ilaçlar (ii) fenilalkilamin türevleri (verapamil ve gallopamil gibi), (iii) benzotiazepin türevleri (diltiazem gibi). (Çizelge 1.2) 16

25 Bu ilaçlar kalsiyum kanallarının L tipine yüksek affinite gösterirler ve L tipi kanalın, kanalı içeren ana alt-biriminde (alfa-1 alt birimi ) yapıca farklı üç grup ilaç için ayrı bağlanma yerleri bulunur (Kayaalp 2002, Domenic ve Sica 2006) Kalsiyum haberci sistemi: Kalsiyum haberci sisteminde bilginin, hücre yüzeyinden hücre içine akıģı birbirinden farklı iki yoldan birisini izleyebilir. Bu yollar; i. Kalmodulin yolu: Hücre sitoplazmasında kalsiyum iyonlarının geçici olarak artması, kalsiyum bağlayıcı bir protein olan kalmodulini aktive eder. Kalmodulin de çeģitli enzimleri veya proteinleri aktive ederek gerekli fizyolojik fonksiyonların yapılmasını sağlar. Kalmodulin yolu hücrenin uyarıya vereceği yanıtın baģlangıç ve geçici evresinde görülür. ii. C-Kinaz yolu: Kinaz enzimleri çeģitli bileģikleri, özellikle proteinleri fosforile eden enzimlerdir. C-kinazlar ise, aktiviteleri için kalsiyuma ihtiyaç duyarlar. C-kinaz yolu, hücre içi kalsiyum miktarının artması ve plazma membranında diasilgliserol miktarının artması ile aktive edilir. Aslında bu yol polifosfoinozitid haberci sistemi yoludur ve hücrenin uyarıya vereceği yanıtın uzunca süren evresinde görevlidir. Kalmodulin yolu hücrenin vereceği tepkimenin baģlangıç ve kısa süren evresinde rol alır. Bundan sonraki daha uzun süren tepkime C- kinaz yolu ile olur (Noyan 1989) Kalsiyum kanal blokörlerinin yan etkileri: Kalsiyum kanal blokörlerine bağlı sıkça rastlanan yan etkiler artan periferal vazodilatasyon sonucu oluģmaktadır. Bunlar; baģ ağrısı, baģ dönmesi, yüz kızarıklığı ve ödemdir. Kabızlık, mide bulantısı ve halsizlik ilacın düz kaslara etkisi sonucu gözlenen yan etkilerdir. Nifedipine bağlı diģeti büyümesi ilk defa 1984 yılında Lederman ve ark tarafından yan etki olarak tanımlanmıģtır (Marshall 1998). 1.3.Nifedipin Dihidropiridin türevi ilaçların klinik kullanıma ilk gireni ve en fazla denenmiģ olanıdır. Nifedipin bu grup ilaçların prototipi olarak kabul edilir. Nifedipin, 17

26 kalsiyumun L-tipi veya diğer adıyla yavaģ kalsiyum kanallarından geçiģini inhibe eder. Nifedipinin kalsiyum kanallarını bloke etmesinin karakteristik özelliği, ilacın etkisinin reversibl olması ve ilaç bırakılınca etkisinin sona ermesidir. Kan basıncını düģüren kısa etkili bir ilaçtır. Bu özelliği nedeni ile yinelenen dozlarda verildiğinde kan basıncında belirgin flüktuasyonlar ve buna bağlı refleks kalp stimülasyonu yapar. Bu nedenle nifedipin ve kısa etki süreli birinci kuģak kalsiyum kanal blokörlerinin hemen-salınım yapan Ģekilleri hipertansiyon tedavisinde tercih edilmez. (Wnifred ve Nayler 1989, Eliott ve ark 2001) Farmakokinetik Özellikleri: Nifedipin, oral yoldan alındıktan sonra mide-barsak kanalından çabuk ve tama yakın bir derecede absorbe edilir. Sublingual olarak alındıktan sonra daha hızlı absorbe edildiği ileri sürülmüģse de ağız boģluğundan hızlı absorbe edilmediği saptanmıģtır. Mide-barsak kanalından absorpsiyondan sonra karaciğerden ilk geçiģteki eliminasyonu, verapamilin aksine, fazla olmaz ve sistemik biyoyararlanım yaklaģık % 65'tir. Esas olarak, karaciğerde polar metabolitlere dönüģtürülerek inaktive edilir. Eliminasyon yarılanma ömrü yaklaģık 5 saattir. Kontrollü salınım yapan tablet formları hipertansiyon tedavisinde daha etkilidir (Eliott ve ark 2001) Endikasyonları: i. Prinzmetal variant tip anjina pektoris ii. Stabil anjina pektoris iii. Stabil olmayan anjina pektoris iv. Periferal damar hastalığı v. Hipertansiyon vi. Konjestif kalp yetmezliği vii. Raynoud fenomeni viii. Pulmoner hipertansiyon Kontrendikasyonları: i. Zayıf sol ventrikül kontraksiyonu bulunan kalp yetersizliği olan hastalar ii. Aort stenozu iii. Bradikardi 18

27 1.3.4.Yan etkileri: Nifedipinin sık görülen yan etkileri, baģ ağrısı, palpitasyon, yüz kızarması ve ayak bileği ödemidir. Ayrıca hafif hiperkalemi yapabilir. Daha seyrek olarak baģ dönmesi, ağız kuruluğu, bacak krampı, bulantı ve sporadik ventriküler prematür atıģ yapabilir. Ciltte vazodilatasyona bağlı yan etkiler ve baģ dönmesi nifedipinin kontrollü salınım yapan formlarında daha az gözlenir. Bu durum, vazodilatasyon ve kan basıncı düģmesinin bu durumda daha yavaģ geliģmesine bağlıdır (Eliott ve ark 2001). Nifedipine bağlı diģeti büyümesi ilk defa 1984 yılında Lederman ve ark tarafından yan etki olarak tanımlanmıģtır (Marshall 1998) Nifedipine Bağlı DiĢeti Büyümesi: Nifedipine bağlı diģeti büyümesi ilk defa 1984 yılında Lederman ve ark tarafından tanımlandıktan sonra birçok yazar tarafından diģeti büyümesi prevelansını %14,7 ile %83 arasında değiģen değerlerle yayınlanmıģtır. Literatürde yayınlanan çalıģmaların büyük çoğunluğunun vaka raporu olması nedeni ile ilaca bağlı diģeti büyümelerinin gerçek prevelansı kesin olarak bilinmemektedir. Ġlacın bütün dünya piyasasında geniģ Ģekilde reçete edilmesi ve kullanılması sonucu, ilaca bağlı diģeti büyümelerinin gerçek prevelansının yayınlanan değerlerin çok daha altında olduğunu düģündürmektedir (Marshall 1999). Nifedipine bağlı diģeti büyümesinin insidansını araģtıran bir çalıģmada, kardiyovasküler problemleri bulunan 47 hastadan 19 una tedavi amaçlı nifedipin verilmiģtir. Bu hastalardan 4 ünde yani yaklaģık olarak %20 sinde diģeti büyümesi gözlenmiģtir. ÇalıĢmacılara göre bu oran beklenenin üzerindedir (Barclay ve ark 1992). ÇalıĢma sonuçlarının tartıģılır olma nedenleri; hastaların genellikle Ģikayetleri sebebiyle hastaneye baģvurmuģ olan hastalardan seçilmiģ olması, çalıģmaya katılan hasta sayısının düģük olması ve uygun kontrol gruplarının oluģturulamaması olarak sıralanabilir. Ġlaca bağlı diģeti büyümesi üzerine, doz, ilacın kullanım süresi, yaģ gibi değiģkenlerin etkilerinin incelendiği bir çalıģmada ilacın kullanım dozu ile diģeti büyümesi arasında bir iliģki saptanamamıģtır (Nervy ve ark 1995). Bununla birlikte daha önce yapılan bir çalıģmada, diģeti büyümesi ile yüksek doz nifedipin kullanımı arasında bir iliģki olduğu belirtilmiģtir (Barak ve ark 1987). Ellis ve ark yapmıģ oldukları bir çalıģmada, nifedipinin DOS taki konsantrasyonunun plazma konsantrasyonundan 316 kat daha fazla olduğunu 19

28 saptamıģlardır; ancak bunu diģeti büyümesi ile iliģkilendirememiģlerdir. (Ellis ve ark 1992). Organ transplantasyonu yapılan hastalarda nifedipine bağlı değiģkenlerin (doz, plazma konsantrasyonu, DOS konsantrasyonu) diģeti büyümesi için risk faktörü olup olmadığının araģtırıldığı bir çalıģmada, DOS da yüksek konsantrasyonda nifedipin bulunmasına rağmen sadece nifedipinin plazma konsantrasyonunun hastalardaki ciddi diģeti büyümelerinde risk faktörü olabileceği tanımlanmıģtır (Thomason ve ark 1997). Klinik ve farmakolojik değiģkenlerin nifedipine bağlı diģeti büyümesinde risk faktörü olup olmadığının araģtırıldığı bir baģka çalıģmada, plak indeksi, gingival indeks ve kanama zamanı indeksinin ilaç kullanımı sonucu diģeti büyümesi gözlenen ve gözlenmeyen hastalar arasında önemli bir farklılık oluģmadığı gözlenmiģtir. Nifedipinin ortalama DOS konsantrasyonu, plazma konsantrasyonuna göre önemli miktarda fazla bulunmuģtur. Bununla birlikte, ilaç kullanımı sonucu diģeti büyümesi gözlenen ve gözlenmeyen hastalar arasında DOS ve plazma konsantrasyonları arasında önemli bir fark gözlenmemiģtir. Bu çalıģma sonucunda DOS ve plazma nifedipin seviyelerinin, ilaca bağlı diģeti büyümesinde risk faktörü olmadıkları gösterilmiģtir (Güncü ve ark 2007). Son zamanlarda yapılan hayvan çalıģmalarında nifedipine bağlı diģeti büyümesinin ilacın doz ve serum konsantrasyonları ile iliģkili olduğu gözlenmiģtir. Ayrıca erkek ve genç ratlarda ilaca bağlı diģeti büyümesi oluģması için daha düģük ilaç eģik değerlerinin yeterli olduğu gösterilmiģtir (Ishida ve ark 1995). Ratlarda yapılan baģka bir çalıģmada farklı dozlarda (0, 30 mg/kg, 50 mg/kg) nifedipin uygulaması sonucunda ratlarda diģeti büyümesinin doza bağımlı olduğu gösterilmiģtir (Fu ve ark 1998). DiĢeti büyümesinin prevelansının incelendiği bir çalıģmada, nifedipin kullanan hastaların % 6,3 ünde diģeti büyümesi gözlenmiģtir. DiĢeti büyümesi erkek bireylerde diģi bireylere oranla 3 kat fazla gözlenmiģtir. Ayrıca diģeti iltihabının diģeti büyümesi üzerine önemli kofaktör etkisi olduğu belirtilmektedir (Ellis ve ark 1999). 20

29 Nifedipin kullanan 65 hasta ve bu ilacı hiç kullanmamıģ 147 kontrol grubunda yapılan cross-sectional bir çalıģmada nifedipin kullanan hastalarda kontrol grubuna oranla diģeti büyümesi prevelansı önemli derecede yüksek bulunmuģtur. Ayrıca gingival indeks ve plak indeksi nifedipin kullanan hastalarda daha yüksek saptanırken, sadece gingival indeksin diģeti büyümesi için risk faktörü olduğu ve diģeti büyümesi ile iliģkilendirilebileceği gösterilmiģtir. Sonuç olarak, nifedipin kullanan hastalarda diģeti büyümesi riskinin yüksek olduğu ve diģeti iltihabının, diģeti büyümesi için predispozan bir faktör olduğu belirtilmiģtir (Miranda ve ark 2001). 1.4.Apoptozis: Her hücre doğar, çoğalır, farklılaģır ve ölür. Organizmadaki bu olaylar doğal bir denge halinde sürer. Doku homeostazı, yani hücrelerin yeniden yapım ve yıkımının bir düzen içinde oluģu, bu dengenin sağlıklı bir Ģekilde sürdürülmesine bağlıdır (Israels ve Israels 1999, AkĢit 2008). Hücre ölümü ile ilgili ilk bilgiler 1920 yılında ıģık mikroskopunun ve yeni boya yöntemlerinin keģfedilmesi ve ilk olarak nekrozun tanımlanmasıyla baģlamıģtır. Morfolojik olarak ayrı bir hücre ölüm biçimini tanımlamak için, 1972 yılında ilk defa Kerr, Wyllie ve Currie tarafından 'apoptozis' terimi kullanılmıģtır (Kerr ve ark 1972, Kerr 2002). Apoptozis, "sonbaharda yaprakların ağaçtan tek tek dökülmesi" anlamına gelen, "programlanmıģ hücre ölümü veya fizyolojik hücre ölümü" için kullanılan, Yunanca kökenli bir kelimedir (Nagata 1999, Tomatır 2003). Apoptozis; morfolojik olarak özgün, enerji gereksinimi olan birçok patolojik ve fizyolojik süreçte rol alan, genlerle yönetilen bir mekanizmadır (Formigli ve ark 2000). Organizmanın ihtiyaç duymadığı biyolojik görevini tamamlamıģ veya hasarlı hücrelerin, zararsız bir biçimde ortadan kaldırılmasını sağlayan ve genetik olarak kontrol edilen programlı hücre ölümüdür (Öztürk 2002) Apoptozisin fizyolojik olaylar ve hastalıklarla iliģkisi Apoptozis birçok fizyolojik ve patolojik olayda etkin rol oynamaktadır. Fizyolojik olayların baģında hücre yapım-yıkım dengesi gelir. Deri, barsak epiteli, 21

30 kan hücreleri gibi hücre yapım-yıkımının hızlı olduğu dokularda yaģlanan hücreler apoptozis ile ortadan kaldırılarak yeni hücrelere yer açılır (Tomatır 2003). Fetusun implantasyonundan organogenezise kadar embriyolojik dönemden baģlayarak; tüm yaģam boyunca birçok geliģim basamağında önemli rol oynar. Ġnsanın embriyolojik geliģiminde parmaklar arasındaki perdelerin ortadan kalkması ve sinir sisteminin geliģimi sırasında üretilen nöronların %50 sinden fazlasının ölümü apoptozisle gerçekleģir (Erdoğan ve Uzaslan 2003). Normal homeostazis mekanizması olarak menstruasyonda endometriyumun dökülmesi, laktasyonun kesilmesinden sonra meme bezlerinin küçülmesi gibi hormona bağlı değiģikliklerde; immün sistemin geliģimi ve uygun Ģekilde çalıģmasında olduğu gibi birçok fizyolojik olayda da etkin rol almaktadır. Buna ek olarak; hipertermi, radyasyon, sitotoksik kemoterapi, hipoksi gibi nekroz oluģturan zararlı ajanların yaptığı hücre hasarları; HIV-1, HCV gibi bazı viral hastalıklar veya immun reaksiyonlara yanıt olarak oluģan sitotoksik T lenfositleri ile oluģturulan hücre ölümü gibi patolojik süreçlerde de apoptozis oluģmaktadır (Norbury ve Hickson 2001). Bir dokuda hızlanmıģ ya da tam tersine yavaģlamıģ apoptozis nedeni ile, HIV ve HCV enfeksiyonu gibi viral enfeksiyonlar, Parkinson hastalığı, Alzheimer hastalığı gibi nörodejeneratif hastalıklar, ateroskleroz ve iskemik hasar, otoimmun hastalıklar ve kanser meydana gelebilmektedir (Elmore 2007). Genellikle tümör dokularında proliferasyonun artmasına bağlı olarak apoptoziste artıģ izlenirken, B hücreli lenfomada olduğu gibi bazı tümörlerde apoptozis azalması tümör geliģimine neden olabilmektedir (Soini ve ark 1998) Apoptozis ve nekrozis morfolojisi: Hücre ölümü; nekrozis veya apoptozis yollarından biriyle gerçekleģir. Nekrozis, hücrenin patolojik bir ölüm Ģekli olmasına rağmen apoptozis hem fizyolojik hem de patolojik Ģartlar altında meydana gelebilir (ÇalıĢkan 1999). Nekrozis, hücrenin ani ve aģırı derecede travma yada hasara maruz kalması ile gerçekleģen akut hücre ölümüdür. Bu olay hücrenin sitoplazmasına iyon giriģ çıkıģ kontrolünü hızla kaybettiği pasif ve yıkıcı bir süreçtir. Bu durumda hücreye giren fazla miktardaki su, hücre ve organellerin aģırı ĢiĢmesine neden olur. Bu süreç sitolizle sonuçlanır ve enerji gerektirmez. Apoptozis ise, hücrenin kendi ölümünü gerçekleģtirmek için sistemik olarak inaktive olduğu, yapısal ve fonksiyonel 22

31 komponentlerini veziküllere ayırdığı doğal bir süreçtir. Nekrozisde kromatin patterni normal hücredeki görüntüye benzerdir. Apototik hücrenin kromatini nükleus membranının çevresinde toplanır ve kondanse olur. Nekrotik hücrenin plazma membranı bütünlüğünü kaybeder ve hücre içinden dıģına hücre içi materyallerinin çıkıģı gerçekleģir ve lizise uğrar. Apoptotik hücre plazma membranında tomurcuklanmalar oluģur ve hücre, sitoplazma ile çevrilmiģ kromatin parçalarından oluģan apoptotik cisimciklere parçalanır. Hücre henüz yaģamaya devam etmektedir. Apoptotik hücreler komģu hücreler ve makrofajlar tarafından tanınır ve fagosite edilir. Apoptotik hücrelerin tanınması, plazma membranındaki değiģikliklerle olur. Normalde hücre membranının iç tabakasında olan fosfatidil serin, aminofosfolipid transferaz enzimiyle membranın dıģ yaprağına göç eder. Fagositik hücrelerin vitronektin, lektin özelliğindeki reseptörleri fosfatidil serin ile bağlanır ve fagositozu uyarır. Nekrozisde plazma membranının bütünlüğünün bozularak hasarlanması nedeniyle hücre içeriğinin dıģ ortama salıverilmesi sonucu inflamasyon uyarılır. Apoptozisde apoptotik cisimcikler plazma membranları hasarlanmadan komģu hücreler veya makrofajlar tarafından fagosite edildiklerinden inflamasyon oluģmaz (Wyllie ve Duvall 1992, Öktem ve ark 2001, Ulukaya 2003). Apoptozisin en özgün yönü, hücre DNA sının internükleozomal bölgelerden yaklaģık kilobaz çifti (kbp) veya bunların katları boyutunda DNA parçaları oluģturacak Ģekilde parçalanmasıdır. Bu durum agaroz jel elektroforezinde merdiven görüntüsünün (DNA laddering, ladder pattern) ortaya çıkmasına neden olur. Ama bu görünüm hücre tipine bağlı olarak değiģebilir yada sadece 50 kbp uzunluğunda bir DNA fragmantasyonu da görülebilir. DNA nın internükleozomal bölgelerinde oluģan kırılmalar sonucu fragmanlara ayrılması apoptozis için karakteristik olmasına rağmen, bütün hücre tiplerinde görülmez. DNA parçalanması nekrozun geç safhalarında da belirlenebilir ancak oluģan parçalar geliģigüzel boyutlardadır ve jel elektroforezinde merdiven görüntüsüne yol açmazlar (Ulukaya 2003). Apoptozis sürecinde, hücre zarının hasarlanıp içeriğini çevre dokuya salgılamaması, makrofajlar ya da komģu hücreler tarafından hemen fagositozun gerçekleģtirilmesi, ortadan kaldırılan hücrelerden anti-inflamatuar sitokinlerin üretilmemesi nedeniyle inflamasyon yanıtı geliģmemektedir (Kurosaka ve ark 2003). Nekroz ise, apoptozisden farklı olarak; genelde geniģ alanları ve hücreleri etkileyen, enerji depolarında ani azalma ve hücre zarı geçirgenliğinin bozulmasını 23

32 takiben hücre ve organellerde ĢiĢme sonucunda organel membranı ve hücre zarı bütünlüğünün bozulması ve rüptüre olmaları ile karakterize kontrolsüz ve pasif bir süreçtir (Elmore 2007). Hücre membran bütünlüğünün bozulması sitoplazmik içeriğin çevre dokulara yayılmasına ve kemotaktik sinyaller göndererek inflamasyonun uyarılmasına neden olur (Kurosaka ve ark 2003). Çizelge 1.3. Apoptozis ile nekroz arasındaki farklar (Wyllie ve Duvall 1992, Öktem ve ark 2001, Tomatır 2003). Histolojik Bulgular Apoptozis Nekrozis Hücre küçülür, tek tek hücre Hücre ĢiĢmesi, toplu hücre ölümü Hücre ölümleri gerçekleģir. gerçekleģir. Organeller Sağlamdır. Hasarlıdır. Enerji gereksinimi ATP ye bağlıdır. Enerji gereksinimi yoktur. Hücre zarı Hücre zarı sağlamdır. Bütünlüğünü kaybeder, seçici geçirgenlik özelliği bozulur. Nükleus Kromatin parçalanmıģ birimler Nekrozda kromatin, normal halinde yada Ģapka biçiminde dağılımını kaybetmiģtir ve kalın yoğunlaģmıģ, nükleolus dağılmıģtır. kromatin iplikleri halinde olup; nekrozun piknoz, karyoreksiz, karyoliz aģamalarından biri görülür. Yol açan nedenler ATP noksanlığına yol açmayan Toksinler, ciddi hipoksi, açlık, fizyolojik ve patolojik durumlardır. Doku reaksiyonu Ġnflamasyon yoktur. OluĢan veziküler yapılar komģu hücreler ve makrofajlar tarafından fagosite edilir. fiziksel ve kimyasal travmalardır. Ġnflamasyon vardır, ortamda dejenere hücre kalıntıları bulunur ve bunlar fagositler tarafından alınır Apoptozisin düzenlenmesi: Apoptozisin genetik mekanizması ilk kez Caenorhabditis elegans isimli nematodun embriyo geliģim sürecinde 1090 somatik hücreden 131 hücrenin apoptozisle ölmesini düzenleyen genlerin tanımlanması ile ortaya konmuģtur (Güçer ve ark 2001). Apoptozisi baģlatan faktörler, büyüme faktörlerinin eksikliği, sitokinler, hücre içi kalsiyum miktarında artıģ, tümör nekrozan faktör (TNF), TGF-, Fas/FasL sisteminin, p53' ün aktive olması, viral veya bakteriyel enfeksiyonlar ve glukokortikoidler Ģeklinde sıralanabilir. Ayrıca hipertermi, radyasyon, sitotoksik antikanser ilaçları ve hipoksi gibi çeģitli zararlı uyaranlar, yüksek dozlarda nekroz oluģtururken, düģük dozlarda apoptozis meydana getirebilirler (Elmore 2007). 24

33 Kalsiyum iyonu: Kalsiyum iyonları endonükleaz, proteaz ve doku transglutaminazlarının aktivasyonunda, gen regülasyonunda ve hücre iskeleti organizasyonunda rol oynarlar (Ulukaya 2003). Hücreler arası sinyal iletimi kesildiği zaman hücrede apoptozis gözlenir. Sinyal iletim mekanizmasının önemli bir parçası olan Ca +2 iyonunun bazı hücrelerde apoptozisi aktive ettiği ve ortamdaki Ca +2 iyonunu bloke edildiğinde apoptozis oluģmadığı görülmüģtür. Bunun mekanizması tam olarak bilinmemekle birlikte Ca +2 /Mg +2 bağlantılı çalıģan ve DNA yı parçalayan endonükleaz enziminin rol aldığı ileri sürülmüģtür. Bcl-2 gen ürünü olan proteinin mitokondriyon membranında lokalize olması onun hücredeki Ca +2 oranını kontrol edebileceğini göstermiģtir, çünkü mitokondriyonlar hücredeki Ca +2 depo yeridir (ÇalıĢkan 2000). p53: Ġnsanda apoptozisin düzenlenmesi, p53 ile baģlayan ve kaspazlara kadar devam eden bir süreçtir. Bir tümör süpresör geni olarak çalıģan p53 ün mutasyona uğradığı veya bulunmadığı zaman hücre yaģamı uzar (Tomatır 2003). p53, genotoksik olaylarla oluģan hücre hasarı ile aktive olur. Büyüme faktörü eksikliği, DNA hasarı veya hücresel stresler p53 proteininin stabilizasyonunu bozarak aktivasyonuna yol açarlar. Bu olay, hücrenin durumuna bağlı olarak iki Ģekilde sonuçlanır. p53 protein ürünü, DNA zarar gördüğünde, doğrudan DNA'ya bağlanarak hasarı tanıdıktan sonra, DNA tamir proteinlerini harekete geçirir. G1'de hücre siklusunun durmasını indükleyerek tamir için gerekli zamanı kazanır veya DNA tamir edilemeyecek kadar zarar gördüğünde apoptozisi baģlatır. Bu iki hücresel yanıt arasında seçim, hücre ve stresin tipi, p53 kofaktörlerinin etkisi gibi birçok faktör tarafından etkilenir (Schuler 2001). p53 ün apoptozisi indüklemesi, Bax ın ekspresyonunu arttırması ve böylece Bcl-2/Bax oranını değiģtirmesi yoluyla gerçekleģtirir (Ulukaya 2003). Bcl-2 gen ailesi: Bcl-2 gen ailesinin 20' den fazla üyesi tanımlanmıģ, yapısal ve fonksiyonel özelliklerine göre antiapoptotik ve proapoptotik olmak üzere 2 alt gruba bölünmüģtür. Bcl-2, Bcl-x, Bcl-XL, Bcl-XS, Bcl-w, BAG gibi bazıları apoptozis inhibitörüdür (antiapoptotik). Bcl-10, Bax (Bcl-2-associated X protein), Bak, Bid, 25

34 Bad, Bim, Bik ve Blk ise apoptozisi uyarır ve pro-apoptotik genler olarak tanımlanır (Renehan ve ark 2001, Kirkin ve ark 2004). Bcl-2 iliģkili proteinler, hücreyi öldürücü ya da koruyucu gibi hareket ederek, apoptozisi negatif veya pozitif olarak kontrol edebilir. Bcl-2 ve alt gruplarının fonksiyonları, apoptozisi nasıl kontrol ve koordine ettikleri henüz tam olarak bilinmese de, mitokondriyon membranını hedeflemesi nedeni ile apoptotik hücrede mitokondri fonksiyonlarının kontrolü açısından önemli bir rol oynadığı düģünülmektedir (Kirkin ve ark 2004). Apoptotik sinyalin alınmasından sonra sitoplazmada bulunan proapoptotik bcl-2 proteinleri (özellikle Bax proteinleri), mitokondri membranının seçici iyon geçirgenliğini azaltabilir. Membrandaki bu değiģiklikler nedeniyle, sitokrom c ve Apoptosis Inducing Factor (AIF) gibi faktörler sitoplazmaya geçerler. AIF, doğrudan kromatin kondansasyonu ve nükleer fragmentasyona neden olur. Sitokrom c, ATP varlığında Apoptosis protease-activating factor 1'e (APAF-1) bağlanarak APAF-1' de oligomerizasyona neden olur. Bu kompleksin prokaspaz-9'a bağlanması ile 'apoptozom' oluģur. Prokaspaz-9' un aktivasyonu ile kaspaz kaskadı (cascade) aktivasyonu baģlatılır (Hill ve ark 2004). Kaspazlar: Memeli hücrelerinin çoğunda sitoplazmada inaktif proenzim formunda bulunan kaspazlar, bir kez aktive olunca proteolitik olarak birbirlerini aktifleģtirerek proteaz kaskadının (Ģelale tarzı reaksiyon dizisi) baģlamasını sağlarlar (Elmore 2007). Sistein proteaz ailesinden olan kaspazlar, proteinleri aspartik asit bulunan bölgelerden keserler, bu nedenle c-asp-ases adını almıģlardır. Böylece kaspazların kısıtlı proteolizisi nedeniyle, hücrede lizis olmadan apoptotik cisimcikler meydana gelir ve apoptotik morfolojinin oluģumunda rol alırlar (Tomatır 2003). Bugüne kadar memeli hücrelerinde, çoğu apoptoziste rol alan 14 tane kaspaz tanımlanmıģtır. Ġnflamasyonu uyaran ve ilk kez bir proteaz olarak tanımlanan IL-1β dönüģtürücü enzim (interleukin-1β converting enzyme, ICE) prokaspaz-1 olarak isimlendirilmiģtir. 26

35 TanımlanmıĢ 14 major kaspaz, amino asit dizilimlerindeki benzerliğe dayandırılarak üç alt grupta sınıflandırılırlar. BaĢlatıcılar 'initiators' (caspase 2,-8,-9,- 10), infazcı 'executioner' (caspase 3,-6,-7) ve inflamatuar kaspazlar (caspase 1,-4,-5,- 11,-12,-13,-14) olarak kategorize edilirler. Kaspaz aktivasyonu, hücre yüzey ölüm reseptörlerinin aktivasyonu veya mitokondriyondan salıverilen sitokrom c'nin APAF- 1'i indüklenmesi ve prokaspaz 9'a bağlanması ile gerçekleģir (Rai ve ark 2005). Mitokondriyon: Bazı kaspazlar mitokondriyonda inhibe edilir. Bcl-2 ve Bax, mitokondriyon dıģ zar geçirgenliğini ayarlar. Apoptotik uyarıda mitokondriyon iç membranında bulunan elektron transport zincirinde yer alan bir protein olan sitokrom-c, APAF-1 i aktive eder ve APAF-1 i kaspazların aktive edildiği yer olan sitoplazmaya salar. Sitokrom-C nin mitokondriyondan sitoplazmaya sızması, apoptozis yoluna giren bir hücrenin geri dönüģümsüz bir döneme girdiğini iģaret eder (Altunkaynak ve ark 2008). Perforin ve granzim: Bu salgısal apoptotik yol, patojenle infekte edilmiģ hücrelerin veya tümör hücrelerinin ortadan kaldırılmasında etkin rol alır. Perforinler ve granzimler, sitotoksik T-lenfositler (CTL) ve naturel killer (doğal katil), (NK) hücrelerin sitoplazmik salgı granülleri içinde bulunan proteinlerdir. CTL reseptörü hedef hücreye bağlandığında, perforinler salgılanır ve salgılanan perforinler hedef hücre üzerinde dairesel bir por oluģtururlar. Bu perforin poru, hücre içi kalsiyumda hızlı bir artıģa neden olur. Beraberinde salgılanan bir serin proteaz olan granzimin de bu porlar aracılığıyla hücreye girmesiyle hücre içinde prokaspaz 8 in aktivasyonu, dolayısıyla kaspaz kaskadı (Ģelalesi) baģlatılır. Bu da infekte hücreyi veya tümör hücrelerini apoptozise götürür (Tomatır 2003, Ulukaya 2003). Fas Fas ligandı: Apoptozisin salgıdan bağımsız mekanizması, hücre zarı üzerinde bulunan ölüm reseptörlerinin aktivasyonu ile ilgilidir. Fas (CD95), hücre yüzey reseptörüdür ve tümör nekroz faktörü ailesinin bir üyesidir. APO-1 veya CD95 olarak da bilinen 48kD luk tip 1 membran proteinidir. Enflamasyon, proliferasyon, antiviral aktivite ve hücre ölümü gibi birçok biyolojik cevaptan sorumlu olan TNF 27

36 reseptör ailesi yaklaģık 20 üyeden oluģur. Apoptotik iģaretin uyarıcısı olan Fas, birçok hücre tipinde sergilenir. Özellikle aktif lenfositlerde yüksek miktarda eksprese edilir, ayrıca lenfoid hücrelerde, neoplastik dokularda ve tümör hücrelerinde de eksprese edilmektedir (Bruce 2001). Fas ligandı (Fas L, CD95L), TNF ailesinin bir üyesidir. Hedef hücredeki reseptörlerine bağlanarak hücresel proliferasyon ve diferansiyasyonu düzenleyen 40 kd luk bir sitokindir. Özellikle sitotoksik T hücreleri üzerinde bulunur. Dinlenme halindeki T hücrelerinde FasL ekspresyonu olmazken, aktif hale geldiklerinde yüksek düzeyde FasL eksprese etmeye baģlarlar. Fas L nin Fas reseptörüne bağlanması ile apoptotik iģlem baģlar. Bu mekanizma, bir immün tepki sonunda aktive olmuģ T hücrelerinin uzaklaģtırılması, virüs ile infekte hedef hücrelerin ortadan kaldırılması, tümör hücrelerinin öldürülmesi ve birçok patolojik durumdaki hücrelerin uzaklaģtırılmasında önemli rol oynar. TNF nin tümör nekroz faktör reseptörü-1 (TNFR-1) e bağlanması ile de benzer olaylar Ģekillenir. Fas ve TNFR-1 in sitoplazmik uzantısı, bir ölüm bölgesi (death domain, DD) ve RIP (receptor interacting protein) ile etkileģimdedir. Ölüm bölgelerin içeren bu TRADD (TNFR-1 associated death domain) ve RIP proteinleri, prokaspaz-8 in aktivasyonu ile apoptozisi doğrudan uyarırlar. Aktive olan kaspaz-8 daha sonra diğer uygulayıcı kaspazları aktive eder (Tomatr 2003, Ulukaya 2003) Apoptozisin Tetiklenmesi Bu olay hücre içi ve dıģından gelen sinyallerle gerçekleģir. Ġçsel sinyallerle tetiklenen apoptozis mekanizması: Ġçsel sinyallerle tetiklenen apoptozis mekanizması, mitokondriyal baģlangıçlı, reseptörden bağımsız, doğrudan hücre içi hedeflere etki eden sinyaller üreterek apoptozisi baģlatır. Mitokondriyon bağımlı bu yol daha çok hücresel stresle (sitotoksik ilaç, hipoksi, hipertermi, viral infeksiyonlar, mor ötesi ıģınlar, radyasyon, büyüme faktörleri ve hormonların eksikliği vb) aktive olur. Tüm bu uyarılar, çift zarlı organeller olan mitokondriyonlarda transmembran potansiyel kaybına ve iç membranının geçirgenliğinde bir değiģime yol açar ve sitokrom-c sitosole salınır (Garrido ve ark 2006). Mitokondriyonun aktivasyonuna yol açan en önemli faktör Bcl-2 ailesidir. Hem pro-apoptotik hem de anti-apoptotik üyeleri olan bu ailenin üyelerinin mitokondriyon üzerindeki etkileriyle ya sitokrom-c nin sitoplazmaya salıverilmesi gerçekleģir (apoptozisin baģlaması), yada sitokrom-c nin sitoplazmaya 28

37 salıverilmesi baskılanır (apoptozisin inhibisyonu). Anti-apoptotik bcl-2 ailesi üyelerinin en iyi bilinenleri; bcl-2, bcl-xl, Mcl-1 iken, pro-apoptotik olanlar ise; Bax, Bid, bcl-xs, Bak dır. Bax, Bid, bcl-xs, Bak gibi pro-apoptotik bcl-2 ailesi üyeleri normalde hücrelerde latent formda bulunurlar. Bu proapoptotik üyeler aktive edildiklerinde sitokrom-c nin sitoplazmaya salınıverilmesini sağlarlar. Bid in kırılmasına dolayısıyla aktifleģmesine yol açan etken kaspaz -8 in aktivasyonudur. Bid in aktive olduktan sonra diğer proapoptotik bcl-2 ailesi üyeleriyle reaksiyona girerek onların normalde bulundukları sitoplazmadan mitokondriyonlara göç etmelerine neden olur. Bu aktivasyon sonucu sitokrom-c sitosole salınır. Sitokrom- C, sitoplazmik bir protein olan APAF-1 e bağlanarak onu aktive eder, ardından ATP nin de yapıya katılmasıyla apoptozom adı verilen bir kompleks oluģur. Bu kompleks, inaktif olan prokaspaz-9 un aktif kaspaz-9 a dönüģmesini sağlar. Aktif kaspaz-9 ise prokaspaz-3 ü aktive eder (Susin ve ark 2000, Ulukaya 2003, Schimmer 2004). Aktive olan kaspaz-3, kaspaz kaskadını tetikler ve bunun sonucunda apoptozis gerçekleģir. ġekil 1.3. Apoptozis mekanizması (http://pics org/). DıĢsal sinyallerle tetiklenen apoptozis mekanizması: DıĢsal sinyallerle tetiklenen apoptozis mekanizması, hücre ölüm reseptörleri olarak bilinen Fas (APO-1, CD95) ve TNFR-1 in ilgili ligandları ile etkileģime 29

38 girmesiyle indüklenir. Bu reseptörlerin, hücre dıģında sistinden zengin bağlanma bölgeleri (domain), sitoplazmik tarafta ise 80 aminoasitten oluģan 'ölüm bağlantı bölgesi' (death domain) adı verilen bağlanma bölgeleri vardır. Ölüm bağlantı bölgeleri sitoplazmik adaptör proteinlere bağlanarak, ölüm sinyalinin hücre yüzeyinden hücre içine aktarımında kritik rol oynar (Suliman ve ark 2001). DıĢsal sinyallerle tetiklenen apoptozis mekanizmasında ardarda geliģen olaylar en iyi Fas/FasL ve TNF-α/TNFR1 modelleri ile tanımlanmıģtır. Bu yol virüsle infekte hedef hücrelerin ortadan kaldırılması, tümör hücrelerinin öldürülmesi gibi birçok patolojik durumda hücrelerin uzaklaģtırılmasında önemli rol oynar. T hücreleri ve NK hücreleri üzerinde bulunan Fas ligandının, Fas (CD95) reseptörüne bağlanması sonucunda sitoplazmik uzantısı olan FADD (Fas-associated death domain), TNF ligandının TNF reseptörüne bağlanması ile de sitoplazmik kısım olan TRADD (TNF reseptör associated death domain) sitoplazmik adaptör proteinlere bağlanır. Prokaspaz-8'in oto-katalitik aktivasyonuna neden olarak ölüm baģlatıcı sinyal kompleksi (death-inducing signaling complex, DISC) oluģturulur ve bunun sonucunda kaspaz-8 aktive olur. Kaspaz-8, kaspaz-9 a benzer bir mekanizma ile diğer kaspazları aktive eder ve sonuçta, hücrenin apoptozise gitmesine sebep olur (Suliman ve ark 2001). Nifedipin özellikle hipertansiyon tedavisi baģta olmak üzere çeģitli kardiyolojik hastalıklarda yaygın olarak kullanılan bir ilaçtır. Bu ilacın bilinen çeģitli yan etkileri bulunmaktadır. Periodontal dokulardaki yan etkileri de son yıllarda çeģitli çalıģmalara konu olmuģtur. Bu çalıģmada nifedipin uygulamasının diģeti büyümesi üzerine etkisinin histomorfometrik yöntemlerle ve apoptozis mekanizmasına etkisinin de immünohistokimyasal yöntemlerle incelenmesi amaçlanmaktadır. ÇalıĢma sonunda elde edilecek sonuçlar, periodontal tedavi sırasında ilacın kesilmesinin veya uygun ilaç seçimiyle ilacın değiģtirilmesinin periodontal tedaviye olumlu sonuçlar sağlayacağı noktasında literatüre bilgi kazandıracaktır. 30

39 2. GEREÇ VE YÖNTEM: 2.1. Deney Hayvanları Bu araģtırma için Selçuk Üniversitesi Deneysel Tıp Akademisi ve Uygulama Merkezi Etik Kurulu ndan (2009/52) onay alınmıģtır. ÇalıĢma aynı merkezden temin edilen 32 adet 20 günlük erkek Wistar cinsi ratlar üzerinde yürütüldü. Aynı merkezde; hayvanlar dörderli gruplar halinde ayrı ayrı kafeslere konularak, araģtırma boyunca standart koģullar altında (oda sıcaklığı 20 ± 1 C, nispi nem %50 ± 10, 12/12 saat aydınlık karanlık periyodunda), yem ve su kısıtlaması yapılmaksızın günlük bakıma alındılar. Deney hayvanlarından rastgele bir seçimle aģağıda belirtilen gruplar oluģturuldu Deney grupları Yirmi günlük, ortalama 50gr. ağırlıktaki 32 erkek Wistar rat çalıģmaya dahil edildi. Ratlar deney süresince standart rat yemi ve su ile beslendi. Hayvanlar çalıģma baģlangıcında, her birinde 16 hayvan bulunan kontrol ve test grubu olmak üzere iki gruba ayrıldı. Test grubuna, hayvanların büyümesinin baskılanmaması için 1. hafta boyunca toz formundaki nifedipin (125mg/kg) her gün standart rat yemine karıģtırılarak verildi. Gerekli dozun alınmasını temin etmek amacıyla hayvanların öncelikle nifedipin içeren yemi tüketmesi sağlandı ve daha sonra günlük yem ihtiyacının kalanı verildi. Hayvanlar her gün tartılarak her hayvanın aldığı ilaç miktarı canlı ağırlıklarına göre ayarlandı. Hayvanların klinik durumları her gün kontrol edilerek kaydedildi. Ġkinci haftadan itibaren, sonraki 3 hafta boyunca her gün nifedipin (250mg/kg) aynı yöntemle verildi. Otuzuncu günde ilaç kesildi ve ratlar sadece standart rat yemi ve suyla 40 gün daha (70. güne kadar) beslendi. Kontrol grubuna 70 gün boyunca sadece standart rat yemi ve su verildi. ÇalıĢmanın 30 ve 70. günlerinde deney ve kontrol grubundan 8 er hayvan (her dönemde toplam 16 Ģar hayvan), diģetinin histolojik ve histomorfometrik değerlendirmeleri için intraperitoneal yolla (ĠP) ketamin HCL (0.2 ml ketamin HCL/100g vücut ağırlığı) verilerek dekapitize edilerek sakrifiye edildi. 31

40 2.3. Doku örneklerinin alınması, histolojik takip, bloklama ve kesit alma iģlemleri Sakrifikasyonu takiben deney hayvanlarının mandibular kemikleri çevre yumuģak dokuyu da içerecek Ģekilde diseksiyonla çıkarıldı ve tamponlu formal saline (0.1 M, ph 7.4) alındı. Ardından doku örnekleri %10 luk etilen-diamin-tetraasetik asit (EDTA) içinde, +4 C de, 3 ay süreyle dekalsifiye edildi. Dekalsifikasyonun tamamlandığı radyografiyle teyit edildi. Dekalsifikasyonu tamamlanan ve bir gece akar su altında yıkanan örnekler daha sonra otomatik doku takip cihazına aktarılarak sırasıyla 70, 80, 90, 96 ve 100 lük alkollerde birer saat, üç farklı ksilolün her birinde yarımģar saat ve ksilolparafinde yarım saat tutuldu. Takiben sert (E.n C) parafinde bloklandı. Hazırlanan bloklardan mikrotomla (SM 2000R, Leica microsystems, Heildelberg, Almanya), poly-l-lizin kaplı lamlara 6 µm lik labial lingual kesitler alındı. Kesit alınması esnasında gerek bloklar gerekse mikrotom bıçağı, % lik etanol ile sürekli nemli tutuldu. Kesitler, 37 C de gece boyunca kurutuldu. Doku kesitleri, ksilen serisinde deparafizisyonu takiben, konsantrasyonları azalan etil alkol serisinden geçirilerek dehidre edildi ve deiyonize distile suya alındı Histolojik boyama iģlemleri Bloklardan alınan 6 µm kalınlığındaki kesitler Crossman un üçlü boyası ve Hematoksilen&Eozin boyama yöntemiyle boyandı (Culling ve ark 1985, Bradbury ve Gordon 1990). Apoptotik hücreler, in situ DNA fragmantasyonunu belirleyen TUNEL (terminal deoxynucleotidyl transferase (Tdt)-mediated dutp-biotin nickend labeling) metoduyla boyandı (Ohyama ve ark 1997). Bu amaçla in situ apoptozis kiti ( Terminal deoksi nüleotidil transferaz (TdT) FragEL kit; Oncogene Research Products, Boston, USA ) kullanılarak immünohistokimyasal yöntemle boyandı. Hazırlanan preparatlar ıģık mikroskobuyla (Nikon Eclipse E 400, Nikon Corporation, Chiyoda-ku, Japan) equipped with a digital camera (DS Camera Head DS-5M, DS Camera control unit DS-L1) incelenerek gerekli görülen bölgelerin dijital görüntüleri kaydedildi. 32

41 TdT FragEL DNA fragmantasyon kiti ile apoptotik hücrelerin boyanması Kesitler ksilen serisinden geçirilerek deparafinize edildikten sonra distile su ile rehidrasyon sağlandı. Bu aģamadan itibaren nemlendirici kutuya alınan kesitlerin takip eden iģlemler boyunca kurumamasına gayret edildi. Kesitler önce proteinaz K ile oda sıcaklığında 20 dk. tutularak permeabilize edildi. Her boyama iģleminde kit ile gelen pozitif kontrol preparatı da boyamaya dahil edildi. Takiben kesitler %3 H 2 O 2 de 5 dk. süre ile oda sıcaklığında bekletilerek endojen peroksidaz inhibe edildi. Tris tampon solüsyonuyla (TBS) yıkanan kesitler dengeleme (equilibration) tamponu ile oda sıcaklığında 30 dk. bekletildi. Takiben kesitlere TdT labelling reaksiyon karıģımı damlatıldı ve 37 o C de 1.5 saat tutuldu. Süre sonunda 100 μl stop solüsyonu damlatılarak oda sıcaklığında 5 dk. tutularak TdT labelling reaksiyonu durduruldu. Takiben kesitlere durdurucu tampon solüsyonu (blocking buffer) damlatılarak 10 dk. inkübe edildi. Daha sonra peroksidaz streptavidin konjugatı damlatılarak nemli kutu içinde oda sıcaklığında 30 dk. bekletildi. TBS ile yıkanan kesitler diaminobenzidin (DAB) ile muamele edilerek kahverengi renk reaksiyonunun oluģması tamamlanıncaya kadar kontrollü Ģekilde oda sıcaklığında dk. tutuldu. Hücre çekirdeklerinin boyanması için kesitler metil green ile oda sıcaklığında 3 dk. muamele edildi. Takiben alkol ve ksilen serilerinden geçirilen kesitler entellan (MERCK) ile kapatıldı. Pozitif kontrol olarak, 0.5 μg/ml aktinomisin D ile apoptozis indüklenen promiyelotik lösemi hücreleri (HL60) kullanıldı (ġekil 1). Serbest diģetinin 1/3 koronel kısmında, epitel ve bağ dokusunda, TdT FragEL DNA fragmantasyon kitiyle yapılan immünohistokimyasal boyamada, pozitif kontrol preparatındaki gibi çekirdekleri koyu kahverengi boyanan hücreler apoptotik hücreler olarak kabul edildi (ġekil 1). 33

42 ġekil 2.1. Aktinomisin D ile apoptozis indüklenen ve pozitif kontrol grubu olarak kullanılan promiyelotik lösemi hücreleri (HL60) görülmektedir. Kahverengi çekirdekli hücreler apoptotik hücrelerdir. TdT FragEL DNA fragmantasyon metodu. Büyütme çizgisi: 100 μm. Kaydedilen dijital görüntüler, dijital görüntü analiz sistemi ile (BS 200 PRO) analiz edilerek, epitel ve bağ dokusundaki apoptotik hücre oranları belirlendi. Grupların ortalama sonuçları apoptotik hücre sayısı/sayılan toplam hücre X 100= apoptotik hücre yüzdesi (%) olarak ifade edildi. Elde edilen sayısal veriler istatististiksel yöntemlerle analiz edilerek grupların ortalama değerleri arasındaki farkların önem derecesi belirlendi Histomorfometrik Analizler Boyanan kesitler ıģık mikroskobunda (E400, Nicon Eclipse E400, Kawasaki, Kanagawa Japonya) incelendi. Gerekli görülen bölgelerden, farklı büyütmelerde büyütme çizgisi içeren dijital görüntüler kaydedildi. Kaydedilen dijital görüntüler dijital görüntü analiz programıyla (BS 200 PRO, Engineering, Medical Industry and Trade, Ankara, Turkey) analiz edildi. Histomorfometrik ölçümlerde, epitel geniģliği (Eg), gingival marjin epitel yüksekliği (GMEy), bağ dokusu yüksekliği (By) ve bağ dokusu geniģliği (Bg) serbest diģetinin ġekil 2.2 de görülen bölgelerinde yapıldı. 34

43 ġekil 2.2. Serbest diģetinin Ģematik çiziminde histometrik ölçümlerin yapıldığı bölgeler görülmektedir (Nassar ve ark 2008). Eg, epitel geniģliği; GMEy, gingival marjin epitel yüksekliği; By, diģeti bağ dokusu yüksekliği; Bg, bağ dokusu geniģliğini göstermektedir. Üçlü boyama, büyütme çizgisi: 100μm Ġstatistiksel analizler Elde edilen sayısal veriler, istatistiksel analiz için Statistical Package for the Social Sciences (SPSS) 15 paket programı kullanıldı. Verilere yapılan ön testler sonunda parametrik yada parametrik olmayan hangi testlerin uygulanacağı belirlendi ve parametrik olmayan testlerin kullanılması uygun bulundu. Ġki bağımsız örneklem için Mann Whitney-U testi kullanıldı. Bağımlı yapı gösteren iki örneklem arasındaki farkı incelemek için Wilcoxon testi kullanıldı. 35

44 3. BULGULAR: 3.1. Klinik bulgular ÇalıĢma boyunca yapılan klinik kontrollerde, kontrol grubundaki hayvanların normal bir geliģme seyri izlediği ve canlı ağırlık artıģı kazandıkları gözlendi. Nifedipin verilen hayvanlarda geliģme geriliği ve canlı ağırlık artıģındaki yavaģlama dıģında, ilaçtan kaynaklanan klinik bozukluğa rastlanmadı. ÇalıĢmada oluģturulan kontrol ve nifedipin (NĠF) gruplarının deney baģlangıcındaki, çalıģmanın 30. ve 70. günündeki canlı ağırlık ortalamaları çizelge 3.1, 3.2 ve 3.3 te gösterilmiģtir. Çizelge 3.1 de görüldüğü gibi grupların baģlangıç canlı ağırlık ortalamaları arasında anlamlı fark bulunmamaktadır (p>0.05). Bununla birlikte, çalıģmanın 30. ve 70. günlerinde NĠF grubunun canlı ağırlık ortalamalarının kontrol grubundan önemli derecede (p<0.05) daha düģük olduğu dikkati çekti. Çizelge 3.1. Grupların baģlangıç canlı ağırlık ortalamaları. Kontrol NĠF Hayvan sayısı (n) 8 8 Ağırlık gr (Ort±Ss) 49,50±0,779* 50,625±1,149 *Grupların canlı ağırlık ortalama değerleri arasındaki fark istatistiksel öneme sahip değildi (p>0.05). (Mann- Whitney U testi) Çizelge 3.2. ÇalıĢmanın 30. gününde grupların canlı ağırlık ortalamaları. Kontrol NĠF Hayvan sayısı (n) 8 8 Ağırlık gr(ort±ss) 179,60±3,68* 114,64±3,76 *Grupların canlı ağırlık ortalama değerleri arasındaki fark istatistiksel öneme sahipti (p<0.05). (Mann- Whitney U testi) 36

45 Grupların canlı ağırlık ortalamaları(g) Çizelge 3.3. ÇalıĢmanın 70. gününde grupların canlı ağırlık ortalamaları. Kontrol NĠF Hayvan sayısı (n) 8 8 Ağırlık gr(ort±ss) 291,97±5,80* 232,71±2,97 *Grupların canlı ağırlık ortalama değerleri arasındaki fark istatistiksel öneme sahipti (p<0.05). (Mann- Whitney U testi) ÇalıĢma boyunca grupların canlı ağırlık ortalamalarında ortaya çıkan değiģiklikler Grafik 3.1 de gösterilmiģtir. Grafik 3.1 de de görüldüğü gibi NĠF grubunun canlı ağırlık ortalaması çalıģma boyunca daha düģük düzeyde seyretmiģtir Kontrol Grubu Nif Grubu BaĢlangıç 30.Gün 70.Gün Grafik 3.1. ÇalıĢma boyunca grupların ortalama canlı ağırlıklarında oluģan değiģiklikler Histolojik bulgular Kontrol grubunun gingival epiteli çok katlı yassı keratinize epitel özelliği göstermektedir ve kalın bir stratum korneum (keratin) katmanına sahiptir. Mikroskopik papillalar oldukça derindir. Alttaki bağ dokusu kollagen fibril bakımından oldukça zengindir ve belirgin bir lenfosit infiltrasyonu izlenmektedir. Epitel-diĢ bağlantısı oldukça iyidir. Kontrol grubunda epitelin histolojik yapısı, çalıģmanın 30. ve 70. günlerinde benzer histolojik özelliklere sahip olup, çalıģma 37

46 boyunca değiģmemiģtir (ġekil 3.1A, 3.1B). NĠF grubunda, çalıģmanın her iki döneminde de serbest diģetinin belirgin biçimde uzamıģ olduğu dikkati çekmiģtir (ġekil 3.2A ve 3.2B). A B ġekil 3.1. Kontrol grubundaki hayvanların, çalıģmanın 30. (ġekil 3.1.A) ve 70. günlerinde (ġekil 3.1.B) serbest diģeti bölgesi görülmektedir. Serbest diģetinin yaģa bağlı büyümesi dıģında belirgin histolojik yapı farkı göze çarpmamaktadır. Üçlü boyama. Büyütme çizgisi: 100µm. A B ġekil 3.2. NĠF grubundaki hayvanların, çalıģmanın 30. günü (ġekil 3.2.A) ve 70. günlerinde (ġekil 3.2.B) serbest diģeti bölgesi görülmektedir. Her iki dönemde serbest diģetindeki uzama dikkati çekmektedir. Üçlü boyama. Büyütme çizgisi: 100µm. 38

47 3.3. Histomorfometrik bulgular ÇalıĢmanın 30. ve 70. gününde elde edilen histomorfometrik sonuçlar çizelge 3.4 ve çizelge 3.5 te gösterilmiģtir. NĠF grubunun, çalıģmanın 30. günündeki ortalama Eg, By, GMEy, Bg değerleri, kontrol grubununkinden önemli derecede (p<0.05) daha yüksekti (Çizelge 3.4). Çizelge 3.4. ÇalıĢmanın 30. gününde elde edilen histomorfometrik sonuçlar. Hm (µm) Kontrol NĠF P değeri Eg (Ort±Ss) 79,90±1,81 89,01±1,54* 0,03 By (Ort±Ss) 255,29±7,87 467,18±5,04* 0,000 GMEy (Ort±Ss) 90,48±1,83 105,72±0,92* 0,000 Bg (Ort±Ss) 95,26±2,39 130,28±1,16* 0,000 *Grupların histomorfometrik değerleri arasındaki farklar istatistiksel öneme sahipti (p<0.05). (Mann- Whitney U testi) Aynı zamanda, NĠF grubunun 70. gündeki By, GMEy, Bg değerleri kontrol grubundan; anlamlı derecede (p<0.05) daha yüksek olmakla birlikte; bu dönemdeki kontrol ve NĠF gruplarının Eg değerleri arasında istatistiksel açıdan önemli fark bulunmamaktaydı (p>0.05), (Çizelge 3.5). Çizelge 3.5. ÇalıĢmanın 70. gününde elde edilen histomorfometrik sonuçlar. Hm (µm) Kontrol NĠF P değeri Eg (Ort±Ss) 81,74±1,52 90,89±1,93 0,07 By (Ort±Ss) 260,39±5,84 322,40±4,04* 0,01 GMEy (Ort±Ss) 92,13±0,38 99,62±1,13* 0,000 Bg (Ort±Ss) 101,32±1,09 124,71±2,97* 0,01 *Grupların histomorfometrik değerleri arasındaki farklar istatistiksel öneme sahipti (p<0.05). (Mann- Whitney U testi) ÇalıĢmanın 30. ve 70. günlerinde, grupların serbest diģeti bölgesinden elde edilen histomorfometrik bulgular Grafik 3.2 ve 3.3 te görülmektedir. 39

48 Ölçülen uzunluk(μm). Ölçülen uzunluk(μm) Kontol Grubu Nif Grubu Bg Eg GMEy By Ölçülen parametreler Grafik 3.2. Grupların, çalıģmanın 30. günündeki histomorfometri sonuçları Kontol Grubu Nif Grubu Bg Eg GMEy By Ölçülen parametreler Grafik 3.3. Grupların, çalıģmanın 70. günündeki histomorfometri sonuçları. 40

49 Ölçülen uzunluk(μm). NĠF grubundaki hayvanların, çalıģmanın 30. ve 70. günlerindeki Eg, By, GMEy, Bg değerleri Çizelge 3.6 da gösterilmiģtir. Çizelgede de görüldüğü gibi NĠF grubunun 70. gündeki By, GMEy, Bg değerleri 30. gündekinden önemli derecede daha yüksekti (p<0.05). Çizelge 3.6. NĠF grubunun, çalıģmanın 30. ve 70. günlerinde elde edilen histomorfometrik sonuçlarının karģılaģtırması. Hm (µm) NĠF 30 NĠF 70 P değeri Eg (Ort±Ss) 89,01±1,48 90,89±1,93 0,866 By (Ort±Ss) 467,18±4,25 322,40±4,04* 0,018 GMEy(Ort±Ss) 105,72±0,80 99,62±1,13* 0,015 Bg (Ort±Ss) 130,28±1,22 124,71±2,97* 0,012 *Grupların histomorfometrik değerleri arasındaki farklar istatistiksel öneme sahipti (p<0.05). (Wilcoxon Testi) Nif 30 Nif Bg Eg GMEy By Ölçülen parametreler Grafik 3.4. NĠF grubunun, çalıģmanın 30. ve 70. günlerinde elde edilen histomorfometrik sonuçları 41

50 3.4. Apoptotik hücre oranları: Serbest diģetinin 1/3 koronel kısmında, epitel ve bağ dokusunda, TdT FragEL DNA fragmentasyon kitiyle yapılan immünohistokimyasal boyamada çekirdekleri koyu kahverengiye boyanan hücreler apoptotik hücreler olarak kabul edilmiģtir (ġekil 2.1 ve ġekil 3.5). A B C D ġekil 3.3. TdT FragEL DNA fragmentasyon kitiyle yapılan immünohistokimyasal boyamalarda, Kontrol grubu 30.gün (ġekil 3.3.A.), Nifedipin grubu 30.gün (ġekil 3.3.B.), Kontrol grubu 70.gün (ġekil 3.3.C.), Nifedipin grubu 70.gün (ġekil 3.3.D.) diģeti epiteli ve lamina propriyadaki apoptotik hücreler (kahverengi çekirdekli hücreler) görülmektedir. TdT FragEL DNA fragmentasyon metodu. Büyütme çizgisi: 100 µm. 42

51 ÇalıĢmanın 30. ve 70. günlerinde kontrol ve NĠF gruplarında tespit edilen apoptotik hücre oranları Çizelge 3.7 ve Çizelge 3.8 de gösterilmiģtir. Çizelge 3.7 de görüldüğü gibi çalıģmanın 30. gününde kontrol grubunun hem epitel hücreleri ve hem de bağdokusundaki fibroblastların apoptozis oranı NĠF grubununkinden yüksek olmakla birlikte, aradaki fark istatistiksel öneme sahip değildir (p>0.05), (Çizelge 3.7). Benzer Ģekilde, çalıģmanın 70. gününde de kontrol ve NĠF gruplarının epitel hücreleri ve fibroblastlardaki ortalama apoptozis oranları arasında istatistiksel bakımdan önemli fark bulunmamıģtır (p>0.05, Çizelge 3.8 ). Çizelge 3.7. ÇalıĢmanın 30. gününde, kontrol ve NĠF gruplarında tespit edilen ortalama apoptotik hücre oranları (%). Kontrol NĠF P değeri Epitel (Ort±Ss) 9,62±2,17 8,54±1,91 0,878 Bağ Dokusu (Ort±Ss) 3,83±0,99 3,41±0,75 0,442 Çizelge 3.8. ÇalıĢmanın 70. gününde, kontrol ve NĠF grubunda tespit edilen ortalama apoptotik hücre oranları (%). Kontrol NĠF P değeri Epitel (Ort±Ss) 9,04±2,15 8,85±1,99 0,710 Bağ Dokusu (Ort±Ss) 3,76±1,01 3,33±0,54 0,474 43

52 Apoptotik hücre oranı(%) Apoptotik hücre oranı(%) Kontrol Grubu Nif grubu Gün 70. Gün Grafik 3.4. ÇalıĢmanın 30. ve 70. günlerinde epiteldeki ortalama apoptotik hücre oranları (%) Kontrol Grubu Nif grubu Gün 70. Gün Grafik 3.5. ÇalıĢmanın 30. ve 70. günlerinde bağ dokusu fibroblastlarındaki ortalama apoptotik hücre oranları (%). Çizelge 3.9. ÇalıĢmanın 30. ve 70. günlerinde NĠF grubunda tespit edilen ortalama apoptotik hücre oranları (%). 30. Gün 70. Gün P değeri Epitel (Ort±Ss) 8,54±1,91 8,85±1,99 0,916 Bağ Dokusu (Ort±Ss) 3,41± 0,75 3,33±0,54 0,705 44

53 4. TARTIġMA DiĢeti büyümesi pek çok farklı sebepten kaynaklanan; konuģma, çiğneme ve diģ sürmesi gibi fonksiyonel ve ayrıca estetik problemlere yol açan önemli bir sorundur. DiĢeti büyümesinin birçok nedeni olmasına karģın, ilaca bağlı oluģan diģeti büyümeleri daha ciddi klinik sonuçlara neden olmaktadır (Meraw ve ark 1998). Ġlaca bağlı diģeti büyümesi, fenitoinin epilepsi hastalarında, tedavi amaçlı kullanılmasından kısa bir süre sonra, ilacın bir yan etkisi olarak ilk kez 1939 yılında rapor edilmiģtir. Rateitschak-Plüss ve ark 1983 yılında siklosporini, 1984 yılında Lederman ve ark nifedipini, diģetinde benzer yan etkiler oluģturan diğer ilaçlar olarak rapor etmiģlerdir (Seymour ve ark 1996). DiĢeti büyümesine neden olan ilaçlar 3 ana grupta toplanmaktadır. Bunlar; antikonvülsanlar (fenitoin), immünosupresanlar (CsA) ve kalsiyum kanal blokörleridir (nifedipin) (Hallmon ve Rossmann 1999). Kalsiyum kanal blokörlerinden verapamil, diltiazem, felodipin ve amlodipin kullanımı sonucu oluģan diģeti büyümesi prevalansı, nifedipine bağlı oluģan diģeti büyümesi prevalansından daha düģüktür (Academy Report 2004). Nifedipine bağlı diģeti büyümesi prevelansı farklı çalıģmalarda %14,7 ile %83 arasında değiģen değerlerle yayınlanmıģtır (Marshall ve Bartold 1999). Ġlaca bağlı diģeti büyümesi prevalansının incelendiği bir çalıģmada, nifedipin kullanan hastaların %6,3 ünde diģeti büyümesi gözlenmiģtir (Ellis ve ark 1999). Nifedipine bağlı diģeti büyümesinin prevalansını araģtıran bir baģka çalıģmada kardiyovasküler problemleri bulunan 47 hastadan 19 una tedavi amaçlı nifedipin verilmiģtir. Bu hastalardan 4 ünde, yani yaklaģık olarak %20 sinde diģeti büyümesi gözlenmiģtir. AraĢtırmacılara göre bu oran beklenenin üzerindedir. ÇalıĢma sonuçlarının tartıģılır olması, bireylerin genellikle Ģikayetleri sebebiyle hastaneye baģvurmuģ olan hastalardan seçilmiģ olması, çalıģmaya katılan hasta sayısının düģük olması ve uygun kontrol gruplarının oluģturulamaması olarak sıralanabilir (Barclay ve ark 1992). Ġlaca bağlı diģeti büyümesinin gerçek prevelansı, literatürde yayınlanan çalıģmalarının büyük çoğunluğunun vaka raporu olması sebebiyle kesin olarak bilinmemektedir. Ġlacın bütün dünya piyasasında geniģ Ģekilde reçete edilmesi ve 45

54 kullanılması sonucu, ilaca bağlı diģeti büyümesinin gerçek prevelansının yayınlanan değerlerin çok daha altında olduğunu düģündürmektedir (Marshall ve Bartold 1999). Ġlaca bağlı diģeti büyümelerinin patogenezi henüz tam olarak açıklanamamıģtır. DiĢetini oluģturan bileģenlerle ilaçlar arasındaki iliģkiyi etkileyen faktörler; yaģ, cinsiyet, genetik, ilaç değiģkenleri, kombine kullanılan ilaçlar ve periodontal değiģkenler, ilaca bağlı diģeti büyümelerinde risk faktörleri olarak sıralanabilir (Seymour ve ark 2000). DiĢeti büyümesi yapan ilaçların hepsinin farklı farmakolojik özellikleri bulunmakla birlikte hepsi de hücre içine Ca +2 /Na +2 akıģına etki ederler. Hücre içine kalsiyum akıģının bozulması sonucu fibroblastların kollajen fagositoz mekanizmaları bozulur (Seymour ve ark 1996, Kataoka ve ark 2005). Ġlaca bağlı diģeti büyümesini değerlendiren birçok çalıģma patogenezinin multifaktöryel olduğunu desteklemektedir. DiĢeti büyümesinin oluģmasında fibroblastların ekstraselüler matriks mekanizması, genetik, büyüme faktörleri, ilaçların farmakokinetiği ve enflamatuar mediyatörler rol oynayabilir. Tüm bu faktörler ilaca bağlı diģeti büyümesinin oluģumunu yönlendirebilir (Seymour ve ark 1996). Literatürde, nifedipine bağlı diģeti büyümesinin patogenezini etkileyen risk faktörlerini araģtıran çalıģmalar bulunmaktadır (Ishida ve ark 1995, Nishikawa ve ark 1996, Fu ve ark 1998). Son dönemlerde ilaca bağlı diģeti büyümesinin multifaktöryel patogenezinde apoptozisin önemi üzerine çalıģmalar mevcuttur (Shimizu ve ark 2002, Bulut ve ark 2004, Alaaddinoğlu ve ark 2005, Bulut ve ark 2005). Yapılan çalıģmaların ıģığında, araģtırmacılar apoptozisin doku homeostazı açısından önemli bir rol üstlendiği görüģünde birleģirlerken, apoptotik mekanizmaların çoğu hala gizemini korumaya devam etmektedir. Apoptoziste hücreye etki eden içsel ve çevresel etkenler hücrenin düzenli ve programlı bir biçimde ortadan kaldırılmasına neden olmaktadır (Kerr ve ark 1972, Nagata 1999, Tomatır 2003). Apoptozis; morfolojik olarak özgün, enerji gereksinimi olan birçok patolojik ve fizyolojik süreçte rol alan, genlerle yönetilen bir mekanizmadır (Formigli ve ark 2000). Organizmanın ihtiyaç duymadığı biyolojik görevini tamamlamıģ veya hasarlı hücrelerin, zararsız bir biçimde ortadan kaldırılmasını 46

55 sağlayan ve genetik olarak kontrol edilen programlı hücre ölümüdür (Öztürk 2002). Apoptozis, geliģim sırasında doku remodelasyonunu ve hücresel homeostazı koruma adına mitozu dengeleyecek tarzda gerçekleģir. Bu nedenle dokularda hiperplazinin kontrolünde önemli bir role sahiptir. Bu olayın spesifik biyokiyasal basamaklarının kademeli olarak gerçekleģebilmesi için intrasellüler Ca +2 seviyesinin yükselmesi gerekmektedir. DiĢeti büyümesi yapan nifedipin ve diğer ilaçların ortak özellikleri, hepsinin de Ca +2 antagonisti olarak iģlev görmeleridir. Bu nedenle nifedipinin etkisiyle apoptozis mekanizmasındaki bazı adımların engellenmesi, dokulardaki apoptozise uğrayan hücre oranını düģürecek ve diģetinde bazı hücrelerin akümülasyonuna sebep olacaktır. Ġlaca bağlı diģeti büyümelerinde, kullanılan ilacın, diģeti dokusunda apoptozis mekanizmasını etkilediği ve buna bağlı olarak diģeti büyümelerinin gözlendiğini ortaya koyan çalıģma sonuçları bulunmaktadır (Shimizu ve ark 2002, Bulut ve ark 2004, Alaaddinoğlu ve ark 2005, Bulut ve ark 2005). Bu çalıģmada, ratlara belirli dozlarda nifedipin verilerek, nifedipinin periodontal dokulardaki etkileri histometrik yöntemlerle ve apoptozis üzerine etkisi de immünohistokimyasal yöntemlerle incelendi. Nifedipin verilen ratlarda canlı hayvan ağırlığında azalma gözlendi. Ratların diģetinden alınan kesitlerde periodontal dokuları incelendiğinde nifedipin verilen grupta epitel ve bağ dokusu miktarında istatistiksel olarak önemli bir artıģ gözlendi. Ġlaç kesildikten sonraki 70. günde incelenen kesitlerde, 30. güne kıyasla ölçülen değerlerde istatistiksel olarak azalma mevcuttu. Ancak 70. günde, kontrol grubuna göre ilaç verilen grubun histolojik kesit değerleri hala yüksek bulunmuģtu. Serbest diģetinin 1/3 koronel kısmında, epitel ve bağ dokusundaki apoptotik hücre oranları (%) incelendiğinde, nifedipin verilen grup ve kontrol grupları arasında 30. ve 70. günlerde istatistiksel olarak anlamlı bir fark gözlenmedi. Deneysel ÇalıĢma Modeli Ratlar periodontal hastalık patogenezinin araģtırılmasında en yaygın kullanılan laboratuar hayvanlarıdır. Üretilmelerinin ve bakımlarının nispeten kolay ve ucuz olması, uygulanan ilaca verdikleri doku cevabının kedi, köpek gibi diğer deney hayvanlarına kıyasla daha erken olması ve çalıģma süresinin kısalması (Nishikawa ve ark 1996) ayrıca dentogingival yapılarının insanlarla benzer olması deneysel hayvan çalıģmalarında sıkça tercih edilmelerini sağlamaktadır. Ratların sığ 47

56 gingival sulkus ve birleģim epitelinin diģ yüzeyine ataģmanı gibi periodontal özellikleri insanlara benzerlik gösterirken, cep epitelinin keratinizasyonu, alveolar kemik yıkımının sürekli olması ve periodontal hastalıklara karģı nispeten daha dirençli olmaları insanlardan farklı özellikleridir. Deneysel hayvan çalıģmalarında en yaygın kullanılan rat türleri Wistar veya Spraque-Dawley türleridir (Weinberg ve ark 1999, Struillou ve ark 2010). Bu çalıģmada, Wistar ratlar kullanılmıģtır. Literatürde gençlerin yaģlılara oranla, erkeklerinde de bayanlara oranla ilaca bağlı diģeti büyümelerine daha duyarlı olduğunu gösteren çalıģmalar mevcuttur (Ishida ve ark 1995, Nishikawa ve ark 1996, Fu ve ark 1998). Bu iliģki, dolaģımdaki androjenler ve fibroblastlar arasındaki etkileģimle açıklanabilir (Seymour ve ark 2000). Nifedipin, testosteron metabolizmasını stimüle eder. Gingival fibroblastlar, testosteronu, 5α-dihidrotestesterona (5α-DHT) kolayca metabolize ederler. Nifedipin ve siklosporine bağlı diģeti büyümelerinde androjen metabolizmasında artıģ gösterilmiģtir. Adolesanlarda dolaģımdaki androjenler fazladır. Bu da, androjen metabolitlerinin gingival fibroblastların subpopulasyonlarını etkileyerek, kollajen sentezinde bir artıģa ve/veya kollajenaz aktivitesinde bir azalmaya sebep olabileceğini gösterir (Ishida ve ark 1995, Seymour 2006). Ishida ve ark (1995) yapmıģ oldukları çalıģmada 20, 50 ve 90 günlük ratlara eģit dozlarda nifedipini diyetle birlikte vermiģlerdir ve sadece 20 günlük ratlarda kontrol grubuna kıyasla istatistiksel olarak anlamlı büyüme miktarı olduğu ifade edilmiģtir. Aynı çalıģmada, diģeti büyümesi oluģturabilecek minimum nifedipin serum konsantrasyonunun erkek ratlarda 800ng/ml ve diģi ratlarda 1100ng/ml olduğu tespit edilmiģtir. Elde edilen veriler doğrultusunda erkek ratların diģi ratlara oranla nifedipine bağlı diģeti büyümesine daha duyarlı oldukları belirtilmiģtir. Bu çalıģmada 20 günlük erkek Wistar ratlar kullanılmıģtır ve nifedipin verilen grupta, kontrol grubuna kıyasla istatistiksel olarak anlamlı diģeti büyümeleri ölçülmüģtür. Yapılan çalıģmalarda nifedipine bağlı diģeti büyümelerinde, büyüme miktarının ilaç dozuna bağlı olduğu bildirilmektedir (Ishida ve ark 1995, Fu ve ark 1998). Altı haftalık ratlarda yapılan bir çalıģmada 0, 30 ve 50mg/kg nifedipin verilen hayvanlarda en fazla diģeti büyümesi 50mg/kg nifedipin verilen grupta gözlenmiģtir. Ġlaç dozunun diģeti büyümesi üzerine etkisinin araģtırıldığı bir çalıģmada 20 günlük 48

57 erkek ratlara 50, 100, 250mg/kg nifedipin diyetle birlikte verilmiģtir. DiĢetindeki maksimum büyüme, 250mg/kg nifedipin verilen grupta gözlenmiģtir. Ġlaç dozunun daha fazla arttırılması (350mg/kg) diģeti büyüme miktarını arttırmamıģtır. Yirmi günlük ratlarda, 150mg/kg ı geçen dozlarda nifedipin içeren diyet verilen genç hayvanlarda büyüme baskılanmıģtır (Ishida ve ark 1995). Shimizu ve ark (2002) yirmi günlük erkek ratlarda, büyümenin baskılanmaması için, çalıģmanın ilk bir haftası boyunca 125mg/kg nifedipini diyetle birlikte vermiģlerdir. ÇalıĢmanın kalan kısmında ise 250mg/kg nifedipin, diyetle birlikte verilmiģtir. Ishida ve ark (1995) ise yirmi günlük erkek ratlara 55 gün boyunca, 250mg/kg nifedipini diyetle birlikte uygulamıģlardır. Kontrol ve nifedipin grubunun canlı ağırlıkları karģılaģtırıldığında istatistiksel olarak anlamlı bir fark gözlemlenmemiģtir. Fu ve ark (1998) altı haftalık erkek Sprague-Dawley ratlara dokuz hafta boyunca nifedipin vermiģlerdir. ÇalıĢmanın sonunda istatistiksel olarak anlamlı olmasa da nifedipin verilen hayvanlarda daha düģük canlı ağırlık değerleri gözlenmiģtir. Bu çalıģmada, 20 günlük ratlara ilk yedi gün boyunca 125mg/kg nifedipin, kalan üç hafta boyunca da hergün 250mg/kg nifedipin, çalıģmanın sonuna kadar ratların diyetlerine karıģtırılarak verildi. ÇalıĢma sonunda, kontrol grubunun canlı hayvan ağırlıkları ortalamalarının, nifedipin grubuna kıyasla daha fazla olduğu tespit edildi. Aynı dozda verilen ilaç, Fisher ratlarda büyümeyi baskılamazken (Ishida ve ark 1995, Shimizu ve ark 2002), bu çalıģmada Wistar ratlarda ilacın büyümeyi baskıladığı gözlenmiģtir. Kato ve ark (2005) yapmıģ oldukları çalıģmada, 15 günlük Fisher cinsi erkek ratlara ilk hafta 120 mg/kg nifedipini ve çalıģmanın sonuna kadar da (41. gün) 600mg/kg nifedipini yemlerine karıģtırarak vermiģler ve kontrol grubundaki hayvanlara göre nifedipin verilen gruptaki hayvanların canlı ağırlıklarında belirgin düģüģ gözlemlemiģlerdir. Bu durum türlerin metabolizmalarındaki farklılıktan kaynaklanıyor olabilir. Literatürde nifedipin uygulama süresinin diģeti büyümesi üzerine etkisini inceleyen çalıģmalar mevcuttur. Yirmi günlük ilaç kullanımının diģeti büyümesi için yeterli olduğu ve daha uzun ilaç kullanımının diģeti büyümesi miktarını artırmadığı düģünülmektedir. Fu ve ark (1998) ratlara 9 hafta boyunca nifedipin vermiģlerdir ve 3. haftada diģeti miktarında artıģ gözlemlemiģlerdir. Ġlacın daha uzun süre uygulanması (6-9 hafta) diģeti büyümelerinde daha fazla artıģa neden olmamıģtır. Bir diğer çalıģmada, 20 günlük erkek ratlara 250mg/kg nifedipin diyetlerine katılarak 49

58 verilmiģtir ve ratlar 0., 10., 20., 30., 40., 55. ve 70. günlerde sakrifiye edilmiģlerdir. Belirtilen farklı süreler boyunca nifedipin verilen ratların histometrik incelemeleri sonucunda 20. günde kontrol grubuna kıyasla belirgin diģeti büyümeleri gözlenmiģtir. Diğer gruplarda da ilaç verilmesine devam edilmesine rağmen benzer değerler elde edilmiģtir. Bu bulgular ıģığında nifedipin; 250mg/kg dozda 20 gün boyunca uygulandığında ratlarda maksimum diģeti büyümesi oluģturmakta ve ilacın daha uzun süre kullanımı, diģeti büyümesi miktarında daha fazla artıģa sebep olmamaktadır (Ishida 1995). Nishikawa ve ark (1996) makroskobik diģeti büyümesinin gözlenmesinin en erken 30. günde olabileceğini rapor etmiģlerdir. Bu çalıģmada nifedipin 250mg/kg nifedipin diyete karıģtırılarak 30 gün boyunca uygulanmıģtır. Kontrol grubuna kıyasla deney grubunda 30.günde belirgin diģeti büyümelerinin oluģtuğu gözlenmiģtir. DiĢeti büyümesi yapan ilaç kullanımının kesilmesinin, diģeti büyümesine etkisinin araģtırıldığı çalıģmada; 20 günlük erkek ratlara 30 gün boyunca 250mg/kg nifedipin verilmiģ ve 30. günde ilaç kesilmiģtir. Hayvanlar, 30., 55. ve 70. günlerde sakrifiye edilmiģlerdir. Histolojik kesitler incelendiğinde, 30. güne kıyasla 55. ve 70. gündeki diģeti büyümesi değerlerinde istatistiksel olarak anlamlı bir azalma mevcuttur. 70. günde kontrol ve deney grupları arasında histometrik değerlendirmeler sonucunda anlamlı bir fark yoktur. Sonuç olarak ilaç kesildikten sonra nifedipine bağlı diģeti büyümesi değerlerinin normale gelebilmesi için 40 günlük bir periyot gerekmektedir (Ishida ve ark 1995). Bu çalıģmada, 30. günde ratlara nifedipinin verilmesi kesilmiģtir ve ratlar sadece standart rat yemi ve su ile 40 gün daha (yetmiģinci güne kadar) beslenmiģtir. Kontrol grubuna 70 gün boyunca sadece standart rat yemi ve su verilmiģtir. Otuz ve 70. günlerde hayvanlar sakrifiye edilmiģlerdir. Deney gruplarından alınan kesitlerde yapılan histometrik değerlendirmeler sonucunda, 70. gündeki diģeti büyümesi değerleri 30. güne göre istatistiksel olarak anlamlı azalmalar göstermiģtir. Ancak 70. günde deney grubunun değerleri kontrol grubuna kıyasla hala istatistiksel olarak yüksekti. Bu çalıģmada ilaç uygulaması kesildikten sonra diģeti büyümesi değerlerindeki azalmalar ilacın etkisinin geri dönüģümlü olduğunu desteklemektedir. 70. günde kontrol grubuyla deney grubunun aynı histomorfometrik değerlere 50

59 ulaģmaması, nifedipinin diģeti büyümesi üzerine olan etkisinin tamamen ortadan kalkması için 40 günün yeterli olmadığını göstermiģtir. Nifedipine bağlı diģeti büyümesinin karakteristik özelliklerinden biri de epiteliyal hiperplazidir (Barak ve ark 1987). Doku hiperplazisi, hücrelerin proliferasyonu ve/veya hücre yaģam süresinin uzamasıyla iliģkilidir. Saito ve ark (1999) nifedipine bağlı diģeti büyümesi gözlenen insanlardan alınan doku örneklerinde, hücrelerin proliferatif aktivitesini belirleyen Ki-67 antijeninin ekspresyonunu inceledikleri immünohistokimyasal analizde, nifedipinin insan gingival keratinositlerinin mitotik aktivitelerini arttırdığını ve keratinositlerin artan mitotik aktivitelerine bağlı olarak gingival epitel kalınlığının arttığını rapor etmiģlerdir. Shimizu ve ark (2002) nifedipinin, gingival epitel hücrelerinin hücre yaģam sürelerini uzattığını (kontrol grubu 4 gün, deney grubu 7 gün) fakat hücre proliferasyon aktivitesine etki etmediğini göstermiģlerdir. Nurmenniemi ve ark (2001) nifedipin ve CsA ya bağlı diģeti büyümelerinde epitelyal kalınlığın artmasının mitotik aktivitenin artmasına bağlı olduğunu bildirmiģlerdir. Bu çalıģmada 30. ve 70. günde gingival marjindeki epitel kalınlığı, nifedipin verilen grupta kontrol grubuna kıyasla histometrik değerlendirme sonucunda istatistiksel olarak anlamlı Ģekilde yüksek bulundu. Bununla birlikte, apoptotik hücre yüzdeleri değerlendirildiğinde, gruplar arasında istatistiksel olarak fark yoktu. Bu sonuç, gingival marjindeki epitel kalınlığındaki artıģın, apoptozis mekanizmasının bozulması ile epitel hücrelerinin yaģam sürelerinin artmasından ziyade ilaç verilen grupta keratinositlerin mitotik aktivitelerinin artmasına bağlı olduğunu düģündürmektedir. Shimizu ve ark (2002) ratlara 250mg/kg nifedipini 30 gün boyunca vermiģlerdir ve hayvanlar 8., 15. ve 30. günlerde sakrifiye edilmiģtir. Gingival marjindeki epitel kalınlığının histometrik değerlendirilmesi sonucunda 15. ve 30. günde epitel kalınlığı belirgin Ģekilde artmıģtır. Nifedipin uygulanmasından sonra en erken 15. günde epitelial hiperplazinin oluģtuğu tespit edilmiģtir. Aynı çalıģmada nifedipinin gingival epiteldeki keratinositlerin apoptozis mekanizmasına etkisi de incelenmiģtir. Nifedipin verilen grupta, kontrol grubuna kıyasla epitel hücrelerinin apoptozisinin baskılandığı ve apoptozisin baskılanmasında en dikkat çekici değerlerin 8. günde ortaya çıktığı gözlenmiģtir. OnbeĢinci ve 30. gündeki apoptotik 51

60 hücre oranları birbirine yakındır. Otuzuncu günde nifedipin ve kontrol grubu arasında apoptozis oranları bakımından istatistiksel olarak anlamlı fark gözlenmemiģtir. Bu çalıģmada, 30. günde nifedipin verilen grupta gingival marjindeki epitel kalınlığı kontrol grubuna kıyasla belirgin Ģekilde yüksekti. Apoptotik hücre oranları incelendiğinde 30. günde kontrol ve nifedipin grupları arasında istatistiksel olarak anlamlı bir fark gözlenmedi. Bu sonuç gingival epiteldeki keratinositlerin apoptozisinin baskılanmasının (8. gün) gingival epiteliyal hiperplazi (15. gün) oluģmadan önce meydana geldiğini ve zamanla apoptotik hücre oranlarının nifedipin ve kontrol grubunda benzer değerlere ulaģmasının, mitotik ve apoptotik aktivitelerin 30. günde birbirini dengelediği Ģeklinde yorumlanabilir (Shimizu ve ark 2002). Henderson ve ark (1997) diģeti fibroblastlarında yapmıģ oldukları in vitro çalıģmada, nifedipinin fibroblastların metabolik aktivitelerini etkilediğini ve gingival dokuların nifedipine bağlı hiperplaziye karģı hassas olduğunu rapor etmiģlerdir. Keratinosit büyüme faktörü (KGF), fibroblast büyüme faktörü ailesinin bir üyesidir ve epitel hücrelerine spesifik etki göstererek epiteliyal homeostazın ve yara iyileģmesinin düzenlenmesinde rol oynar. KGF nin diģeti hiperplazisinin moleküler patolojisinde önemli bir rol üstlendiği düģünülmektedir. Gingival fibroblastlar üzerinde yapılan in vitro bir çalıģmada, nifedipinin gingival fibroblastların gen aktivitelerini ve KGF sekresyonunu arttırdığı gözlenmiģtir (Das ve Olsen 2000). Nifedipine bağlı diģeti büyümesinin karakteristik özelliklerinden biri de ekstrasellüler matriks ve özellikle kollajen akümülasyonunun artmasıdır (Seymour ve ark 1996, Trackman ve Kantarci 2004). Kollajen akümülasyonundaki artıģ, kollajen yıkımından sorumlu bir grup proteolitik enzim olan MMP ler ve MMP ler için spesifik bir inhibitör olan TIMP nin birbirleri arasındaki dengenin bozulması sonucu, kollajen yapımındaki hızlanmayla ve/veya kollajen degredasyonundaki azalmayla iliģkili olabilir (Sakagami ve ark 2006). Maita ve ark (2004) yapmıģ oldukları in vitro çalıģmada insan gingival fibroblastlarına nifedipin uygulamıģlar ve MMP-1 üretiminin önemli ölçüde azaldığını göstermiģlerdir. Sakagami ve ark (2006) da oluģturulan insan gingival fibroblast kültüründe nifedipinin etkisini araģtırdıkları çalıģmada nifedipin uygulanan grupta TIMP-1 seviyesinin önemli ölçüde artıģ gösterdiğini rapor etmiģlerdir. 52

61 Kataoka ve ark (2001) yirmi günlük erkek ratlara 55 gün boyunca 250mg/kg nifedipin vermiģlerdir. Ratlardan alınan diģeti örneklerinden elde edilen kesitlerde yapılan immünohistokimyasal incelemeler sonucunda, bağ dokusundaki tip-i kollajen akümülasyonunun 30. günde kontrol grubuna kıyasla nifedipin grubunda artmaya baģladığı ve nifedipin verilen grupta 55. günde tip-i kollajen akümülasyonun en yoğun olduğunu tespit etmiģlerdir. Aynı çalıģmada diģetinden elde edilen fibroblastların fagositik aktivitelerine de bakılmıģtır. Kollajen fagositozisi nifedipin verilen grupta kontrol grubuna kıyasla 30. günde önemli ölçüde daha az bulunmuģtur. Fibroblastların kollajeni fagosite etmeleri, nifedipin verilen grupta makroskobik olarak da diģetinin büyümesinin gözlenmeye baģladığı, 30. günde inhibe olmuģtur. Ġlaca bağlı diģeti büyümesi gözlenen dokulardaki ekstrasellüler matriksin komponentleri sağlıklı gingival dokularla karģılaģtırıldığında, fibronektinin dağılımı, tip I, III, IV, V, VI, VII kollajen ve glikozaminoglikan üretimi bakımından değiģiklikler göstermektedir. Ayrıca TGF-β, bfgf ve PDGF gibi çeģitli sitokinlerin diģeti büyümesi gözlenen dokularda artan oranlarda bulunmaları ilaca bağlı diģeti büyümesinin patogenezinde etkili olduklarını düģündürmektedir. CTGF, fibroblastik hücre proliferasyonu ve ekstrasellüler matriks sentezini stimüle eder. Uzel ve ark (2001) yapmıģ oldukları çalıģmada nifedipine bağlı diģeti büyümesi gözlenen dokulardan alınan kesitlerde sulkular epitel ve komģu bağ dokusunda CTGF değerlerinin kontrol grubuna göre yüksek olduğunu tespit etmiģlerdir. Bu çalıģmada, ilaç verilen grupta bağ dokusu yüksekliği ve bağ dokusu geniģliği değerleri kontrol grubuna göre istatistiksel olarak yüksek bulundu. Bağ dokusundaki apoptotik hücre oranları incelendiğinde kontrol ve nifedipin grupları arasında, çalıģmanın 30. ve 70. gününde istatistiksel açıdan anlamlı fark gözlenmedi. DiĢeti büyümesinin, bağ dokusu yüksekliği ve bağ dokusu geniģliğindeki artıģ sonucu oluģtuğu ve ilaç verilen grupta diģeti bağ dokusundaki bu değiģikliğin de ekstrasellüler matriks sentezindeki artıģ ve/veya fibroblastların fagositik aktivitelerinin azalması sonucu oluģtuğu düģünülebilir. 53

62 5. SONUÇ VE ÖNERĠLER 1) Bu çalıģmada, nifedipin verilen ratların canlı ağırlıkları azalmıģtır. 2) Ratların diģetinden alınan kesitlerinde periodontal dokular incelendiğinde nifedipin verilen grupta 30. ve 70. günlerde gingival marjin epitel yüksekliği, bağ dokusu geniģliği ve bağ dokusu yüksekliği değerlerinde kontrol grubuna göre istatistiksel olarak önemli bir artıģ gözlenmiģtir. 3) Ġlaç uygulaması kesildikten 40 gün sonra (70. günde) sakrifiye edilen ratlardan elde edilen kesitler incelendiğinde, ölçülen değerlerde 30. güne kıyasla istatistiksel açıdan önemli azalma oluģmuģtur. Ancak 70. günde, ilaç verilen grubun histolojik kesit değerleri, kontrol grubuna göre hala yüksek seviyeyi korumuģtur. 4) Serbest diģetinin 1/3 koronel kısmında, epitel ve bağ dokusundaki hücrelerin apoptotik indeksleri incelendiğinde nifedipin verilen grup ve kontrol grupları arasında 30. ve 70. günlerde istatistiksel olarak anlamlı bir fark gözlenmemiģtir. ÇalıĢmamızın sınırları içerisinde, ilaç uygulaması kesildikten sonra diģetinin histometrik değerlerindeki azalmalar sonucunda, ilacın etkisinin geri dönüģümlü olduğundan bahsedilebilir. 70. günde kontrol grubuyla deney grubunun aynı histomorfometrik değerlere ulaģmaması, nifedipinin diģeti büyümesi üzerine olan etkisinin tamamen ortadan kalkması için 40 günün yeterli olmadığını göstermiģtir. ÇalıĢmamızda apoptotik hücre oranları ve diģetindeki histometrik değiģimler iki dönemde (30. ve 70. günlerde) değerlendirilmiģtir ÇalıĢma boyunca, apoptozis mekanizmasının ve diģetindeki değiģimlerin daha detaylı incelenebilmesi için dönemler arasındaki değiģimleri de değerlendirebilmek amacıyla, çalıģma daha çok bölüme ayrılmalı (0., 8., 15., 30., 55., 70., 90. günler gibi) ve daha çok hayvan çalıģmaya dahil edilmelidir. Bu çalıģmada 30. ve 70. günde gingival marjindeki epitel kalınlığı, nifedipin verilen grupta kontrol grubuna kıyasla histometrik değerlendirme sonucunda istatistiksel olarak anlamlı Ģekilde yüksek bulundu. Bununla birlikte, apoptotik hücre yüzdeleri değerlendirildiğinde, gruplar arasında istatistiksel olarak fark yoktu. Bu sonuç, gingival marjindeki epitel kalınlığındaki artıģın, apoptozis mekanizmasının bozulması ile epitel hücrelerinin yaģam sürelerinin artmasından ziyade ilaç verilen 54

63 grupta keratinositlerin mitotik aktivitelerinin artmasına bağlı olduğunu düģündürmektedir. Keratinositlerin mitotik aktivitelerinin değerlendirilebilmesi ve hücre proliferasyonlarının gösterilebilmesi için hücre büyümesi ve bölünmesi ile iliģkili nükleer antijenler, PCNA (Proliferating Cell Nuclear Antigen), Ki-67, AgNOR gibi farklı histokimyasal ve immünohistokimyasal tetkiklerle değerlendirilebilir. Bu çalıģmada, ilaç verilen grupta bağ dokusu yüksekliği ve bağ dokusu geniģliği değerleri kontrol grubuna göre istatistiksel olarak yüksek bulundu. Bağ dokusundaki apoptotik hücre oranları incelendiğinde kontrol ve nifedipin grupları arasında, çalıģmanın 30. ve 70. gününde istatistiksel olarak anlamlı fark gözlenmedi. DiĢeti büyümesinin, bağ dokusu yüksekliği ve bağ dokusu geniģliğindeki artıģ sonucu oluģtuğu ve ilaç verilen grupta diģeti bağ dokusundaki bu değiģikliğin de ekstrasellüler matriks sentezindeki artıģ ve/veya fibroblastların fagositik aktivitelerinin azalması sonucu oluģtuğu düģünülmektedir. Ġlaca bağlı diģeti büyümelerinde kollajen metabolizmasının değerlendirilmesi için RT-PCR (Reverse Transcription Polymerase Chain Reaction) yöntemi kullanılarak diģeti bağ dokusundaki kollajen yoğunluğu ve kollajen metabolizması incelenebilir. 55

64 6. ÖZET T.C. SELÇUK ÜNĠVERSĠTESĠ SAĞLIK BĠLĠMLERĠ ENSTĠTÜSÜ Nifedipine Bağlı DiĢeti Büyümesi OluĢturulan Ratların Periodontal Dokularında Apoptozisin Ġn Situ Olarak Ġncelenmesi Cem Mangıroğlu Periodontoloji Anabilim Dalı DOKTORA TEZĠ / KONYA Bu araģtırmanın amacı, nifedipine bağlı diģeti büyümesi oluģturulan ratların periodontal dokularında apoptozisin in situ olarak incelenmesidir. Bu amaçla, ratlara belirli dozlarda nifedipin verilerek, nifedipinin periodontal dokulardaki etkileri histometrik yöntemlerle ve apoptozis üzerine etkisi de immünohistokimyasal yöntemlerle incelendi. Yirmi günlük, ortalama 50gr. ağırlıktaki 32 erkek Wistar rat çalıģmaya dahil edildi. Ratlar deney süresince nifedipin içeren ve içermeyen rat yemiyle 70 gün beslendi. Hayvanlar çalıģma baģlangıcında, her birinde 16 hayvan bulunan kontrol ve test grubu olmak üzere 2 gruba ayrıldı. Test grubuna, toz formundaki nifedipin hergün standart rat yemine karıģtıtılarak verildi. Otuzuncu günde ilaç kesildi ve ratlar sadece standart rat yemi ve suyla 40 gün daha (70. güne kadar) beslendi. Kontrol grubuna 70 gün boyunca sadece standart rat yemi ve su verildi. ÇalıĢmanın 30 ve 70. günlerinde deney ve kontrol grubundaki hayvanların doku örneklerinden rutin histolojik kesitler elde edildi. Hematoksilen&Eozin ve Crossman un üçlü boyası ile boyanan kesitlerde diģeti bağdokusu yüksekliği, bağ dokusu geniģliği, gingival marjin epitel yüksekliği ve epitel geniģliği ıģık mikroskobuyla incelendi. Apoptotik hücreler ise immünohistokimyasal yöntem (in situ apoptozis kiti) ile boyandı ve serbest diģetinin 1/3 koronel kısmında, epitel ve bağ dokusundaki apoptotik hücre oranları (%) belirlendi. ÇalıĢmanın sonunda nifedipin verilen ratların canlı ağırlıklarında azalma gözlendi. Kesitlerde periodontal dokular incelendiğinde nifedipin verilen grupta epitel ve bağ dokusundaki histometrik ölçümlerde istatistiksel olarak önemli bir artıģ gözlendi. Ġlaç kesildikten sonraki 70. günde incelenen kesitlerde, 30. güne kıyasla ölçülen değerlerde istatistiksel olarak azalma mevcuttu. Ancak 70. günde, kontrol grubuna göre ilaç verilen grubun histolojik kesit değerleri hala yüksek bulundu. Serbest diģetinin 1/3 koronel kısmında, epitel ve bağ dokusundaki hücrelerin apoptotik hücre oranları (%) incelendiğinde nifedipin verilen grup ve kontrol grupları arasında 30. ve 70. günlerde istatistiksel olarak anlamlı bir fark gözlenmedi. Bu çalıģmanın sınırları içerisinde nifedipin uygulanan ratlarda, diģeti büyümesi gözlenmiģtir. Ancak nifedipine bağlı diģeti büyümesi gözlenen ratlarda, epitel ve bağ dokusundaki hiperplazi ile apoptotik hücre oranları (%) iliģkilendirilememiģtir. Anahtar Sözcükler: DiĢeti büyümesi; nifedipin; apoptozis 56

65 7. SUMMARY In Situ Detection of Apoptosis in Nifedipine Induced Periodontal Tissue Grows of Rats The aim of this study was to evaluate the in situ analysis of apoptosis in the periodontal tissues of the rats which nifedipine induced gingival overgrowth was constitiuted. By applying certain doses of nifedipine to the rats, the effects of the nifedipine on periodontal tissues were examined by histometric methods, while the effect of the nifedipine on apoptosis was examined by immunohistochemical methods. In total, 32 male 20-day old Wistar rats weighing approximately 50 gr. were included in this study. During the study, the rats were fed with a powdered diet containing or lacking nifedipine for 70 days. In the begining of the study, the rats were divided equally into control and test groups (16 rats in each).every day, powdered diet containing nifedipine was given to the test group. On the 30th day, the application of the medicine was ceased and the rats were fed with standart rat food and with water during the following 40 days.(till the 70th day of the study) On the other hand, during 70 days, only standart rat food and water were given to the control group. On the 30th and the 70th days of the study, histologic sections were obtained from the tissue samples of the rats in both control and test groups. With the help of the light microscope; gingival connective tissue height, gingival connective tissue width, epithelium thickness and gingival margin epithelium height were all examined on the sections that were stained by Hematoxylin & Eosin and triple stain of Crossman. Apoptotic cells were determined by immunohistochemical method (in situ apoptosis kit), and the ratio of the apoptotic cells in epithelium and connective tissue of the 1/3 of coronel part of the free gingiva were calculated. At the end of the study, there was a decrease in the weight of the vital rats that were fed with nifedipine.when the periodontal tissues were examined in the sections ; a statistically significant increase was observed in the histometric analysis on the epithelium and connective tissue of the nifedipine-administered group.compared to the 30th day, there was a statistically significant decrease in the values of the sections that were examined on the 70th day of the study. On the 70 th day, histometric results of the nifedipine-treated group were still high compared with the control group.when the ratio of the apoptotic cells in the epithelium and connective tissues in the 1/3 coronel part of the free gingiva were examined, on the 30th and 70th day, there was no significant difference between the test and the control groups. Within the limits of this study ; gingival overgrowth was observed in the nifedipineadministered rats. But; the hyperplasia of the epithelium and connective tissue and the ratio of the apoptotic cells could not be related. Key words: Gingival overgrowth, nifedipine, apoptosis. 57

66 8. KAYNAKLAR 1. Academy Report. Drug-associated gingival enlargement. Informational paper. J Periodontol. 2004; 75: AkĢit H. Apoptozis. YYÜ Veterinerlik Fakültesi Dergisi. 2008; 19: Alaaddinoğlu EE, Karabay G, Bulut ġ, Oduncuoğlu FB, Özdemir H, Bulut ÖE, Çolak T. Apoptosis in Cyclosporin A-induced gingival overgrowth: a histological study. J Periodontol. 2005; 76: Albandar JM. Epidemiology and risk factors of periodontal diseases. Dent Clin North Am. 2005; 49: Allman SD, Mcwhorter AG, Seale NS. Evaluation of cyclosporin-induced gingival overgrowth in the pediatric transplant patient. Pediatric Dentistry. 1994; 16: Altunkaynak BZ, Özbek E. ProgramlanmıĢ hücre ölümü: Apoptoz Nedir?. Tıp AraĢtırma Dergisi. 2008; 6: Armitage GC. Development of a classification system for periodontal diseases and conditions. Ann Periodontol. 1999; 4: Armitage GC. Classifying periodontal diseases -a long- standing dilemma. Periodontology : Barak S, Engelberg I, Hiss Z. Gingival hyperplasia caused by nifedipine: histopathological findings. J Periodontol. 1987; 58: Barclay S, Thomason JM, Idle JR, Seymour RA. The incidence and severity of nifedipine-induced gingival overgrowth. J Clin Periodontol. 1992; 19: Bradbury P, Gordon C. The Theory and Practice of Histological Techniques, Eds. J.D. Bancroft, A. Stewens, 3 rd edition, The Bath Press. Glasgow. 1990, Bruce-Keller AJ. Death domain signaling and its role in the central nervous system, In Mattson MP, Estus S, Rangnekar V, editors. Programmed Cell Death Volume 1. Cellular and Molecular Mechanisms. USA ; Bulut ÖE, Sökmensüer LK, Bulut ġ, Tasman F, Müftüoğlu S. Immunohistochemical study of cyclosporin-induced gingival overgrowth in renal transplant recipients. J Periodontol. 2004; 75: Bulut ġ, Özdemir H, Alaaddinoğlu EE, Oduncuoğlu FB, Bulut ÖE, Demirhan B. Effect of cyclosporin A on apoptosis and expression of p53 and bcl-2 proteins in the gingiva of renal transplant patients. J Periodontol. 2005; 76: Carranza FA, Hogan EL. Carranza's Clinical Periodontology.10th Ed. WB Saunders Company. Chapter 23. Gingival Enlargement. 2006: s: Culling CFA, Allison RT, Barr WT. Cellular Pathology Technique, Butterworths and Co Ltd, London ÇalıĢkan M. Apoptosis: ProgramlanmıĢ hücre ölümü. Turk J Zool. 2000; 2: Daley TD, Wysocki GP, Colin D. Clinical and pharmacologic correlations in cyclosporine-induced gingival hyperplasia. Oral Surg Oral Med Oral Pathol. 1986; 62: Das SJ, Olsen I. Keratinocyte growth factor is upregulated by the hyperplasia-inducing drug nifedipine. Cytokine. 2000;12: Domenic A, Sica MD. Pharmacotherapy review: calcium canal blockers. J Clin Hypertens. 2006; 8: Eliott WJ, Black HR. Baseline characteristic and elderly blood pressure control in the convince trial. Hypertension. 2001; 37:

67 22. Ellis J, Seymour R, Monkman S. Gingival sequestration of nifedipine-induced gingival overgrowth. Lancet. 1992; 339: Ellis JS, Seymour RA, Steele JG, Robertson P, Butler TJ, Thomason JM. Prevalance of gingival overgrowth induced by calcium channel blockers, a community- based study. J Periodontol. 1999; 70: Elmore S. Apoptosis: a review of programmed cell death. Toxicol Pathol. 2007; 35: Erdoğan BB, Uzaslan Kunt E. Apoptozis mekanizmaları: Tümör geliģiminde Fas-FasL bağımlı apoptozis. Akciğer ArĢivi. 2003; 4: Fernandes MI, Gaio EJ, Susin C, Rösing CK, Oppermann RV. Effect of nifedipine on gingival enlargement and periodontal breakdown in ligature-induced periodontitis in rats. Arch Oral Biol. 2010; 55: Formigli L, Papucci L, Tani A, Schiavone N, Tempestini A, Orlandini GE, Capaccioli S, Orlandini SZ. Aponecrosis: morphological and biochemical exploration of a syncretic process of cell death sharing apoptosis and necrosis. J Cell Physiol. 2000; 182: Fu E, Nieh S, Hsiao CT, Hsieh YD, Wikesjö UME, Shen EC. Nifedipine-induced gingival overgrowth in rats: Brief review and experimental study. J Periodontol. 1998; 69: Garrido C, Galluzzi L, Brunet M, Puig PE, Didelot C, Kroemer G. Mechanisms of cytochrome c release from mitochondria. Cell Death Differ. 2006; 13: Genco RJ. Host responses in periodontal diseases: Current concepts. J Periodontol. 1992; 63: Güçer ġ, Tınaztepe K. Böbrek hastalıklarında apoptozisin rolü. Hacettepe Tıp Dergisi. 2001; 32: Güncü GN, Çağlayan F, Dinçel A, Bozkurt A, Özmen F, Karabulut E. Clinical and pharmacological variables as a risk factor for nifedipine-induced gingival overgrowth. Australian Dental Journal. 2007; 52: Hagiwara N, Jonsson D, Wilhelmsen L. Contribution of two types of calcium current to the pacemaker potentials of rabbit sinoa-atrial node cells. Journal of Physiology. 1988; 395: Hallmon WW, Rossmann JA. The role of drugs in the pathogenesis of gingival overgrowth. Periodontology ; 21: Henderson JS, Flynn JC, Tucci MA, Tsao AK, Zebrowski EJ, Odlum O, Johnson RB. Site-specific variations in metabolism by human fibroblasts exposed to nifedipine in vitro. J Oral Pathol Med. 1997; 26: Hill MM, Adrain C, Duriez PJ, Creagh EM, Martin SJ. Analysis of the composition, assembly kinetics and activity of native Apaf-1 apoptosomes. Embo J. 2004; 23: Ishida H, Kondoh T, Kataoka M, Nishikawa S, Nakagawa T, Morisaki I, Kido J, Oka T, Nagata T. Factors influencing nifedipine-induced gingival overgrowth in rats. J Periodontol. 1995; 66: Israels LG, Israels ED. Apoptosis. The Oncologist. 1999; 4: Karpinia KA, Matt M, Fennell RS, Hefti AF. Factors affecting cyclosporine-induced gingival overgrowth in pediatric renal transplant patients. Pediatric Dentistry. 1996; 18: Kataoka M, Shimizu Y, Kunikiyo K, Asahara Y, Azuma H, Sawa T, Kido J, Nagata T. Nifedipin induced gingival overgrowth in rats through a reduction in collagen phagocytosis by gingival fibroblasts. J Periodontol. 2001; 72: Kataoka M, Kido J, Shinohara Y, Nagata T. Drug-induced gingival overgrowth- a review, Biol Pharm Bull. 2005; 28: Kato T, Amano A, Kamisaki Y, Morisaki I. Enhancement of nifedipin-induced gingival overgrowth by concomitant ketoconazole in rats. Pharmacology. 2005; 74:

68 43. Kayaalp O: Kalsiyum Kanal Blokörleri ve ACE inhibitörleri Ġn Farmakoloji. Kayaalp O, Hacettepe TaĢ Kitapevi, lo.baskı. 2002: Kerr JF, Wyllie AH, Currie AR. Apoptosis: a basic biological phenomenon with wide-ranging implications in tissue kinetics. Br J Cancer. 1972; 26: Kerr JF. History of the events leading to the formulation of the apoptosis concept. Toxicology. 2002; 181: Kirkin V, Joos S, Zornig M. The role of Bcl-2 family members in tumorigenesis. Biochim Biophys Acta. 2004; 6: Kurosaka K, Takahashi M, Watanabe N, Kobayashi Y. Silent clean up of very early apoptotic cells by macrophages. J Immunol. 2003; 171: Listgarten MA. Pathogenesis of periodontitis. J Clin Periodontol. 1986; 13: Maita E, Sato M, Yamaki K. Effect of tranilast on matrix metalloproteinase-1 secretion from human gingival fibroblasts in vitro. J Periodontol. 2004; 75: Mariotti A. Dental-plaque induced gingival diseases. Ann Periodontol. 1999; 4: Marshall RI, Bartold PM. Medication induced gingival overgrowth-review. Oral diseases. 1998; 4: Marshall RI, Bartold PM. A clinical review of drug-induced gingival overgrowths. Australian Dental Journal. 1999; 44: Meraw SJ, Sheridan PJ. Medically induced gingival hyperplasia. Mayo Clin Proc. 1998; 73: Miranda J, Brunet L, Roset P, Berini L, Farre M, Mendieta C. Prevalence and risk of gingival enlargement in patients treated with nifedipine. J Periodontol. 2001; 72: Morisaki I, Kitamura K, Kato K, Marukawa Y, Mihara J. Age dependency of cyclosporin A- induced gingival overgrowth in rats. Pediatric Dentistry. 1993; 15: Nagata S. Fas ligand- induced apoptosis. Annu Rev Genet ; 33: Nassar CA, Nassar PO, Andia DC, Guaimarães MR, Spolidorio LC. The effects of u oto 240 days tacrulimus therapy on the gingival tissues of rats-a morphological study.oral diseases. 2008; 14: Nayler WG, Dillon JS. Calcium antagonist and their mode of action: an historical overview. Br J Clin Farmacol. 1986; 21-2: Nervy E, Edson R, Lee K. Prevalence of nifedipine-induced gingival hyperplasia. J Periodontol. 1995; 66: Nishikawa S, Nagata T, Morisaki I, Oka T, Ishida H. Pathogenesis of drug-induced gingival overgrowth. A review of studies in the rat model. J Periodontol. 1996; 67: Norbury CJ, Hickson ID. Cellular responses to DNA damage. Annu Rev Pharmacol Toxicol. 2001; 41: Noyan A. Hücre Fizyolojisi (Kalmodulin). Fizyoloji Ders Kitabı, Meteksan Aġ Basımevi, Ankara, 1989; Nurmenniemi PK, Pernu HE, Knuuttila MLE. Mitotic aktivity of keratinocytes in nifedipine- and immunosuppressive medication-induced gingival overgrowth. J Periodontol. 2001; 72: Offenbacher S. Periodontal diseases: Pathogenesis. Annals of Periodontology. 1996; 1: Ohyama K, Chung CH, Chen E, Gibson CW, Misof K, Fratzl P, Shapiro IM. p53 influences mice skeletal development. J Craniofac Genet Dev Biol. 1997; 17: Öktem S, Özhan MH, Özol D. Apoptozisin önemi. Toraks Dergisi. 2001; 2: Öztürk F. Apopitoz. Ġnönü Üniversitesi Tıp Fakültesi Dergisi. 2002; 9:

69 68. Pics 34000; [cited 2011 Jan 19], Available from 69. Rai NK, Tripathi K, Sharma D, Shukla VK. Apoptosis: a basic physiologic process in wound healing. Int J Low Extrem Wounds. 2005; 4: Ranney RR. Classification of periodontal diseases. Periodontology ; 2: Renehan AG, Booth C, Potten CS. What is apoptosis, and why is it important?. British Medical Journal. 2001; 322: Saito K, Mori S, Tanda N, Sakamoto S. Expression of p53 protein and Ki-67 antigen in gingival hiperplasia induced by nifedipine and phenytoin. J Periodontol. 1999; 70: Sakagami G, Sato E, Sugita Y, Kubo K, Kameyama Y. Effects of nifedipine and interleukin-1α on the expression of collagen, matrix metalloproteinase-1 and tissue inhibitor of metalloproteinase-1 in human gingival fibroblasts. J Periodont Res. 2006; 41: Schimmer AD. Inhibitor of apoptosis proteins: translating basic knowledge into clinical practice. Cancer Res. 2004; 64: Schuler M, Green DR. Mechanisms of p53-dependent apoptosis. Biochem Soc Trans. 2001; 29: Seymour RA, Smith DG. The effect of a plaque control programme on the incidence and severity of cyclosporin-induced gingival changes. J Clin Periodontol. 1991; 18: Seymour RA, Ellis JS, Thomason JM, Monkman S, Idle JR. Amlodipine-induced gingival overgrowth. J Clin Periodontol. 1994; 21: Seymour RA, Thomason JM, Ellis JS. The pathogenesis of drug-induced gingival overgrowth. J Clin Periodontol. 1996; 23: Seymour RA, Ellis JS, Thomason JM. Risk factors for drug- induced gingival overgrowth. J Clin Periodontol. 2000; 27: Seymour RA. Effects of medications on the periodontal tissues in health and disease. Periodontol ; 40: Shimizu Y, Kataoka M, Seto H, Kido J, Nagata T. Nifedipine induces gingival epithelial hyperplasia in rats through inhibition of apoptosis. J Periodontol. 2002; 73: Soini Y, Paakkö P, Lehto VP. Histopathological evaluation of apoptosis in cancer. Am J of Pathology. 1998; 53: Somaccarrera ML, Hernandez G, Acero J, Moscow BS. Factors related to the incidence and severity of cyclosporine-induced gingival overgrowth in transplant patients. a longitudinal study. J Periodontol. 1994; 65: Struillou X, Boutigny H, Soueidan A, Layrolle P. Experimetal animal models in periodontology: a review. Open Dent J. 2010; 4: Suliman A, Lam A, Datta R, Srivastava RK. Intracellular mechanisms of TRAIL: Apoptosis through mitochondrial-dependent and -independent pathways. Oncogene. 2001; 20: Susin SA, Daugas E, Ravagnan L, Samejima K, Zamzami N, Loeffler M, Costantini P, Ferri KF, Irinopoulou T, Prevost MC, Brothers G, Mak TW, Penninger J, Earnshaw WC, Kroemer G. Two distinct pathways leading to nuclear apoptosis. J Exp Med. 2000; 192: The American Academy of Periodontology. Proceedings of world workshop in clinical periodontics. The American Academy of Periodontology. 1989; I: Thomason JM, Seymour RA, Rice N. The prevalance and severity of cyclosporin and nifedipineinduced gingival overgrowth. J Clin Periodontol. 1993; 20: Thomason JM, Seymour RA, Ellis JS, Kelly PJ, Parry G, Dark J, Idle JR. Iatrogenic gingival overgrowth in cardiac transplantation. J Periodontal. 1995; 66: Thomason JM, Ellis JS, Kelly PJ, Seymour RA. Nifedipine pharmacological variables as risk factors for gingival overgrowth in organ-transplant patients. Clinical Oral investigations. 1997; 1:

70 91. Tomatır AG. Apoptoz: Programlı Hücre Ölümü. T Klin Tıp Bilimleri. 2003; 23: Tracman PC, Kantarci A. Connective tissue metabolism and gingival overgrowth. Crit Rev Oral Biol Med. 2004; 15: Ulukaya E. Apoptozis ders notları; [cited 2010 Nov 14], Available from 94. Uzel MI, Kantarci A, Hong HH, Uygur C, Sheff MC, Firatli E, Trackman PC. Connective tissue growth factor in drug-induced gingival overgrowth. J Periodontol. 2001; 72: Weinberg MA, Bral M. Laboratory animal models in periodontology. J Clin Periodontol. 1999; 26: Wnifred G, Nayler DS. Calcium Antagonists. Academic Press Jovanowich Publishers, London. 1989; Wyllie AH, Duvall E. Cell injury and death, Oxford Textbook of Pathology. Oxford University Press. 1992:

71 9. EKLER: 9.1. EK-A: Etik Kurul Kararı 63

Hücre Ölümü. Prof.Dr.Melek ÖZTÜRK Prof.Dr Turgut Ulutin. İstanbul Üniversitesi, Cerrahpaşa Tıp Fakültesi, Tıbbi Biyoloji AD

Hücre Ölümü. Prof.Dr.Melek ÖZTÜRK Prof.Dr Turgut Ulutin. İstanbul Üniversitesi, Cerrahpaşa Tıp Fakültesi, Tıbbi Biyoloji AD Hücre Ölümü Prof.Dr.Melek ÖZTÜRK Prof.Dr Turgut Ulutin İstanbul Üniversitesi, Cerrahpaşa Tıp Fakültesi, Tıbbi Biyoloji AD Hücre ölümünün sınıflandırması Morfolojik görünümlerine göre Apoptotik - Otofajik

Detaylı

YARA İYİLEŞMESİ. Yrd.Doç.Dr. Burak Veli Ülger

YARA İYİLEŞMESİ. Yrd.Doç.Dr. Burak Veli Ülger YARA İYİLEŞMESİ Yrd.Doç.Dr. Burak Veli Ülger YARA Doku bütünlüğünün bozulmasıdır. Cerrahi ya da travmatik olabilir. Akut Yara: Onarım süreci düzenli ve zamanında gelişir. Anatomik ve fonksiyonel bütünlük

Detaylı

İ. Ü İstanbul Tıp Fakültesi Tıbbi Biyoloji Anabilim Dalı Prof. Dr. Filiz Aydın

İ. Ü İstanbul Tıp Fakültesi Tıbbi Biyoloji Anabilim Dalı Prof. Dr. Filiz Aydın İ. Ü İstanbul Tıp Fakültesi Tıbbi Biyoloji Anabilim Dalı Prof. Dr. Filiz Aydın Hücre iletişimi Tüm canlılar bulundukları çevreden sinyal alırlar ve yanıt verirler Bakteriler glukoz ve amino asit gibi besinlerin

Detaylı

KRONİK OBSTRÜKTİF AKCİĞER HASTALIĞI (KOAH) TANIMI SINIFLAMASI RİSK FAKTÖRLERİ PATOFİZYOLOJİSİ EPİDEMİYOLOJİSİ

KRONİK OBSTRÜKTİF AKCİĞER HASTALIĞI (KOAH) TANIMI SINIFLAMASI RİSK FAKTÖRLERİ PATOFİZYOLOJİSİ EPİDEMİYOLOJİSİ KRONİK OBSTRÜKTİF AKCİĞER HASTALIĞI (KOAH) TANIMI SINIFLAMASI RİSK FAKTÖRLERİ PATOFİZYOLOJİSİ EPİDEMİYOLOJİSİ ÖĞRENİM HEDEFLERİ KOAH tanımını söyleyebilmeli, KOAH risk faktörlerini sayabilmeli, KOAH patofizyolojisinin

Detaylı

Hücre zedelenmesi etkenleri. Doç. Dr. Halil Kıyıcı 2015

Hücre zedelenmesi etkenleri. Doç. Dr. Halil Kıyıcı 2015 Hücre zedelenmesi etkenleri Doç. Dr. Halil Kıyıcı 2015 Homeostaz Homeostaz = hücre içindeki denge Hücrenin aktif olarak hayatını sürdürebilmesi için homeostaz korunmalıdır Hücre zedelenirse ne olur? Hücre

Detaylı

(ZORUNLU) MOLEKÜLER İMMÜNOLOJİ I (TBG 607 TEORİK 3, 3 KREDİ)

(ZORUNLU) MOLEKÜLER İMMÜNOLOJİ I (TBG 607 TEORİK 3, 3 KREDİ) T. C. İSTANBUL BİLİM ÜNİVERSİTESİ SAĞLIK BİLİMLERİ ENSTİTÜSÜ TIBBİ BİYOLOJİ VE GENETİK ANABİLİM DALI YÜKSEK LİSANS PROGRAMI 2015-2016 EĞİTİM-ÖĞRETİM YILI DERS İÇERİKLERİ I. YARIYIL (ZORUNLU) MOLEKÜLER

Detaylı

Romatoid Artrit Patogenezinde SitokinAğı

Romatoid Artrit Patogenezinde SitokinAğı Romatoid Artrit Patogenezinde SitokinAğı Prof. Dr. Ahmet Gül İ. Ü. İstanbul Tıp Fakültesi İç Hastalıkları Anabilim Dalı Romatoloji Bilim Dalı Romatoid Artrit Kronik simetrik poliartrit q Eklemde İnflammasyon

Detaylı

Özel Formülasyon DAHA İYİ DAHA DÜŞÜK MALIYETLE DAHA SAĞLIKLI SÜRÜLER VE DAHA FAZLA YUMURTA IÇIN AGRALYX!

Özel Formülasyon DAHA İYİ DAHA DÜŞÜK MALIYETLE DAHA SAĞLIKLI SÜRÜLER VE DAHA FAZLA YUMURTA IÇIN AGRALYX! Özel Formülasyon DAHA İYİ Yumurta Verimi Kabuk Kalitesi Yemden Yararlanma Karaciğer Sağlığı Bağırsak Sağlığı Bağışıklık Karlılık DAHA DÜŞÜK MALIYETLE DAHA SAĞLIKLI SÜRÜLER VE DAHA FAZLA YUMURTA IÇIN AGRALYX!

Detaylı

Tip 1 diyabete giriş. Prof. Dr.Mücahit Özyazar Endokrinoloji,Diyabet,Metabolizma Hastalıkları ve Beslenme Bölümü

Tip 1 diyabete giriş. Prof. Dr.Mücahit Özyazar Endokrinoloji,Diyabet,Metabolizma Hastalıkları ve Beslenme Bölümü Tip 1 diyabete giriş Prof. Dr.Mücahit Özyazar Endokrinoloji,Diyabet,Metabolizma Hastalıkları ve Beslenme Bölümü ENTERNASYONAL EKSPER KOMİTE TARAFINDAN HAZIRLANAN DİABETİN YENİ SINIFLAMASI 1 - Tip 1 Diabetes

Detaylı

DİCLE ÜNİVERSİTESİ TIP FAKÜLTESİ DÖNEM II. KAN-DOLAŞIM ve SOLUNUM DERS KURULU

DİCLE ÜNİVERSİTESİ TIP FAKÜLTESİ DÖNEM II. KAN-DOLAŞIM ve SOLUNUM DERS KURULU DİCLE ÜNİVERSİTESİ TIP FAKÜLTESİ DÖNEM II KAN-DOLAŞIM ve SOLUNUM DERS KURULU Doç.Dr. Engin DEVECİ İMMÜN SİSTEM TİPLERİ I- Doğal-doğuştan (innate)var olan bağışıklık Fagositik hücreler (makrofajlar, mast

Detaylı

Tekfin Krem %1, 15 g ve 30 g 1.3.1 Kısa Ürün Bilgileri Aralık 2009

Tekfin Krem %1, 15 g ve 30 g 1.3.1 Kısa Ürün Bilgileri Aralık 2009 1- TIBBİ ÜRÜNÜN ADI TEKFİN KREM % 1, 15 g ve 30 g 2- KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMİ 1 g krem ; 10 mg Terbinafin hidroklorür içermektedir. Yardımcı maddeler için, Bkz. 6.1 3 FARMASÖTİK FORMU Dermal krem

Detaylı

VĠVAFEKS 120 mg Film Tablet

VĠVAFEKS 120 mg Film Tablet VĠVAFEKS 120 mg Film Tablet FORMÜLÜ Her bir film tablet; 120 mg feksofenadin hidroklorür ve boyar madde olarak ; titanyum dioksit, kırmızı demir oksit ve sarı demir oksit içerir. FARMAKOLOJĠK ÖZELLĠKLERĠ

Detaylı

METABOLİK DEĞİŞİKLİKLER VE FİZİKSEL PERFORMANS

METABOLİK DEĞİŞİKLİKLER VE FİZİKSEL PERFORMANS METABOLİK DEĞİŞİKLİKLER VE FİZİKSEL PERFORMANS Aerobik Antrenmanlar Sonucu Kasta Oluşan Adaptasyonlar Miyoglobin Miktarında oluşan Değişiklikler Hayvan deneylerinden elde edilen sonuçlar dayanıklılık antrenmanları

Detaylı

TAURİNİN İSKEMİ REPERFÜZYON HASARINDA MMP-2, MMP-9 VE İLİŞKİLİ SİNYAL İLETİ YOLAĞI ÜZERİNE ETKİLERİ

TAURİNİN İSKEMİ REPERFÜZYON HASARINDA MMP-2, MMP-9 VE İLİŞKİLİ SİNYAL İLETİ YOLAĞI ÜZERİNE ETKİLERİ TAURİNİN İSKEMİ REPERFÜZYON HASARINDA MMP-2, MMP-9 VE İLİŞKİLİ SİNYAL İLETİ YOLAĞI ÜZERİNE ETKİLERİ CEMRE URAL 1, ZAHİDE ÇAVDAR 1, ASLI ÇELİK 2, ŞEVKİ ARSLAN 3, GÜLSÜM TERZİOĞLU 3, SEDA ÖZBAL 5, BEKİR

Detaylı

CANLILIK NEDİR? Fizyolojide Temel Kavramlar

CANLILIK NEDİR? Fizyolojide Temel Kavramlar Yıldırım Beyazıt Üniversitesi Tıp Fakültesi Fizyoloji Anabilim Dalı CANLILIK NEDİR? Fizyolojide Temel Kavramlar Doç. Dr. Turgut GÜLMEZ CALILIK (hayat) NEDİR? FİZYOLOJİ Yaşamın başlangıcı- gelişimi ve ilerlemesini

Detaylı

2x2=4 her koşulda doğru mudur? doğru yanıt hayır olabilir mi?

2x2=4 her koşulda doğru mudur? doğru yanıt hayır olabilir mi? ÇOCUKLARDA İLAÇ KULLANIMINDA FARMAKOKİNETİK VE FARMAKODİNAMİK FARKLILIKLAR 17.12.2004 ANKARA Prof.Dr. Aydın Erenmemişoğlu ÇOCUKLARDA İLAÇ KULLANIMINDA FARMAKOKİNETİK VE 2x2=4 her koşulda doğru mudur? doğru

Detaylı

Yrd. Doç. Dr. İlyas Yolbaş Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları ABD

Yrd. Doç. Dr. İlyas Yolbaş Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları ABD Yrd. Doç. Dr. İlyas Yolbaş Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları ABD KOMPLEMAN SİSTEMİ Kompleman sistem, (Compleman system) veya tamamlayıcı sistem, bir canlıdan patojenlerin temizlenmesine yardım eden biyokimyasal

Detaylı

2) Kolekalsiferol (D 3)

2) Kolekalsiferol (D 3) Sunum İçeriği Öğretim Görevlisi :Yrd.Doç.Dr.Bekir ÇÖL Hazırlayan ve Sunan : Fulya ÇELEBİ Konu : D Vitamini 31/10/2008 D vitamini formları kaynaklarına genel bakış Deride ve vücutta D vitamini sentezi İnce

Detaylı

Kanser Tedavisi: Günümüz

Kanser Tedavisi: Günümüz KANSER TEDAVİSİNDE MOLEKÜLER HEDEFLER Doç. Dr. Işık G. YULUĞ Bilkent Üniversitesi Moleküler Biyoloji ve Genetik Bölümü yulug@fen.bilkent.edu.tr Kanser Tedavisi: Günümüz Geleneksel sitotoksik ilaçlar ve

Detaylı

YENĠ NESĠL ORTAM ve YÜZEY DEZENFEKSĠYONU (akacid plus )

YENĠ NESĠL ORTAM ve YÜZEY DEZENFEKSĠYONU (akacid plus ) YENĠ NESĠL ORTAM ve YÜZEY DEZENFEKSĠYONU (akacid plus ) MANTAR, VĠRÜS, KÜF VE BAKTERĠLERĠ YOK EDER, SAĞLIKLI YAġAM ALANLARI OLUġTURUR. % 100 EKOLOJĠK DEZENFEKSĠYONU SAĞLIYOR ve KÖTÜ KOKUKULARA SON VERĠYORUZ

Detaylı

SANKO ÜNİVERSİTESİ TIP FAKÜLTESİ 2015-2016 EĞİTİM-ÖĞRETİM YILI DERS KURULU 102: HÜCRE VE DOKU SİSTEMLERİ

SANKO ÜNİVERSİTESİ TIP FAKÜLTESİ 2015-2016 EĞİTİM-ÖĞRETİM YILI DERS KURULU 102: HÜCRE VE DOKU SİSTEMLERİ 05-06 EĞİTİM-ÖĞRETİM YILI DERS KURULU 0: HÜCRE VE DOKU SİSTEMLERİ Ders Kurulu Başkanı: / Başkan Yardımcıları: / Histoloji Embriyoloji Yrd. Doç. Dr. Bahadır Murat Demirel / Üyeler: / Tıbbi / Dersin AKTS

Detaylı

EGE ÜNİVERSİTESİ DİŞHEKİMLİĞİ FAKÜLTESİ DİŞETİ HASTALIKLARI. Prof.Dr. Gül ATİLLA PROF. DR. GÜL ATİLLA. Periodontoloji Anabilim Dalı BORNOVA-İZMİR

EGE ÜNİVERSİTESİ DİŞHEKİMLİĞİ FAKÜLTESİ DİŞETİ HASTALIKLARI. Prof.Dr. Gül ATİLLA PROF. DR. GÜL ATİLLA. Periodontoloji Anabilim Dalı BORNOVA-İZMİR EGE ÜNİVERSİTESİ DİŞHEKİMLİĞİ FAKÜLTESİ DİŞETİ HASTALIKLARI Prof.Dr. Gül ATİLLA Periodontoloji Anabilim Dalı BORNOVA-İZMİR İÇİNDEKİLER I. DİŞETİ HASTALIKLARI A. Dental plak kökenli Dişeti Hastalıkları,

Detaylı

TİP I HİPERSENSİTİVİTE REAKSİYONU. Prof. Dr. Bilun Gemicioğlu

TİP I HİPERSENSİTİVİTE REAKSİYONU. Prof. Dr. Bilun Gemicioğlu TİP I HİPERSENSİTİVİTE REAKSİYONU Prof. Dr. Bilun Gemicioğlu HİPERSENSİTİVİTE REAKSİYONLARI TİP I TİP II TİPII TİPIII TİPIV TİPIV TİPIV İmmün yanıt IgE IgG IgG IgG Th1 Th2 CTL Antijen Solübl antijen Hücre/

Detaylı

NEFRO-CARNITIN ŞURUP

NEFRO-CARNITIN ŞURUP PROSPEKTÜS NEFRO-CARNITIN ŞURUP FORMÜLÜ 1 ölçü kabı (3,3 ml), etken madde olarak, 1 gram Levo-karnitine (L-carnitine) içerir. Yardımcı maddeler olarak, Sorbitol, limon aroma, hidroklorik asid, saf su,

Detaylı

Protein Ekstraksiyonu

Protein Ekstraksiyonu Protein Ekstraksiyonu Dr.Gaye Güler Tezel Hacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi Patoloji Anabilim Dalı Proteinler tüm canlı organizmalar için en önemli makromoleküllerden biridir. Bazıları yapısal komponentleri

Detaylı

Hücrelerde gerçekleşen yapım, yıkım ve dönüşüm olaylarının bütününe metabolizma denir.

Hücrelerde gerçekleşen yapım, yıkım ve dönüşüm olaylarının bütününe metabolizma denir. METABOLİZMA ve ENZİMLER METABOLİZMA Hücrelerde gerçekleşen yapım, yıkım ve dönüşüm olaylarının bütününe metabolizma denir. A. ÖZÜMLEME (ANABOLİZMA) Metabolizmanın yapım reaksiyonlarıdır. Bu tür olaylara

Detaylı

Hücreler arası Bağlantılar ve Sıkı bağlantı. İlhan Onaran

Hücreler arası Bağlantılar ve Sıkı bağlantı. İlhan Onaran Hücreler arası Bağlantılar ve Sıkı bağlantı İlhan Onaran Doku organisazyonu: Hücrelerin bağlanması 1- Hücre-matriks bağlantıları: ekstraselüler matriks tarafından hücrelerin bir arada tutulması 2- Hücre-hücre

Detaylı

Hücre Nükleusu, Nükleus Membranı, Nükleus Porları. Doç. Dr. Ahmet Özaydın

Hücre Nükleusu, Nükleus Membranı, Nükleus Porları. Doç. Dr. Ahmet Özaydın Hücre Nükleusu, Nükleus Membranı, Nükleus Porları Doç. Dr. Ahmet Özaydın Nükleus (çekirdek) ökaryotlar ile prokaryotları ayıran temel özelliktir. Çekirdek hem genetik bilginin deposu hem de kontrol merkezidir.

Detaylı

Chapter 10. Summary (Turkish)-Özet

Chapter 10. Summary (Turkish)-Özet Chapter 10 Summary (Turkish)-Özet Özet Vücuda alınan enerjinin harcanandan fazla olması durumunda ortaya çıkan obezite, günümüzde tüm dünyada araştırılan sağlık sorunlarından birisidir. Obezitenin görülme

Detaylı

KISA ÜRÜN BİLGİSİ. 4. KLİNİK ÖZELLİKLER 4.1 Terapötik endikasyonlar NIZORAL Ovül, akut ve kronik vulvovajinal kandidozun lokal tedavisinde kullanılır.

KISA ÜRÜN BİLGİSİ. 4. KLİNİK ÖZELLİKLER 4.1 Terapötik endikasyonlar NIZORAL Ovül, akut ve kronik vulvovajinal kandidozun lokal tedavisinde kullanılır. KISA ÜRÜN BİLGİSİ 1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI NIZORAL 400 mg Ovül 2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM Etkin madde: Her bir ovül etkin madde olarak 400 mg ketokonazol içerir. Yardımcı maddeler: Bütil hidroksianizol

Detaylı

BCC DE GÜNCEL Prof. Dr. Kamer GÜNDÜZ

BCC DE GÜNCEL Prof. Dr. Kamer GÜNDÜZ BCC DE GÜNCEL Prof. Dr. Kamer GÜNDÜZ Celal Bayar Üniversitesi Deri ve Zührevi Hastalıklar Anabilim Dalı-MANİSA Bazal Hücreli Kanser (BCC) 1827 - Arthur Jacob En sık rastlanan deri kanseri (%70-80) Açık

Detaylı

Levosimendanın farmakolojisi

Levosimendanın farmakolojisi Levosimendanın farmakolojisi Prof. Dr. Öner SÜZER Cerrahpaşa Tıp Fakültesi Farmakoloji ve Klinik Farmakoloji AbD 1 Konjestif kalp yetmezliği ve mortalite 2 Kaynak: BM Massie et al, Curr Opin Cardiol 1996

Detaylı

OROHEKS % 0,2 ORAL SPREY

OROHEKS % 0,2 ORAL SPREY OROHEKS % 0,2 ORAL SPREY FORMÜL %0.2 klorheksidin glukonat içerir. Yardımcı madde olarak; gliserin, limon esansı ve nane esansı içerir. Bir püskürtme 0.15 ml dir ve 0.0003 g klorheksidin glukonat içerir.

Detaylı

Homeostaz. Pıhtılaşma Sisteminin Fizyolojisi ve Farmakolojik Modülasyonu. Serin proteaz 27.09.2014

Homeostaz. Pıhtılaşma Sisteminin Fizyolojisi ve Farmakolojik Modülasyonu. Serin proteaz 27.09.2014 Homeostaz Pıhtılaşma Sisteminin Fizyolojisi ve Farmakolojik Modülasyonu Dr. M. Cem Ar İç Hastalıkları Anabilim Dalı Hematoloji Bilim Dalı Yaşamın devamını sağlamak için organizmanın düzenleyici sistemler

Detaylı

PAPİLLER TİROİD KARSİNOMLU OLGULARIMIZDA BRAF(V600E) GEN MUTASYON ANALİZİ. Klinik ve patolojik özellikler

PAPİLLER TİROİD KARSİNOMLU OLGULARIMIZDA BRAF(V600E) GEN MUTASYON ANALİZİ. Klinik ve patolojik özellikler PAPİLLER TİROİD KARSİNOMLU OLGULARIMIZDA BRAF(V600E) GEN MUTASYON ANALİZİ Klinik ve patolojik özellikler Neslihan KURTULMUŞ,, Mete DÜREN, D Serdar GİRAY, G Ümit İNCE, Önder PEKER, Özlem AYDIN, M.Cengiz

Detaylı

Pentamer şeklindeki CRP molekülünün şematik gösterimi

Pentamer şeklindeki CRP molekülünün şematik gösterimi C-REAKTİF PROTEİN (YÜKSEK DUYARLIKLI) Kısaltma ve diğer adı: CRP, hs-crp Kullanım amacı: Başta bakteriyel enfeksiyonlar olmak üzere her türlü enfeksiyonun ve iltihabi sürecin belirlenmesi ve tedaviye alınan

Detaylı

100. Aşağıdaki ilaçlardan hangisi, bipolar (manik depresif) bozukluğun tedavisinde öncelikli bir seçenek değildir?

100. Aşağıdaki ilaçlardan hangisi, bipolar (manik depresif) bozukluğun tedavisinde öncelikli bir seçenek değildir? 100. Aşağıdaki ilaçlardan hangisi, bipolar (manik depresif) bozukluğun tedavisinde öncelikli bir seçenek değildir? A) Karbamazepin B) Lamotrijin C) Lityum karbonat D) Valproik asit E) Duloksetin Referans:

Detaylı

ÜRÜN BİLGİSİ. 3. TERAPÖTİK ENDİKASYONLAR ALZAMED hafif ve orta şiddette Alzheimer tipi demansın semptomatik tedavisinde endikedir.

ÜRÜN BİLGİSİ. 3. TERAPÖTİK ENDİKASYONLAR ALZAMED hafif ve orta şiddette Alzheimer tipi demansın semptomatik tedavisinde endikedir. ÜRÜN BİLGİSİ 1. ÜRÜN ADI ALZAMED 5 mg Film Tablet 2. BİLEŞİM Etkin madde: Donepezil hidroklorür 5 mg 3. TERAPÖTİK ENDİKASYONLAR ALZAMED hafif ve orta şiddette Alzheimer tipi demansın semptomatik tedavisinde

Detaylı

Apoptoz: Otoreaktif ve Hiperplastik Hücre Eliminasyonu

Apoptoz: Otoreaktif ve Hiperplastik Hücre Eliminasyonu Apoptoz: Otoreaktif ve Hiperplastik Hücre Eliminasyonu Prof. Dr. A. Eftal Yücel Başkent Üniversitesi Tıp Fakültesi Romatoloji Bilim Dalı Ankara Apoptoz= Programlanmış hücre ölümü Zararlı hücre Apoptoz

Detaylı

FOSFOR DENGESİ ve HİPERFOSFATEMİNİN KLİNİK SONUÇLARI

FOSFOR DENGESİ ve HİPERFOSFATEMİNİN KLİNİK SONUÇLARI FOSFOR DENGESİ ve HİPERFOSFATEMİNİN KLİNİK SONUÇLARI Dr. Dilek TORUN Başkent Üniversitesi Tıp Fakültesi Nefroloji Bilim Dalı 13-17 Kasım 2013 30. Ulusal Nefroloji Hipertansiyon Diyaliz ve Transplantasyon

Detaylı

YAŞLILIKTA SIK GÖRÜLEN HASTALIKLAR. Prof. Dr. Mehmet Ersoy

YAŞLILIKTA SIK GÖRÜLEN HASTALIKLAR. Prof. Dr. Mehmet Ersoy YAŞLILIKTA SIK GÖRÜLEN HASTALIKLAR Prof. Dr. Mehmet Ersoy DEMANSA NEDEN OLAN HASTALIKLAR AMAÇ Demansın nedenleri ve gelişim sürecinin öğretmek Yaşlı bireyde demansa bağlı oluşabilecek problemleri öğretmek

Detaylı

Sağlık Bakanlığından Muaf Hekimin Ünvanı - Adı Soyadı. Bildiriyi Sunacak Kişi Ünvanı - Adı Soyadı. Bildiriyi Sunacak Kişi Kurumu

Sağlık Bakanlığından Muaf Hekimin Ünvanı - Adı Soyadı. Bildiriyi Sunacak Kişi Ünvanı - Adı Soyadı. Bildiriyi Sunacak Kişi Kurumu Sağlık Bakanlığından Muaf Hekimin Ünvanı - Adı Soyadı Dr. ALĠ MURAT SEDEF Bildiriyi Sunacak Kişi Ünvanı - Adı Soyadı Dr. ALĠ MURAT SEDEF Bildiriyi Sunacak Kişi Kurumu BAġKENT ÜNĠVERSĠTESĠ MEDĠKAL ONKOLOJĠ

Detaylı

Zoladex LA 10.8 mg Depot (Subkütan Implant)

Zoladex LA 10.8 mg Depot (Subkütan Implant) 1 Zoladex LA 10.8 mg Depot (Subkütan Implant) 2 Prospektüs 3 Zoladex LA 10.8 mg Depot (Subkütan Implant) Steril,apirojen Formülü Beher Zoladex LA Subkütan implant, enjektör içinde, uygulamaya hazır, beyaz

Detaylı

PSİKOLOJİ DE. Besinsel. Destekleyiciler

PSİKOLOJİ DE. Besinsel. Destekleyiciler PSİKOLOJİ DE Besinsel Destekleyiciler 3 Hastalığın En Güzel İlacı, Hastalığın En Güzel İlacı, Hastalıktan Korunmanın Çarelerini Öğrenmektir. Çarelerini Öğrenmektir. Hipokrat Hipokrat 4 Bugünün bilgilerine

Detaylı

DOĞAL BAĞIŞIKLIK. Prof. Dr. Dilek Çolak

DOĞAL BAĞIŞIKLIK. Prof. Dr. Dilek Çolak DOĞAL BAĞIŞIKLIK Prof. Dr. Dilek Çolak 1 DOĞAL BAĞIŞIKLIK İkinci savunma hattı birinci hat: fiziksel bariyerler Kazanılmış bağışık yanıtın aktivatörü ve kontrolörü 2 DOĞAL BAĞIŞIKLIK Kompleman proteinleri

Detaylı

POT K EFERVESAN TABLET

POT K EFERVESAN TABLET PROSPEKTÜS POT K EFERVESAN TABLET FORMÜLÜ Her bir efervesan tablet 1,56 g Potasyum a eşdeğer, 2,17 g Potasyum sitrat monohidrat ve 2,00 g Potasyum hidrojen karbonat içerir. Tatlandırıcı olarak şeker, sodyum

Detaylı

DÖNEM 1- A, 3. DERS KURULU (2015-2016)

DÖNEM 1- A, 3. DERS KURULU (2015-2016) DÖNEM 1- A, 3. DERS KURULU (2015-2016) DERS SAATİ DERS ADI DERS KONUSU DERSİ VEREN ÖĞRETİM ÜYESİ 4. DK 1. Hafta 07 Aralık Pazartesi Mikrobiyoloji Mikrobiyolojinin tarihçesi ve mikroorganizmalara genel

Detaylı

KĠSTĠK FĠBROZĠSTE PATOGENEZ. Dr. Fazilet Karakoç Marmara Üniversitesi Çocuk Göğüs Hastalıkları

KĠSTĠK FĠBROZĠSTE PATOGENEZ. Dr. Fazilet Karakoç Marmara Üniversitesi Çocuk Göğüs Hastalıkları KĠSTĠK FĠBROZĠSTE PATOGENEZ Dr. Fazilet Karakoç Marmara Üniversitesi Çocuk Göğüs Hastalıkları Ortalama yaşam 1985 te 27 yıl 2009 da 35.9 yıl Cystic Fibrosis Foundation Patient Registry: Annual Data Report

Detaylı

İlaçların Etkilerini Değiştiren Faktörler, ve İlaç Etkileşimleri

İlaçların Etkilerini Değiştiren Faktörler, ve İlaç Etkileşimleri İlaçların Etkilerini Değiştiren Faktörler, ve İlaç Etkileşimleri Prof. Dr. Öner Süzer Cerrahpaşa Tıp Fakültesi Farmakoloji ve Klinik Farmakoloji Anabilim Dalı www.onersuzer.com Son güncelleme: 10.03.2009

Detaylı

ÖNSÖZ. Fibrosarkomlar bağ dokunun kötü huylu tümörlerinden olup başlıca kedi ve köpeklerde görülmektedir.

ÖNSÖZ. Fibrosarkomlar bağ dokunun kötü huylu tümörlerinden olup başlıca kedi ve köpeklerde görülmektedir. ÖNSÖZ Fibrosarkomlar bağ dokunun kötü huylu tümörlerinden olup başlıca kedi ve köpeklerde görülmektedir. Kanserlerde erken teşhis yanında prognozun tayini, hastanın yaşamını uzatmada ve daha uygun tedavi

Detaylı

SANKO ÜNİVERSİTESİ TIP FAKÜLTESİ 2014-2015 EĞİTİM-ÖĞRETİM YILI DERS KURULU 104: KLİNİK BİLİMLERE GİRİŞ

SANKO ÜNİVERSİTESİ TIP FAKÜLTESİ 2014-2015 EĞİTİM-ÖĞRETİM YILI DERS KURULU 104: KLİNİK BİLİMLERE GİRİŞ 04-05 EĞİTİM-ÖĞRETİM YILI DERS KURULU 04: KLİNİK BİLİMLERE GİRİŞ Ders Kurulu Başkanı: / Tıbbi Başkan Yardımcısı: / Tıbbi Üyeler: Prof. Dr. Güner Dağlı/ Anesteziyoloji Reanimasyon / Tıbbi Yrd. Doç. Dr.

Detaylı

TÜMÖR ANJiYOGENEZİ TUMOR ANGIOGENESIS. Reha Aydın. İstanbul Üniversitesi Cerrahpaşa Tıp Fakültesi

TÜMÖR ANJiYOGENEZİ TUMOR ANGIOGENESIS. Reha Aydın. İstanbul Üniversitesi Cerrahpaşa Tıp Fakültesi TÜMÖR ANJiYOGENEZİ TUMOR ANGIOGENESIS Reha Aydın İstanbul Üniversitesi Cerrahpaşa Tıp Fakültesi TÜMÖR ANJiYOGENEZİ TUMOR ANGIOGENESIS Reha Aydın, İstanbul Üniversitesi, Cerrahpaşa Tıp Fakültesi Türkçe

Detaylı

ÇEKİRDEK EĞİTİM PROGRAMI

ÇEKİRDEK EĞİTİM PROGRAMI ÇEKİRDEK EĞİTİM PROGRAMI Tıp Fakülteleri Mezuniyet Öncesi İmmünoloji Eğitim Programı Önerisi in hücre ve dokuları ilgi hücrelerini isim ve işlevleri ile bilir. Kemik iliği, lenf nodu, ve dalağın anatomisi,

Detaylı

PROSTERİT 5 mg FİLM TABLET

PROSTERİT 5 mg FİLM TABLET PROSTERİT 5 mg FİLM TABLET FORMÜLÜ Beher film tablet 5 mg finasterid ihtiva eder. Boyar maddeler: Sarı demir oksit, titanyum dioksit, indigo karmin aluminyum lake içerir. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLERİ Farmakodinamik

Detaylı

III-Hayatın Oluşturan Kimyasal Birimler

III-Hayatın Oluşturan Kimyasal Birimler III-Hayatın Oluşturan Kimyasal Birimler MBG 111 BİYOLOJİ I 3.1.Karbon:Biyolojik Moleküllerin İskeleti *Karbon bütün biyolojik moleküllerin omurgasıdır, çünkü dört kovalent bağ yapabilir ve uzun zincirler

Detaylı

Doç.Dr.Berrin Karadağ Acıbadem Üniversitesi Tıp Fakültesi İç Hastalıkları ve Geriatri

Doç.Dr.Berrin Karadağ Acıbadem Üniversitesi Tıp Fakültesi İç Hastalıkları ve Geriatri Doç.Dr.Berrin Karadağ Acıbadem Üniversitesi Tıp Fakültesi İç Hastalıkları ve Geriatri Hastalıkların tedavisinde kat edilen yol, bulaşıcı hastalıklarla başarılı mücadele, yaşam koşullarında düzelme gibi

Detaylı

SIÇANLARDA SİKLOSPORİN VE TAKROLİMUS UYGULAMASININ PERİODONTAL DOKULAR ÜZERİNE ETKİLERİ

SIÇANLARDA SİKLOSPORİN VE TAKROLİMUS UYGULAMASININ PERİODONTAL DOKULAR ÜZERİNE ETKİLERİ T.C. SELÇUK ÜNĠVERSĠTESĠ SAĞLIK BĠLĠMLERĠ ENSTĠTÜSÜ SIÇANLARDA SİKLOSPORİN VE TAKROLİMUS UYGULAMASININ PERİODONTAL DOKULAR ÜZERİNE ETKİLERİ Dt.Ural KARADUMAN DOKTORA TEZĠ PERĠODONTOLOJĠ ANABĠLĠM DALI Danışman

Detaylı

Oytun Erbaş, Hüseyin Sedar Akseki, Dilek Taşkıran

Oytun Erbaş, Hüseyin Sedar Akseki, Dilek Taşkıran Yağlı Karaciğer (Metabolik Sendrom) Modeli Geliştirilen Sıçanlarda Psikoz Yatkınlığındaki Artışın Gösterilmesi ve Bu Bulgunun İnflamatuar Sitokinlerle Bağlantısının Açıklanması Oytun Erbaş, Hüseyin Sedar

Detaylı

Kolesterol Metabolizması. Prof. Dr. Fidancı

Kolesterol Metabolizması. Prof. Dr. Fidancı Kolesterol Metabolizması Prof. Dr. Fidancı Kolesterol oldukça önemli bir biyolojik moleküldür. Membran yapısında önemli rol oynar. Steroid hormonların ve safra asitlerinin sentezinde öncül maddedir. Diyet

Detaylı

ARI ZEHİRİ BİLEŞİMİ, ÖZELLİKLERİ, ETKİ MEKANİZMASI. Dr. Bioch.Cristina Mateescu APİTERAPİ KOMİSYONU

ARI ZEHİRİ BİLEŞİMİ, ÖZELLİKLERİ, ETKİ MEKANİZMASI. Dr. Bioch.Cristina Mateescu APİTERAPİ KOMİSYONU ARI ZEHİRİ BİLEŞİMİ, ÖZELLİKLERİ, ETKİ MEKANİZMASI Dr. Bioch.Cristina Mateescu APİTERAPİ KOMİSYONU Arı Zehiri - Tanım Arı zehiri, bal arıları tarafından öncelikle memelilere ve diğer iri omurgalılara karşı

Detaylı

Ġbuprofen oral uygulamadan sonra hızla absorbe olur ve uygulamadan sonra 1-2 saat içinde doruk plazma konsantrasyonuna ulaģır.

Ġbuprofen oral uygulamadan sonra hızla absorbe olur ve uygulamadan sonra 1-2 saat içinde doruk plazma konsantrasyonuna ulaģır. FORMÜLÜ : Beher SUPRAFEN draje : 400 mg ibuprofen, tatlandırıcı olarak Ģeker ve boyar madde olarak pink anstead ihtiva eder. Farmakolojik Özellikleri Farmakodinamik özellikleri SUPRAFEN in etken maddesi

Detaylı

MEME KANSERİ KÖK HÜCRELERİNİN GEN EKSPRESYON PROFİLİ

MEME KANSERİ KÖK HÜCRELERİNİN GEN EKSPRESYON PROFİLİ MEME KANSERİ KÖK HÜCRELERİNİN GEN EKSPRESYON PROFİLİ Sait Murat Doğan, A. Pınar Erçetin, Zekiye Altun, Duygu Dursun, Safiye Aktaş Dokuz Eylül Üniversitesi Onkoloji Enstitüsü, İzmir Slayt 1 / 14 Meme Kanseri

Detaylı

VİRUS HASTALIKLARINDA TANI YÖNTEMLERİ

VİRUS HASTALIKLARINDA TANI YÖNTEMLERİ VİRUS HASTALIKLARINDA TANI YÖNTEMLERİ Doç. Dr. Koray Ergünay MD PhD Hacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi Mikrobiyoloji ve Klinik Mikrobiyoloji Anabilim Dalı, Viroloji Ünitesi Viral Enfeksiyonlar... Klinik

Detaylı

YAŞLANMA /YAŞLANMA ÇEŞİTLERİ VE TEORİLERİ BEYZA KESKINKARDEŞLER 0341110024

YAŞLANMA /YAŞLANMA ÇEŞİTLERİ VE TEORİLERİ BEYZA KESKINKARDEŞLER 0341110024 YAŞLANMA /YAŞLANMA ÇEŞİTLERİ VE TEORİLERİ BEYZA KESKINKARDEŞLER 0341110024 YAŞLANMA Hücre yapısını ve organelleri oluşturan moleküler yapılarından başlayıp hücre organelleri,hücre,doku,organ ve organ sistemlerine

Detaylı

MİKROBİYOLOJİ SORU KAMPI 2015

MİKROBİYOLOJİ SORU KAMPI 2015 Canlıların prokaryot ve ökoaryot olma özelliğini hücre komponentlerinden hangisi belirler? MİKROBİYOLOJİ SORU KAMPI 2015 B. Stoplazmik membran C. Golgi membranı D. Nükleer membran E. Endoplazmik retikulum

Detaylı

NAZOFARENKS KARSİNOMUNDA CLAUDIN 1, 4 VE 7 EKSPRESYON PATERNİ VE PROGNOSTİK ÖNEMİ

NAZOFARENKS KARSİNOMUNDA CLAUDIN 1, 4 VE 7 EKSPRESYON PATERNİ VE PROGNOSTİK ÖNEMİ NAZOFARENKS KARSİNOMUNDA CLAUDIN 1, 4 VE 7 EKSPRESYON PATERNİ VE PROGNOSTİK ÖNEMİ Dinç Süren 1, Mustafa Yıldırım 2, Vildan Kaya 3, Ruksan Elal 1, Ömer Tarık Selçuk 4, Üstün Osma 4, Mustafa Yıldız 5, Cem

Detaylı

Minavit Enjeksiyonluk Çözelti

Minavit Enjeksiyonluk Çözelti Prospektüs ; berrak sarı renkli çözelti olup her ml'si 500.000 IU Vitamin A, 75.000 IU Vitamin D 3 ve 50 mg Vitamin E içerir. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLERİ uygun farmasötik şekli, içerdiği A, D 3 ve E vitamin

Detaylı

FORMÜLÜ Her tablet 10 mg amlodipine eşdeğer amlodipin besilat içerir.

FORMÜLÜ Her tablet 10 mg amlodipine eşdeğer amlodipin besilat içerir. AMLOVAS Tablet 10 mg FORMÜLÜ Her tablet 10 mg amlodipine eşdeğer amlodipin besilat içerir. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLERİ Farmakodinamik özellikler Amlodipin uzun etki süreli, dihidropiridin türevi bir kalsiyum

Detaylı

Kanın fonksiyonel olarak üstlendiği görevler

Kanın fonksiyonel olarak üstlendiği görevler EGZERSİZ VE KAN Kanın fonksiyonel olarak üstlendiği görevler Akciğerden dokulara O2 taşınımı, Dokudan akciğere CO2 taşınımı, Sindirim organlarından hücrelere besin maddeleri taşınımı, Hücreden atık maddelerin

Detaylı

Hedefe Spesifik Beslenme Katkıları

Hedefe Spesifik Beslenme Katkıları Hedefe Spesifik Beslenme Katkıları Hayvan Beslemede Vitamin ve Minerallerin Önemi Vitaminler, çiftlik hayvanlarının, büyümesi, gelişmesi, üremesi, kısaca yaşaması ve verim vermesi için gerekli metabolik

Detaylı

HUMAN ALBÜMİN Türkiye Kamu Hastaneleri Kurumu Finansal Analiz Daire Başkanlığı Mali Hizmetler Kurum Başkan Yardımcılığı

HUMAN ALBÜMİN  Türkiye Kamu Hastaneleri Kurumu Finansal Analiz Daire Başkanlığı Mali Hizmetler Kurum Başkan Yardımcılığı HUMAN ALBÜMİN 2013 yılında Stok Takip ve Analiz Daire Başkanlığınca ilaç tasarrufuna teşvik etmek ve maliyetini azaltmak amacıyla Human Albümin çalışması yapılmıştır. ALBUMİN NEDİR? Albumin karaciğerde

Detaylı

ADRENAL KORTEKS HORMONLARI GLİKOKORTİKOİDLER. Doç. Dr. Fadıl Özyener Fizyoloji Anabilim Dalı

ADRENAL KORTEKS HORMONLARI GLİKOKORTİKOİDLER. Doç. Dr. Fadıl Özyener Fizyoloji Anabilim Dalı ADRENAL KORTEKS HORMONLARI GLİKOKORTİKOİDLER Doç. Dr. Fadıl Özyener Fizyoloji Anabilim Dalı Bu derste amaçlanan öğrencilerle; Glikokortikoid hormonların (GKH) sentez ve salgılanmasını, organizmadaki hücre,

Detaylı

HİDROJEN PEROKSİT, SAÇ BOYALARI ve KANSER

HİDROJEN PEROKSİT, SAÇ BOYALARI ve KANSER HİDROJEN PEROKSİT, SAÇ BOYALARI ve KANSER A)HİDROJEN PEROKSİT Hidrojen peroksit; ısı, kontaminasyon ve sürtünme ile yanıcı özellik gösteren, renksiz ve hafif keskin kokuya sahip olan bir kimyasaldır ve

Detaylı

16 yaş altı hastalarda viral grip/ soğuk algınlığı veya suçiçeği durumlarında hekime danışılmadan kullanılmamalıdır.

16 yaş altı hastalarda viral grip/ soğuk algınlığı veya suçiçeği durumlarında hekime danışılmadan kullanılmamalıdır. 1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI DENCOL Jel Sprey 2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM Her 1 g jel, Etkin madde: Kolin salisilat içerir. Yardımcı maddeler: Sorbitol (%70) Karboksimetil selüloz sodyum 87.1 mg 70.0

Detaylı

DÖNEM I HAFTALIK DERS PROGRAMI

DÖNEM I HAFTALIK DERS PROGRAMI TIP FAKÜLTESİ DÖNEM I HAFTALIK DERS PROGRAMI DÖNEM I. DERS KURULU Eylül Kasım 0 Dekan : Dönem Koordinatörü : Ders Kurulu Başkanı : Prof.Dr. Mustafa SARSILMAZ Doç.Dr. Doç.Dr. KURUL DERSLERİ TEORİK PRATİK

Detaylı

Çeşitli nedenlerle oluşabilen karaciğer fibrozisi hemen daima geri dönüşümsüzdür.

Çeşitli nedenlerle oluşabilen karaciğer fibrozisi hemen daima geri dönüşümsüzdür. SİROZ Çeşitli nedenlerle oluşabilen karaciğer fibrozisi hemen daima geri dönüşümsüzdür. İlerleyici ilerleyici karaciğer hastalıkları sonuçta siroz ile sonuçlanan progresif fibrozise neden olur. Safra kanalikülü

Detaylı

Pazoloji ve Kullanım Şekli Çocuklar ve erişkinlerde kullanımı aşağıdaki tabloda verilmiştir;

Pazoloji ve Kullanım Şekli Çocuklar ve erişkinlerde kullanımı aşağıdaki tabloda verilmiştir; KISA ÜRÜN BİLGİLERİ 1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI NAC 200 mg efervesan tablet 2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM Etkin madde: Asetilsistein 200 mg Yardımcı madde(ler): Aspartam (E 951) Sodyum hidrojen karbonat

Detaylı

İLK TRİMESTERDE PROGESTERON. Dr. Tuncay Nas Gazi Üniversitesi Kadın Hastalıkları ve Doğum Anabilim

İLK TRİMESTERDE PROGESTERON. Dr. Tuncay Nas Gazi Üniversitesi Kadın Hastalıkları ve Doğum Anabilim İLK TRİMESTERDE PROGESTERON Dr. Tuncay Nas Gazi Üniversitesi Kadın Hastalıkları ve Doğum Anabilim Progesteron Gebeliğin oluşumu ve devamında çok önemli bir hormondur Progestinler Progesteron (Progestan

Detaylı

HİPERKALSEMİ. Meral BAKAR Ankara Numune Eğitim ve Araştırma Hastanesi Tıbbi Onkoloji Gündüz Tedavi Ünitesi

HİPERKALSEMİ. Meral BAKAR Ankara Numune Eğitim ve Araştırma Hastanesi Tıbbi Onkoloji Gündüz Tedavi Ünitesi HİPERKALSEMİ Meral BAKAR Ankara Numune Eğitim ve Araştırma Hastanesi Tıbbi Onkoloji Gündüz Tedavi Ünitesi Tanım: Hiperkalsemi serum kalsiyum düzeyinin normalden (9-11 mg/dl) yüksek olduğunda meydana gelen

Detaylı

Yeni Tanı Hipertansiyon Hastalarında Tiyol Disülfid Dengesi

Yeni Tanı Hipertansiyon Hastalarında Tiyol Disülfid Dengesi Yeni Tanı Hipertansiyon Hastalarında Tiyol Disülfid Dengesi İhsan Ateş 1, Nihal Özkayar 2,Bayram İnan 1, F. Meriç Yılmaz 3, Canan Topçuoğlu 3, Özcan Erel 4, Fatih Dede 2, Nisbet Yılmaz 1 1 Ankara Numune

Detaylı

EVİCAP 100 mg/2 ml I.M Enjektabl Solüsyon içeren Ampul

EVİCAP 100 mg/2 ml I.M Enjektabl Solüsyon içeren Ampul EVİCAP 100 mg/2 ml I.M Enjektabl Solüsyon içeren Ampul FORMÜLÜ Beher ampulde steril ve apirojen olarak; dl-alfa Tokoferil asetat (100 I.U) 100.0 mg Soya yağı k.m. 2.0 ml bulunur. FARMAKOLOJĠK ÖZELLĠKLERĠ

Detaylı

BİYOLOJİK AJANLARIN DİĞER İLAÇLARLA ETKİLEŞİMLERİ. Mustafa ÖZGÜROĞLU Cerrahpaşa Tıp Fakültesi Tıbbi Onkoloji Bilim Dalı

BİYOLOJİK AJANLARIN DİĞER İLAÇLARLA ETKİLEŞİMLERİ. Mustafa ÖZGÜROĞLU Cerrahpaşa Tıp Fakültesi Tıbbi Onkoloji Bilim Dalı BİYOLOJİK AJANLARIN DİĞER İLAÇLARLA ETKİLEŞİMLERİ Mustafa ÖZGÜROĞLU Cerrahpaşa Tıp Fakültesi Tıbbi Onkoloji Bilim Dalı İki ilaç etkileşime girdiği zaman ne tür ürünle karşımıza gelebilirler? Pozitif etkileşim

Detaylı

1.2)) İLAÇLARIN VÜCUTTAKİ ETKİSİ

1.2)) İLAÇLARIN VÜCUTTAKİ ETKİSİ 10.Sınıf Meslek Esasları ve Tekniği 9.Hafta ( 10-14 / 11 / 2014 ) 1.)İLAÇLARIN VÜCUTTAKİ ETKİSİ 2.) İLAÇLARIN VERİLİŞ YOLLARI VE ETKİSİNİ DEĞİŞTİREN FAKTÖRLER Slayt No : 13 1.2)) İLAÇLARIN VÜCUTTAKİ ETKİSİ

Detaylı

Can boğazdan gelir.. Deveyi yardan uçuran bir tutam ottur..

Can boğazdan gelir.. Deveyi yardan uçuran bir tutam ottur.. Can boğazdan gelir.. Deveyi yardan uçuran bir tutam ottur.. 1 BESLENME BİLİMİ 2 Yaşamımız süresince yaklaşık 60 ton besin tüketiyoruz. Besinler sağlığımız ve canlılığımızın devamını sağlar. Sağlıklı bir

Detaylı

Bugün Neredeyiz? Dr. Yunus Erdem Hacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi Nefroloji Ünitesi

Bugün Neredeyiz? Dr. Yunus Erdem Hacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi Nefroloji Ünitesi Hipertansiyon Tedavisi: Bugün Neredeyiz? Dr. Yunus Erdem Hacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi Nefroloji Ünitesi Hipertansiyon Sıklık Yolaçtığı sorunlar Nedenler Kan basıncı hedefleri Tedavi Dünyada Mortalite

Detaylı

ĐÇERĐK. Vitamin B6 Formları. LOGO www.themegallery.com. Tarihsel Bakış. Yapısal Formüller. 4 Piridoksin Piridoksal Piridoksamin Piridoksal-fosfat

ĐÇERĐK. Vitamin B6 Formları. LOGO www.themegallery.com. Tarihsel Bakış. Yapısal Formüller. 4 Piridoksin Piridoksal Piridoksamin Piridoksal-fosfat LOGO ĐÇERĐK Tarihsel Bakış B6 Vitamininin Genel Özellikleri Kimyasal Ve Biyolojik Fonksiyonları Biyokimyasal Fonksiyonları YRD. DOÇ. DR. BEKİR ÇÖL SUNAN: DUYGU BAHÇE Emilim, Transport ve Metabolizma İmmün

Detaylı

TALASEMİDE OSTEOPOROZ EGZERSİZLERİ

TALASEMİDE OSTEOPOROZ EGZERSİZLERİ TALASEMİDE OSTEOPOROZ EGZERSİZLERİ DR. FZT. AYSEL YILDIZ İSTANBUL ÜNİVERSİTESİ, İSTANBUL TIP FAKÜLTESİ FİZİKSEL TIP VE REHABİLİTASYON ANABİLİM DALI Talasemi; Kalıtsal bir hemoglobin hastalığıdır. Hemoglobin

Detaylı

Rumen Kondisyoneri DAHA İYİ BY-PASS PROTEİN ÜRETİMİNİ VE ENERJİ ÇEVRİMİNİ ARTTIRMAK, RUMEN METABOLİZMASINI DÜZENLEMEK İÇİN PRONEL

Rumen Kondisyoneri DAHA İYİ BY-PASS PROTEİN ÜRETİMİNİ VE ENERJİ ÇEVRİMİNİ ARTTIRMAK, RUMEN METABOLİZMASINI DÜZENLEMEK İÇİN PRONEL Rumen Kondisyoneri DAHA İYİ Protein Değerlendirilmesi Enerji Kullanımı Süt Kalitesi Karaciğer Fonksiyonları Döl Verimi Karlılık BY-PASS PROTEİN ÜRETİMİNİ VE ENERJİ ÇEVRİMİNİ ARTTIRMAK, RUMEN METABOLİZMASINI

Detaylı

HÜCRE ZAR SİSTEMLERİ. Yüzey (plazma) zarı: Tüm hücrelerde var. İç zar: Ökaryotik hücrelerde var.

HÜCRE ZAR SİSTEMLERİ. Yüzey (plazma) zarı: Tüm hücrelerde var. İç zar: Ökaryotik hücrelerde var. HÜCRE ZAR SİSTEMLERİ Yüzey (plazma) zarı: Tüm hücrelerde var. İç zar: Ökaryotik hücrelerde var. HÜCRE ZARININ GÖREVLERİ Hücre içini çevresinden ayırır Hücrenin iç bölümlerini belirler Proteinlere bağlı

Detaylı

YAZILI SINAV CEVAP ANAHTARI BİYOLOJİ

YAZILI SINAV CEVAP ANAHTARI BİYOLOJİ YAZILI SINAV CEVAP ANAHTARI BİYOLOJİ CEVAP 1: (TOPLAM 9 PUAN) 1.1: Eğer terleme ve su emilimi arasındaki ilişkide ortam sıcaklığının etkisini öğrenmek istiyorsa; deneyi aynı sayıda yaprağa sahip aynı tür

Detaylı

Onkolojide Sık Kullanılan Terimler. Yrd.Doç.Dr.Ümmügül Üyetürk 2013

Onkolojide Sık Kullanılan Terimler. Yrd.Doç.Dr.Ümmügül Üyetürk 2013 Onkolojide Sık Kullanılan Terimler Yrd.Doç.Dr.Ümmügül Üyetürk 2013 Kanser Hücrelerin aşırı kontrolsüz üretiminin, bu üretime uygun hücre kaybıyla dengelenemediği, giderek artan hücre kütlelerinin birikimi..

Detaylı

KISA ÜRÜN BİLGİSİ. 1. Ürünün İsmi. EUCARBON tablet. 2. Kalitatif ve Kantitatif Bileşimi. Etkin maddeler:

KISA ÜRÜN BİLGİSİ. 1. Ürünün İsmi. EUCARBON tablet. 2. Kalitatif ve Kantitatif Bileşimi. Etkin maddeler: KISA ÜRÜN BİLGİSİ 1. Ürünün İsmi EUCARBON tablet 2. Kalitatif ve Kantitatif Bileşimi Etkin maddeler: Bir tablette; 180,0 mg bitkisel kömür, 50,0 mg kükürt, 105,0 mg senne (sinameki) yaprağı tozu ve 25,0

Detaylı

Lokal anestetik preparatları

Lokal anestetik preparatları Lokal anestetikler Prof. Dr. Öner Süzer Cerrahpaşa Tıp Fakültesi Farmakoloji ve Klinik Farmakoloji Anabilim Dalı www.onersuzer.com Son güncelleme: 21.10.2010 Lokal anestetik preparatları 2 2/30 1 3 3/30

Detaylı

BALIKLARDA SİNDİRİM VE SİNDİRİM ENZİMLERİ. İlyas KUTLU Kimyager Su Ürünleri Sağlığı Bölümü. vücudun biyokimyasal süreçlerinin etkin bir şekilde

BALIKLARDA SİNDİRİM VE SİNDİRİM ENZİMLERİ. İlyas KUTLU Kimyager Su Ürünleri Sağlığı Bölümü. vücudun biyokimyasal süreçlerinin etkin bir şekilde BALIKLARDA SİNDİRİM VE SİNDİRİM ENZİMLERİ İlyas KUTLU Kimyager Su Ürünleri Sağlığı Bölümü Proteinler, yağlar ve karbohidratlar balıklar amino asitlerin dengeli bir karışımına gereksinim tarafından enerji

Detaylı

Amiloidozis Patolojisi. Dr. Yıldırım Karslıoğlu GATA Patoloji Anabilim Dalı

Amiloidozis Patolojisi. Dr. Yıldırım Karslıoğlu GATA Patoloji Anabilim Dalı Amiloidozis Patolojisi Dr. Yıldırım Karslıoğlu GATA Patoloji Anabilim Dalı Tanım Amiloid = Latince amylum (nişasta, amiloz) benzeri Anormal ekstrasellüler protein depozisyonu Fizyolojik eliminasyon mekanizmaları

Detaylı

Solunum Sistemi Fizyolojisi

Solunum Sistemi Fizyolojisi Solunum Sistemi Fizyolojisi 1 2 3 4 5 6 7 Solunum Sistemini Oluşturan Yapılar Solunum sistemi burun, agız, farinks (yutak), larinks (gırtlak), trakea (soluk borusu), bronslar, bronsioller, ve alveollerden

Detaylı

5.111 Ders Özeti #12. Konular: I. Oktet kuralından sapmalar

5.111 Ders Özeti #12. Konular: I. Oktet kuralından sapmalar 5.111 Ders Özeti #12 Bugün için okuma: Bölüm 2.9 (3. Baskıda 2.10), Bölüm 2.10 (3. Baskıda 2.11), Bölüm 2.11 (3. Baskıda 2.12), Bölüm 2.3 (3. Baskıda 2.1), Bölüm 2.12 (3. Baskıda 2.13). Ders #13 için okuma:

Detaylı

Arı sütünün besinsel içeriği aşağıdaki tabloda yer almaktadır

Arı sütünün besinsel içeriği aşağıdaki tabloda yer almaktadır Arı Sütü Arı sütü koyu kıvamda jelatinöz vasıfta olup beyaz-sarı renktedir. Arı sütü için uluslararası üretim standartları bulunmayıp Brezilya, Bulgaristan, Japonya ve İsviçre de uygulanan ulusal standartlar

Detaylı

Yakın Doğu Üniversitesi Sağlık Hizmetleri Meslek Yüksek Okulu. Yaşlı Bakım-Ebelik. YB 205 Beslenme İkeleri

Yakın Doğu Üniversitesi Sağlık Hizmetleri Meslek Yüksek Okulu. Yaşlı Bakım-Ebelik. YB 205 Beslenme İkeleri Yakın Doğu Üniversitesi Sağlık Hizmetleri Meslek Yüksek Okulu Yaşlı Bakım-Ebelik YB 205 Beslenme İkeleri Uzm. Dyt. Emine Ömerağa emine.omeraga@neu.edu.tr YAŞLANMA Amerika da yaşlı bireyler eskiye göre

Detaylı